彭伊夢(mèng), 姚 楊,李思雨,丁 格,孫亞楠,王勝昱

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,陜西 西安 710077)

體外膜肺氧合技術(shù)(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)是一種機(jī)械循環(huán)支持裝置,主要用于治療危及生命的心臟和肺功能衰竭[1],它包括兩種方式:靜脈-靜脈(venovenous,VV)ECMO(在呼吸衰竭中提供支持和氧合)和靜脈-動(dòng)脈(venoarterial,VA)ECMO(同時(shí)提供呼吸和心臟支持)。雖然ECMO已顯示出明顯的優(yōu)勢(shì),但文獻(xiàn)報(bào)道ECMO支持后患者的住院生存率為30%～55%[2]。同時(shí)用于ECMO支持的血管通路套管和離心泵通?？僧a(chǎn)生高剪切應(yīng)力和湍流造成血流動(dòng)力學(xué)變化,導(dǎo)致循環(huán)血細(xì)胞和止血蛋白的損傷,減少血管性血腫因子與膠原和血小板的結(jié)合,導(dǎo)致血栓形成、纖維蛋白溶解和血小板功能受損的狀態(tài)[3],從而造成ECMO治療后患者發(fā)生血栓相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[4],需要常規(guī)抗凝來(lái)防止血栓性并發(fā)癥[5],降低死亡率。研究表明,ECMO支持治療后血栓并發(fā)癥發(fā)生率為3.9%～71.4%[6-7],不同研究結(jié)果存在差異。本研究通過(guò)研究ECMO治療患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生率,以指導(dǎo)臨床,降低血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而降低患者病死亡率。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、 EMBASE、萬(wàn)方和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù),查找關(guān)于ECMO治療患者發(fā)生血栓相關(guān)并發(fā)癥的研究文獻(xiàn),檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年12月 31 日,檢索關(guān)鍵詞為“Extracorporeal Membrane Oxygenation或ECMO” 、“thrombus或 complication”等。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①納入研究的所有患者均接受ECMO治療;②所納入研究詳細(xì)描述了ECMO治療期間、治療后發(fā)生血栓并發(fā)癥及其發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡<18歲;②需納入數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)重復(fù)等;③文章未明確指出血栓并發(fā)癥及發(fā)生率;④既往存在血栓栓塞性疾病,如急性肺栓塞或慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓等疾病的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)者按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn),如遇到有爭(zhēng)議的則討論解決。提取資料的內(nèi)容包括:文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、參與者年齡、研究方法、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、ECMO持續(xù)時(shí)間、發(fā)生血栓例數(shù)、抗凝監(jiān)測(cè)方式、研究結(jié)局等臨床基本資料。采用AHRQ量表(Agency for Healthcare Research and Quality)對(duì)納入文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),分別從研究人群選擇、組間可比性及暴露因素(結(jié)果測(cè)量)3個(gè)方面對(duì)每一項(xiàng)研究進(jìn)行評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用StataSE 16.0軟件對(duì)所納入文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),采用RevMan5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及敏感性分析。首先對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析,統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果認(rèn)為P≤0.1,I2>50%時(shí)具有異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,反之,則用固定效應(yīng)模型。當(dāng)具有異質(zhì)性時(shí),進(jìn)行亞組分析研究導(dǎo)致異質(zhì)性的原因,如設(shè)計(jì)方案、年齡、性別、BMI、ECMO持續(xù)時(shí)間、抗凝監(jiān)測(cè)方式等是否一致。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn),由2名研究人員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。初步檢索到 547篇文章,其中153篇無(wú)法獲取全文,去除重復(fù)文章、排除綜述、meta分析、會(huì)議論文、病例報(bào)道、動(dòng)物研究或?qū)＜夜沧R(shí)等313篇,通過(guò)閱讀全文篩選,排除40篇文章,最終共納入16篇文章,共計(jì)1 136例患者,其中發(fā)生血栓并發(fā)癥者345例,文獻(xiàn)主要發(fā)表年份為2012-2022年,文獻(xiàn)具體篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 所納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1,根據(jù)NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的每一項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)分越高,文章風(fēng)險(xiǎn)偏倚越低,質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1ECMO并發(fā)血栓的發(fā)生率 納入分析的16篇文獻(xiàn)均準(zhǔn)確提供了血栓發(fā)生率,異質(zhì)性分析提示P<0.01,I2=91%,各研究間存在異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,結(jié)果顯示總的血栓發(fā)生率為52.0%(95%CI:0.30～0.88)。漏斗圖結(jié)果顯示基本對(duì)稱,可認(rèn)為無(wú)明顯發(fā)表偏倚,但有部分研究散落在置信區(qū)間外,提示存在異質(zhì)性,見(jiàn)圖2～3。

圖2 ECMO患者血栓發(fā)生率的森林圖

圖3 ECMO患者血栓發(fā)生率的漏斗圖

2.3.2亞組分析 根據(jù)患者年齡、ECMO持續(xù)時(shí)間、BMI及抗凝監(jiān)測(cè)方式等因素進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:①依據(jù)聯(lián)合國(guó)確定的新的年齡分段,將年齡分為<45歲、45～59歲、≥60歲3個(gè)階段,因≥60歲年齡段僅納入一篇文獻(xiàn)研究,未納入亞組分析,其中<45歲、45～59歲ECMO并發(fā)血栓的發(fā)生率分別為27.0%、53.0%,年齡越大,血栓發(fā)生率越高。②通過(guò)計(jì)算平均ECMO持續(xù)時(shí)間中位數(shù),將ECMO平均持續(xù)時(shí)間分為≤10天、>10天兩組,血栓發(fā)生率分別為50.0%、39.0%,ECMO持續(xù)時(shí)間越短,血栓發(fā)生率越高。③依據(jù)BMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),將BMI分為24～27.9 kg/m2、≥28 kg/m2兩組,其血栓發(fā)生率分別為27.0%、66.0%,BMI值越高,血栓發(fā)生率越高。④ 依據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、激活全血凝固時(shí)間(ACT)、抗fxa 3種不同的抗凝監(jiān)測(cè)方式進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示, APTT組血栓發(fā)生率最高(57.0%),其次為抗fxa組(45.0%),ACT組血栓發(fā)生率最低(13.0%),見(jiàn)表3。

表3 Meta分析結(jié)果匯總表

2.3.3敏感性分析 共納入16篇文獻(xiàn),采用逐一排除法排除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析,基于隨機(jī)效應(yīng)模型合并后的結(jié)果與血栓總發(fā)生率的結(jié)果相似,提示此次meta分析結(jié)果穩(wěn)定,見(jiàn)表4。

表4 ECMO患者血栓發(fā)生率的敏感性分析

3 討 論

ECMO是一種便攜式改良的體外循環(huán)裝置,能夠支持危重患者數(shù)天至數(shù)周[22],VA ECMO的適應(yīng)證主要包括心源性休克、感染性休克伴相關(guān)心肌病、心臟驟停、栓塞癥、難治性室性心律失常和有創(chuàng)手術(shù)并發(fā)癥等,VV ECMO用于急性呼吸窘迫綜合征、吸入性損傷、哮喘持續(xù)狀態(tài)、胸部創(chuàng)傷和急性呼吸道阻塞等。接受ECMO治療的患者病情危重,常有凝血功能障礙和高炎癥狀態(tài),由于所需的人工材料及其對(duì)循環(huán)、內(nèi)皮、血液、炎癥和免疫系統(tǒng)的影響,潛在的并發(fā)癥問(wèn)題一直備受關(guān)注,如血栓、出血、感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征、腎功能衰竭等。在ECMO啟動(dòng)時(shí),患者的血液與外來(lái)ECMO回路的接觸會(huì)引發(fā)大量的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致促凝劑和抗凝因子的激活,促進(jìn)了止血系統(tǒng)的上調(diào),導(dǎo)致過(guò)度的血栓形成和纖溶,以及血小板和凝血因子的消耗[23],患者容易發(fā)生不適當(dāng)?shù)某鲅湍?。此?ECMO患者還存在血小板功能缺陷[24],影響其活化、黏附和聚集,導(dǎo)致血小板留在循環(huán)中的效果可能較差,從而增加出血、血栓并發(fā)癥[25],這是其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[26]。研究發(fā)現(xiàn),ECMO支持治療的新型冠狀病毒肺炎患者盡管進(jìn)行了血栓預(yù)防,但是發(fā)生血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍超過(guò)了30%[27]。然而,Agerstrand等[20]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),ECMO支持期間使用低靶點(diǎn)的APTT進(jìn)行抗凝時(shí),回路及氧合物血栓形成較為罕見(jiàn),不同研究血栓發(fā)生率差異明顯。本系統(tǒng)研究的目的是評(píng)價(jià)ECMO治療患者血栓發(fā)生率,并分析血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果表明,ECMO治療患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生率為52.0%(95%CI:0.30～0.88),異質(zhì)性分析提示P<0.01,I2=91%, 具有較高的異質(zhì)性,異質(zhì)性的原因多考慮與所納入研究的臨床資料有關(guān)。進(jìn)一步亞組分析結(jié)果提示,年齡越大、ECMO時(shí)間越短、BMI值越高、采用APTT監(jiān)測(cè)抗凝者血栓發(fā)生率均較高。在對(duì)年齡進(jìn)行亞組分析時(shí),因年齡≥60歲這一年齡段僅納入了一項(xiàng)研究,并未納入分析;BMI及抗凝監(jiān)測(cè)方式在進(jìn)行亞組分析時(shí)因部分納入文獻(xiàn)未明確提及相關(guān)指標(biāo),部分研究也被排除在外,造成結(jié)果具有片面性。通過(guò)meta分析盡管能預(yù)測(cè)ECMO治療患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生率,但仍存在一定的局限性,分析其原因可能為:①篩選納入的文獻(xiàn)存在一定的異質(zhì)性,可能是由于年齡、樣本量大小、人群、不同研究方式、性別、地域、ECMO持續(xù)時(shí)間及方式等因素影響所致,雖進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源,但對(duì)年齡進(jìn)行分析時(shí),年齡≥60歲這一年齡段僅納入了一項(xiàng)研究,不夠全面。此外,研究發(fā)現(xiàn),ECMO插管類型并不影響住院死亡率和長(zhǎng)期生存率[28],加之所納入文獻(xiàn)并未明確提及不同類型插管方式血栓發(fā)生情況,因此并未對(duì)ECMO方式進(jìn)行亞組分析,造成結(jié)果存在一定偏差,需大規(guī)模開(kāi)展相關(guān)臨床研究。②本系統(tǒng)研究在測(cè)量結(jié)果篩選時(shí),除排除了在ECMO治療前已有血栓發(fā)生患者的文獻(xiàn),僅關(guān)注了每一項(xiàng)研究血栓的發(fā)生率,并未考慮患者ECMO治療前基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、凝血功能、高炎癥反應(yīng)等情況,因此在結(jié)果預(yù)測(cè)上具有一定偏倚。③ECMO支持治療常規(guī)使用低分子肝素、普通肝素抗凝,預(yù)防出現(xiàn)血栓及出血并發(fā)癥,但所納入的大部分文獻(xiàn)并未明確指出抗凝監(jiān)測(cè)方式及凝血指標(biāo)變化,因此在進(jìn)行meta分析、亞組分析時(shí)未考慮抗凝因素影響,使結(jié)果有一定偏差。④臨床試驗(yàn)研究中,發(fā)表的結(jié)果多為陽(yáng)性結(jié)果,發(fā)表偏倚也應(yīng)該加以考慮。⑤本系統(tǒng)研究?jī)H使用英文檢索文獻(xiàn),可能會(huì)因語(yǔ)種導(dǎo)致偏倚。

綜上,ECMO治療患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生率較高,對(duì)患者的預(yù)后、生存率有一定的影響。但受到所納入文獻(xiàn)質(zhì)量、文獻(xiàn)數(shù)量的影響,需進(jìn)一步大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)ECMO治療患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生率。