都彩瑩，全香花，孫彩紅，元海丹*

1.延邊大學 藥學院，吉林 延吉 133002

2.青島大學附屬醫(yī)院 藥學部，山東 青島 266003

乳腺癌已成為全球第一大癌癥，中國乳腺癌的發(fā)病率、死亡率均呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢[1]。其中激素受體陽性乳腺癌約占總數(shù)的70.0%[2]。內(nèi)分泌治療是這一亞型的傳統(tǒng)治療方式，但隨著治療時間的延長，大多數(shù)患者會出現(xiàn)獲得性耐藥，從而導致治療失敗[3]。近年來，靶向治療如細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑為內(nèi)分泌耐藥后的患者帶來了新的治療策略，在晚期乳腺癌治療中具有廣闊的應用前景。哌柏西利是首個高選擇性CDK4/6抑制劑，通過靶向結(jié)合CDK4/6，使CDK4/6-周期蛋白D復合體失活，降低視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白磷酸化水平，從而阻滯細胞周期G1/S期轉(zhuǎn)化，抑制腫瘤細胞過度增殖[4]。哌柏西利先后于2015和2018年在美國和中國上市，其聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌治療。哌柏西利耐受性良好，常見不良反應包括中性粒細胞減少、白細胞減少、乏力、口腔炎和惡心等。近年來，隨著臨床應用的增加，國內(nèi)外陸續(xù)出現(xiàn)哌柏西利致不良反應的案例報道，但尚無系統(tǒng)性報道分析。本研究對哌柏西利致不良反應案例報道進行回顧性分析，探討其發(fā)生種類和特點，以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science文獻數(shù)據(jù)庫，中文以“哌柏西利”“副作用”“不良反應”為檢索詞；英文以“palbociclib”“induced”“side effect”“adverse reaction”為檢索詞，檢索時間至2023年12月，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關哌柏西利致不良反應的案例報道。

1.2 文獻納入與排除標準

文獻納入標準：（1）文獻類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床病例報告；（2）明確不良反應的發(fā)生與哌柏西利服用相關；（3）結(jié)局指標報告可統(tǒng)計的不良反應發(fā)生的數(shù)據(jù)。

文獻排除標準：（1）綜述；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）動物實驗；（4）非中英文文獻等。

1.3 方法

采用回顧性分析，對納入文獻信息進行提取。由2位研究者獨立按照納入與排除標準對文獻進行初篩，并采用Excel軟件記錄患者的國家、年齡、性別、用藥劑量、合并用藥、不良反應發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等信息，并進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況及病例數(shù)分布

按照納排標準，最終納入文獻共40篇，其中英文37篇，中文3篇，涉及患者44例，見表1。

表1 文獻年份病例數(shù)及構(gòu)成比分布Table 1 Number of cases and its composition distribution in literature years

2.2 患者年齡、性別與原患疾病分布

研究納入44例患者均為女性，年齡分布在41～86歲，其中以60歲以上的老年患者居多（27例，61.36%），原患疾病均為乳腺癌患者，見表2。

表2 患者年齡、性別與原患疾病分布Table 2 Age,sex and distribution of primary disease

2.3 哌柏西利用法用量

研究納入44例患者中，詳細報告用法用量19例。其中16例在125 mg/d劑量下發(fā)生不良反應；3例在100 mg/d劑量發(fā)生不良反應。其余25例患者未報告明確用法用量。

2.4 基礎疾病及合并用藥情況

44例患者中10例患者提及基礎疾病，包括糖尿病、高血脂、高血壓、慢性腎病、高尿酸血癥、甲狀腺功能減退、過度肥胖、銀屑病等。2例患者提及基礎疾病治療藥物，均為他汀類降血脂藥物。34例患者提及聯(lián)合內(nèi)分泌藥物，包括氟維司群（12例）、來曲唑（18例）、阿那曲唑（2例）、依西美坦（2例）。

2.5 不良反應發(fā)生時間

44例不良反應報道中，發(fā)生時間最短為用藥后1天內(nèi)，最長為15個月后。用藥3月內(nèi)不良反應發(fā)生率較高（28例，63.64%）。不同系統(tǒng)的具體發(fā)生時間情況見表3。

表3 不良反應發(fā)生時間分布Table 3 Time distribution of adverse reactions

2.6 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

不良反應主要表現(xiàn)為皮膚及其附件損害（15例，34.09%），呼吸系統(tǒng)損害（8例，18.18%），血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)損害（各4例，9.09%），心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)損害（各3例，6.82%），主要臨床表現(xiàn)情況見表4。

表4 不良反應累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Table 4 System/organ involvement and clinical manifestations of adverse reactions

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸

44例不良反應患者中，33例停用哌柏西利，對癥支持治療后癥狀好轉(zhuǎn)或消失（其中5例患者減量或繼續(xù)服用哌柏西利）；1例患者出現(xiàn)嚴重的手足皮膚反應，對癥治療2個月后，出現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移；6例患者治療無效死亡；5例患者具體轉(zhuǎn)歸情況不詳。

3 討論

3.1 不良反應與年齡及原患疾病

哌柏西利作為首個上市的CDK4/6抑制劑，一直被用于激素受體陽性晚期乳腺癌的治療，盡管目前已有指南推薦其作為高分化/去分化脂肪肉瘤的一線治療藥物[45]，但實際臨床中尚未廣泛應用，因此納入患者原患疾病均為乳腺癌。患者年齡以60歲以上的老年患者居多（27例，61.36%），但60歲以下患者不良反應發(fā)生率也較高，且案例報道不能反映真實世界中患者發(fā)生不良反應的年齡特征，故對各個年齡段患者均需加強管理。

3.2 不良反應與發(fā)生時間

本研究中，哌柏西利致不良反應發(fā)生主要集中在用藥3個月內(nèi)（28例，63.64%）。其中泌尿系統(tǒng)損傷易發(fā)生在1～10 d，骨骼肌肉損傷易發(fā)生在3個月內(nèi)，其他不良反應發(fā)生時間并不固定，尤其是呼吸系統(tǒng)損傷。因此，在哌柏西利全程治療期間均應密切關注不良反應的發(fā)生，尤其重視開始用藥前3個月內(nèi)。

3.3 不良反應與用藥劑量

哌柏西利說明書推薦劑量為125 mg/d，根據(jù)患者耐受性以及安全性，可依次調(diào)整劑量為100 mg/d或75 mg/d[46]。19例患者報告了明確的用法用量，均符合說明書用藥劑量。其中16例患者在125 mg/d劑量下發(fā)生不良反應，終止給藥或降低劑量后，癥狀改善。因此可見，哌柏西利誘發(fā)的不良反應是可逆且具有劑量相關性，臨床用藥中應根據(jù)患者的不良反應發(fā)生情況，及時調(diào)整劑量，以保證患者用藥安全及最佳療效。

3.4 不良反應累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

3.4.1 皮膚及其附件 本研究中，皮膚及其附件的不良反應占比最多，癥狀表現(xiàn)多樣，發(fā)生機制尚不完全清楚。其中哌柏西利誘發(fā)白癜風樣病變的機制可能是由于哌柏西利抑制Rb磷酸化，使得角質(zhì)形成細胞中SUMO1?；д{(diào)[47]，從而導致鄰近黑色素細胞過早凋亡，產(chǎn)生白斑[48]；另一種可能認為，CDK4/6抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)功能使得機體免疫耐受喪失，受紫外線輻射損傷的黑色素細胞成為免疫系統(tǒng)增強的攻擊目標[49]。哌柏西利致白細胞溶解性血管炎發(fā)生機制可能是一種由免疫復合物介導的血管炎，涉及靜脈小血管和真皮毛細血管[16]?；颊叱跏急憩F(xiàn)出紫癜性蕁麻疹并伴有發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累。研究證實，哌柏西利有放射增敏作用[50]，因此同期服用哌柏西利的患者對放射治療反應更強。這種放射增敏反應導致的不良反應包括放射性皮炎[18]、胃腸道炎癥[51-52]和血液毒性[53]。1項實驗性研究發(fā)現(xiàn)，哌柏西利僅對野生型TP53基因型的乳腺癌患者發(fā)揮放射增敏作用[54]。因此，臨床醫(yī)師應綜合考慮每個患者的獲益風險比，來評估是否需要在放療期間停用哌柏西利。

本研究中，哌柏西利致皮膚毒性尚未表現(xiàn)出死亡風險，早期加強對皮膚反應診斷和管理，可以使患者繼續(xù)服用哌柏西利。對于出現(xiàn)的皮膚不良反應，首先停用哌柏西利，使用外用潤膚劑和類固醇激素對癥治療，同時也可考慮使用抗組胺藥以緩解瘙癢。

3.4.2 呼吸系統(tǒng) 美國食品藥品管理局（FDA）警示1%～3%乳腺癌患者在接受CDK4/6抑制劑治療后，會導致嚴重的肺部不良反應[55]。本研究共納入8例肺部ADRs報道，4例患者治療無效后死亡，可見其潛在的致死風險。首發(fā)癥狀通常表現(xiàn)出呼吸困難惡化，影像顯示雙側(cè)毛玻璃樣陰影、肺結(jié)節(jié)性實變、小葉間隔增厚、彌漫性肺泡浸潤或胸腔積液等。皮質(zhì)類激素通常是此類不良反應的治療藥物，可有效減緩或逆轉(zhuǎn)肺部癥狀[56]。因此，在患者接受哌柏西利治療期間出現(xiàn)任何肺部反應，應盡快排除感染性病因，以確定是否為哌柏西利誘發(fā)的肺毒性，并及時對癥干預，降低死亡風險。

3.4.3 骨骼肌肉系統(tǒng) 本研究納入橫紋肌溶解癥患者既往長期服用辛伐他汀或阿托伐他汀，然而在合用哌柏西利后出現(xiàn)乏力和肌肉疼痛癥狀并迅速加重，肌酸激酶異常升高。據(jù)報道，10%的辛伐他汀患者會出現(xiàn)肌肉反應，而嚴重的橫紋肌溶解少見[57]。合并用藥后的癥狀可能是由于哌柏西利抑制CYP3A4酶，致使他汀類藥物的血漿毒性濃度升高。這提示臨床工作者應加強對哌柏西利的藥物相互作用監(jiān)測，避免與影響肝藥酶活性的藥物/食物合用，并監(jiān)測患者肌酸激酶水平。他汀類藥物與CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療時，可優(yōu)先考慮使用非CYP3A4底物的匹伐他汀[58]。

3.4.4 神經(jīng)系統(tǒng) 哌柏西利致神經(jīng)系統(tǒng)損傷3例，包括2例可逆性后部腦病、1例抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體腦炎（AMPARE）與1例永久性神經(jīng)性耳聾。可逆性后部腦病是一種臨床-神經(jīng)影像學綜合征，其臨床表現(xiàn)癥狀為頭痛、癲癇、精神狀態(tài)改變和視力障礙，影像學顯示大腦后部區(qū)域?qū)ΨQ性皮質(zhì)下血管源性水腫[59]。目前認為哌柏西利引起可逆性后部腦病的潛在機制包括藥物分子的細胞毒性作用誘導血管內(nèi)皮功能障礙，以及炎癥級聯(lián)反應或低鎂血癥的刺激[29]。這種癥狀通常是可逆的，停藥并控制血壓是基本治療方法，但不能排除永久神經(jīng)系統(tǒng)損傷[60]。AMPARE是一種罕見的自身免疫性腦炎，大多數(shù)患者為急性或亞急性發(fā)作[61]。藥物性AMPARE往往由免疫檢查點抑制劑引起[62]，然而臨床前研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑能夠消耗效應T細胞并使細胞毒性T細胞活化，從而增強抗腫瘤免疫[63]。這種免疫調(diào)節(jié)功能增加了哌柏西利潛在的免疫介導不良反應，如報道的某些肺炎、白癜風樣病變、血栓性微血管病、皮膚紅斑狼瘡和組織細胞樣Sweet綜合征都認為與免疫反應有關[32]。

綜上所述，哌柏西利致不良反應涉及多個系統(tǒng)/器官，亦有說明書中未收錄的不良反應。一些嚴重的不良反應，如呼吸系統(tǒng)和骨骼肌肉系統(tǒng)損傷具有潛在死亡風險，應引起高度重視。隨著CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為激素受體陽性晚期乳腺癌的一線治療方案，哌柏西利的應用人群日益增加，臨床工作者應加強對哌柏西利不良反應發(fā)生情況及臨床特征的認識，做好用藥監(jiān)護和患者隨訪，避免嚴重不良反應的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突