翟一陽，翟俊英，紐紅麗，王穎

南陽市第一人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科，河南 南陽 473010

慢性子宮內(nèi)膜炎是病原微生物進(jìn)入宮腔定植于子宮內(nèi)膜，而導(dǎo)致的一種慢性炎癥[1]。該病好發(fā)于育齡期己婚女性，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且越來越趨于年輕化[2]。其特征是在子宮內(nèi)膜基質(zhì)區(qū)有不尋常的漿細(xì)胞浸潤，患者通常無癥狀或表現(xiàn)為非特異性的臨床癥狀，如慢性下腹部疼痛、月經(jīng)不調(diào)、陰道炎、輕度胃腸不適等，嚴(yán)重者可誘發(fā)敗血癥、附件炎等，甚至導(dǎo)致不孕[3]。該病影響著生育期女性的身體及心理健康，及時有效的治療將改善患者的臨床癥狀、提高不孕癥女性的妊娠率，并減輕患者的心理負(fù)擔(dān)[4]。祖國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病屬“不孕”“崩漏”等范疇，其病位在胞宮，與肝、脾、腎等臟器有關(guān)[5]。慢性子宮內(nèi)膜炎發(fā)生多因先天不足、勞倦、房勞、飲食及外邪所傷，引發(fā)腎氣虧虛，加之濕熱阻絡(luò)，久熱成瘀，致使腎虛血瘀，導(dǎo)致患者月經(jīng)不調(diào)或不孕癥的發(fā)生[6]。有報道指出，反復(fù)著床失敗與慢性子宮內(nèi)膜炎存在關(guān)聯(lián)，反復(fù)著床失敗的患者發(fā)生慢性子宮內(nèi)膜炎的風(fēng)險高達(dá)14%以上[7]，通過對慢性子宮內(nèi)膜炎中西醫(yī)結(jié)合治療可有效提高妊娠率。桂枝茯苓膠囊具有化瘀、活血止痛之功，可抑制炎性反應(yīng)，并能有效抗血小板聚集，同時促進(jìn)血液微循環(huán)[8]。多西環(huán)素是四環(huán)素類廣譜抗生素，具有穿透力強、吸收性好、脂溶性高等優(yōu)點，通常作為治療慢性子宮內(nèi)膜炎的一線臨床用藥[9]。為此，本研究采用桂枝茯苓膠囊聯(lián)合多西環(huán)素治療慢性子宮內(nèi)膜炎，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年8月—2023年7月南陽市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科收治的80例反復(fù)種植失敗慢性子宮內(nèi)膜炎患者，其中年齡22～45歲，平均年齡（33.54±7.18）歲；病程0.5～6.6年，平均病程（3.53±1.53）年；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.39～25.12 kg/m2，平均（23.12±1.98）kg/m2。此研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入患者符合《慢性子宮內(nèi)膜炎診療與指南》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)；家屬簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重循環(huán)、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病者；藥物過敏史；合并婦科卵巢囊腫、子宮肌瘤、惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜結(jié)核者；患有免疫性疾病者；患精神性疾病者。

1.2 藥物

桂枝茯苓膠囊由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.31 g/粒，產(chǎn)品批號202106013、202 307019；鹽酸多西環(huán)素片由安陽市華安藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g/片，產(chǎn)品批號202106024、202304028。

1.3 分組和治療方法

根據(jù)治療方案的不同將入選患者分對照組和治療組，每組各40例。其中對照組年齡22～45歲，平均年齡（33.60±7.63）歲；病程0.5～6.6年，平均病程（3.57±1.49）年；BMI 21.12～25.42 kg/m2，平均（22.89±1.87）kg/m2。治療組年齡24～43歲，平均年齡（33.48±6.91）歲；病程0.8～6.2年，平均病程（3.49±1.62）年；BMI 21.54～25.02 kg/m2，平均（23.35±2.11）kg/m2。兩組性別組成、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

對照組患者口服鹽酸多西環(huán)素片，0.1 g/次，2次/d。治療組在對照組的基礎(chǔ)上口服桂枝茯苓膠囊，1粒/次，2次/d。兩組患者于月經(jīng)第1天開始連續(xù)治療14 d。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[11]

顯效：治療后，患者下腹墜脹、下腹疼痛等癥狀基本消失，子宮內(nèi)膜相關(guān)指標(biāo)有較大好轉(zhuǎn)。有效：治療后，患者癥狀（經(jīng)期延長、月經(jīng)量多等）及子宮內(nèi)膜相關(guān)指標(biāo)有所改善，其他癥狀好轉(zhuǎn)顯著。無效：治療后，患者癥狀及體征未見有變化，部分患者病情加重。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 緩解癥狀時間 兩種藥物聯(lián)合治療后，觀察患者出現(xiàn)下腹墜脹、下腹疼痛、經(jīng)期延長、月經(jīng)量多等癥狀緩解情況，并比較緩解時間。

1.5.2 子宮內(nèi)膜指標(biāo) 治療前后，評估患者子宮內(nèi)膜厚度及血流情況，采用美國飛利浦4600型彩色多普勒超聲儀測定兩組子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下血流指數(shù)，按照超聲儀說明書進(jìn)行操作。

1.5.3 血清炎癥指標(biāo) 在清晨采集患者空腹靜脈血5 mL，分離血清用離心機(jī)，-50 ℃凍存?zhèn)溆茫捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測患者白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）水平，均按照試劑盒說明執(zhí)行操作。

1.6 藥物不良反應(yīng)觀察

兩種藥物聯(lián)合治療中，觀察兩組患者因藥物所發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)情況，同時比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用χ2檢驗，以百分比表示；計量資料用t檢驗，以表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是82.50%，顯著高于對照組的67.50%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組癥狀緩解時間比較

治療后，治療組小腹疼痛、下腹墜脹、經(jīng)期延長、月經(jīng)量多的緩解時間均顯著短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀緩解時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom remission time between two groups ()

表2 兩組癥狀緩解時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom remission time between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs control group.

2.3 兩組子宮內(nèi)膜指標(biāo)比較

治療后，兩組子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下血流指數(shù)均較同組治療前顯著增加（P＜0.05）；且治療后，治療組子宮內(nèi)膜厚度、子宮血流指數(shù)高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組子宮內(nèi)膜指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on endometrial indexes between two groups ()

表3 兩組子宮內(nèi)膜指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on endometrial indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清炎癥指標(biāo)比較

治療后，兩組IL-1β、VEGF、TNF-α、HIF-1α水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組IL-1β、VEGF、TNF-α、HIF-1α水平低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清炎癥指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on serum inflammatory indexes between two groups ()

表4 兩組血清炎癥指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on serum inflammatory indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，對照組發(fā)生惡心嘔吐2例，腹瀉1例，頭痛1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率是12.51%；治療組發(fā)生惡心嘔吐1例，腹瀉1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率是7.50%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

子宮內(nèi)膜炎是婦科常見病、多發(fā)病，當(dāng)自然防御功能受損、機(jī)體免疫力下降或因分娩、流產(chǎn)、宮腔內(nèi)手術(shù)操作及經(jīng)期性生活等感染機(jī)會存在時，子宮內(nèi)膜暴露于病原微生物的侵襲，而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[12]。子宮內(nèi)膜發(fā)生炎癥時，可打破促炎、抗炎因子的相對動態(tài)平衡，產(chǎn)生的內(nèi)毒素可刺激促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加[13]。同時炎癥狀態(tài)下的子宮內(nèi)膜，內(nèi)膜組織血管發(fā)生壞死，致使內(nèi)膜組織的整體血液灌注減弱，最后導(dǎo)致胚胎著床率低[14]。且因局部內(nèi)膜炎性細(xì)胞大量浸潤，細(xì)胞壞死率增加，子宮上皮細(xì)胞表面微絨毛破壞明顯，阻礙孕囊著床及胚胎發(fā)育，而使胚胎著床失敗[15]。另有研究證實，慢性子宮內(nèi)膜炎病原體的侵襲導(dǎo)致生理狀態(tài)下的免疫細(xì)胞防御功能降低，擾亂子宮內(nèi)膜蛻膜化，并造成子宮內(nèi)膜充血形成，刺激纖維結(jié)締組織、毛細(xì)血管的增生，從而不利于胚胎著床及發(fā)育[16]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病歸“不孕”“婦人腹痛”等范疇，本病多與“瘀、濕、虛、熱”有關(guān)因素，正氣不能達(dá)邪而結(jié)聚不化，聚留滯胞宮，致病勢纏綿，不能攝精成孕[17]。濕熱內(nèi)生，余邪留蘊，氣阻血滯，濕熱瘀血交織結(jié)于胞宮；且肝氣郁結(jié)，疏泄失常，瘀血阻遏胞宮[18]。又因腎氣不足，沖任氣血失調(diào)，瘀血內(nèi)結(jié)；久病正氣虛損，余邪未盡又遇外邪侵襲客于胞宮，氣血生化失常，可發(fā)為本病[19]。桂枝茯苓膠囊由桂枝、茯苓、桃仁、赤芍、牡丹皮共計5味中藥組成，諸藥合用能達(dá)到活血通絡(luò)、增加機(jī)體免疫力的功效，進(jìn)而改善女性輸卵管部位血液循環(huán)[20-22]。多西環(huán)素是四環(huán)素類廣譜抗菌藥，內(nèi)含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其半衰期較長，藥物存留在血液中的濃度較高，治療革蘭陽性菌、革蘭陰性菌臨床療效顯著[23]。

本研究結(jié)果顯示，藥物聯(lián)合干預(yù)后與對照組比較，治療組下腹墜脹、下腹疼痛、經(jīng)期延長、月經(jīng)量多等癥狀緩解時間均顯著縮短；治療組治療后子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下血流指數(shù)均高于對照組，說明同時服用桂枝茯苓膠囊與鹽酸多西環(huán)素片治療，可顯著改善臨床癥狀，并充分糾正子宮內(nèi)膜不良狀態(tài)，使整體機(jī)能恢復(fù)增強。子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生與細(xì)胞因子水平變化密切相關(guān)。其中，IL-1β水平升高可減弱機(jī)體免疫功能，加重子宮內(nèi)膜炎性因子的聚集，促使病情加重。VEGF是血管通透性因子，其水平升高可減弱子宮內(nèi)膜的血管生成能力，促進(jìn)子宮內(nèi)膜炎癥病灶的進(jìn)程[24]。TNF-α是促炎細(xì)胞因子，水平升高可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡，使胚胎的生長發(fā)育受到抑制，并導(dǎo)致已著床的胚胎壞死。HIF-1α在局部缺氧狀態(tài)下水平明顯升高，并能促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)，與子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生有關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示，與對照組患者比較，治療組IL-1β、VEGF、TNF-α、HIF-1α水平均較低，說明桂枝茯苓膠囊與鹽酸多西環(huán)素片聯(lián)合治療，對慢性子宮內(nèi)膜炎抗炎效果明顯。

綜上所述，桂枝茯苓膠囊聯(lián)合多西環(huán)素治療慢性子宮內(nèi)膜炎具有較好的臨床療效，可有效改善患者的相關(guān)癥狀，同時降低子宮內(nèi)膜炎性反應(yīng)程度，值得臨床借鑒與應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突