童慧，邢鵬

涇縣醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 宣城 242500

胃癌為消化系統(tǒng)發(fā)病率極高的一種惡性腫瘤，早期通常無(wú)典型癥狀，當(dāng)發(fā)展至晚期時(shí)，癌細(xì)胞已向漿膜層、漿膜層外轉(zhuǎn)移，并向周圍臟器浸潤(rùn)，此階段患者已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)[1-2]，故臨床對(duì)于晚期胃癌患者通常以化療為主要治療手段。XELOX方案（奧沙利鉑＋卡培他濱）是臨床常用胃癌化療方案，對(duì)于病情進(jìn)展具有延緩作用，對(duì)于患者生存時(shí)間具有延長(zhǎng)效果[3]。但XELOX方案治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，可導(dǎo)致嚴(yán)重的治療不適感，影響患者治療依從性，并對(duì)化療效果產(chǎn)生影響，造成整體療效無(wú)法達(dá)到預(yù)期目標(biāo)[4]。近年來(lái)免疫療法逐漸在腫瘤治療中開展，其中替雷利珠單抗是臨床常用的一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，對(duì)于T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答效應(yīng)具有再次激活效果，從而促使T細(xì)胞發(fā)揮免疫殺傷功能[5-6]。故本研究將替雷利珠單抗注射液聯(lián)合XELOX方案應(yīng)用于晚期胃癌患者，觀察其療效，為臨床探討晚期胃癌治療方案提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年1月涇縣醫(yī)院收治的60例晚期胃癌患者。其中男36例，女24例；年齡48～80歲，平均（61.82±4.51）歲；病程1～4年，平均（1.89±0.41）年；病理分型：腺癌48例，粘液癌9例，印戒細(xì)胞癌3例；TNM分期Ⅲb期37例，Ⅳ期23例；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為17.3～24.1 kg/m2，平均（22.12±0.25）kg/m2。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)為（2020)涇醫(yī)倫審第(18)號(hào)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)等檢查結(jié)果確診為胃癌；（2）TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；（3）生存時(shí)間預(yù)估值≥3個(gè)月；（4）患者已對(duì)本研究?jī)?nèi)容詳細(xì)了解，且自愿簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在器官功能衰竭；（2）嚴(yán)重凝血功能異常；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）腫瘤已轉(zhuǎn)移至腦組織；（5）對(duì)化療無(wú)法耐受；（6）合并心血管疾??；（7）對(duì)使用藥物過(guò)敏。

1.2 分組和治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為對(duì)照組和治療組，每組30例。對(duì)照組男19例，女11例；年齡50～80歲，平均（62.43±4.39）歲；病程1～3年，平均（1.91±0.36）年；病理分型：腺癌25例，黏液癌4例，印戒細(xì)胞癌1例；TNM分期Ⅲb期19例，Ⅳ期11例；BMI為17.5～24.1 kg/m2，平均BMI（22.11±0.28）kg/m2。治療組男17例，女13例；年齡48～79歲，平均（61.05±4.27）歲；病程1～4年，平均（1.88±0.47）年；病理分型：腺癌23例，黏液癌5例，印戒細(xì)胞癌2例；TNM分期Ⅲb期18例，Ⅳ期12例；BMI 17.3～23.8 kg/m2，平均BMI（22.15±0.21）kg/m2。兩組患者各項(xiàng)資料相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有臨床可比性。

對(duì)照組采用XELOX方案：第1天靜脈滴注注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mg/支，產(chǎn)品批號(hào)20200915、20210109、20211005、20220608）130 mg/m2，同時(shí)口服卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/片，產(chǎn)品批號(hào)20200821、20210311、20211203、20221119）1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)治療14 d，并以3周為1個(gè)療程。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注替雷利珠單抗注射液（廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mg/瓶，產(chǎn)品批號(hào)20201115、20210618、20220213、20221003）200 mg/次，3周用藥1次，3周為1個(gè)療程。兩組均連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 近期臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]

完全緩解：病灶消失持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解：病灶直徑之和較治療前下降＞30%，且持續(xù)時(shí)間≥4周；病情進(jìn)展：病灶的直徑之和較治療前增大＞20%；穩(wěn)定：上述變化外的情況。

總有效率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 免疫功能指標(biāo) 治療前后采集患者空腹靜脈血，使用流式細(xì)胞儀測(cè)定患者血液中CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T/CD8+T比值。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療前后抽取患者空腹靜脈血4 mL，離心提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清糖類抗原199（CA199）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。

1.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

統(tǒng)計(jì)兩組患者白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

經(jīng)軟件SPSS 24.0進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)均采用百分?jǐn)?shù)表示，并通過(guò)χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析；計(jì)量數(shù)據(jù)均采用表示，并通過(guò)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期臨床療效比較

治療組患者的總有效率高于對(duì)照組的總有效率（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療后，對(duì)照組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T/CD8+T比值均顯著降低，治療組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T/CD8+T比值均顯著升高（P＜0.05）；治療組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T/CD8+T比值均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CD3+ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和CD4+ T/CD8+ T比值比較（）Table 2 Comparison on CD3+ T cells,CD4+ T cells,and CD4+ T/CD8+ T between two groups ()

表2 兩組CD3+ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和CD4+ T/CD8+ T比值比較（）Table 2 Comparison on CD3+ T cells,CD4+ T cells,and CD4+ T/CD8+ T between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，兩組血清CA199、MMP-2、VEGF水平均顯著降低（P＜0.05），且治療組血清CA199、MMP-2、VEGF水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清CA199、MMP-2、VEGF水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of CA199,MMP-2,and VEGF between two groups ()

表3 兩組血清CA199、MMP-2、VEGF水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of CA199,MMP-2,and VEGF between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療組、對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.33%、26.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

胃癌早期癥狀不典型，常導(dǎo)致多數(shù)患者就診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期。胃癌晚期通常為患者的腫瘤細(xì)胞已向其他器官和組織發(fā)生轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移途徑主要包括血液系統(tǒng)、淋巴結(jié)、局部侵犯等，同時(shí)胃癌還存在一種較難處理的轉(zhuǎn)移方式，即癌細(xì)胞經(jīng)癌外表面脫落入腹腔，或經(jīng)血液、淋巴管腔進(jìn)入腹腔，從而在腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移。對(duì)于出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，尤其是出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移者，其取得臨床根治性效果的可能性通常較低[8-9]。

晚期胃癌的生存時(shí)間可受到臨床治療效果的影響，化療屬于臨床抗腫瘤治療的重要手段，主要通過(guò)增強(qiáng)患者機(jī)體腫瘤免疫應(yīng)答抑制腫瘤發(fā)展。奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，卡倍他濱屬于口服類抗癌劑，主要對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制過(guò)程發(fā)揮抑制效果，并對(duì)蛋白質(zhì)合成形成干擾，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而有利于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[10]。而在此基礎(chǔ)上使用替雷利珠單抗治療，主要對(duì)PD-1/PD-L1通路進(jìn)行阻斷，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力，進(jìn)而提高淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，有利于提高患者的療效[11]。本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率為60.00%，高于對(duì)照組的33.33%，結(jié)果表明替雷利珠單抗聯(lián)合XELOX方案有利于提高晚期胃癌近期治療效果。

CA199在正常機(jī)體中表達(dá)水平極低，通常分布于胃腸道腫瘤組織內(nèi)，屬于低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，且其分泌水平隨著胃癌組織增殖發(fā)展而逐漸升高；MMP-2屬于金屬蛋白酶的主要家庭成員之一，可被內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞釋放，在胃癌患者體內(nèi)主要處于激活狀態(tài)，并對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，對(duì)于Ⅳ型膠原和凝膠具有降解作用，從而可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿過(guò)底膜侵襲到血管和淋巴管，加快腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程；VEGF為機(jī)體中較常見的促血管生長(zhǎng)因子，通常在肝癌組織中表達(dá)水平較高，有利于促進(jìn)腫瘤病灶新生血管的形成，并對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖也具有促進(jìn)作用，從而也有利于加快腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[12-13]。因此患者血清CA199、MMP-2、VEGF水平越高，提示腫瘤生長(zhǎng)越快。本研究中，經(jīng)替雷利珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療后，患者血清CA199、MMP-2、VEGF水平明顯下降，說(shuō)明替雷利珠單抗聯(lián)合XELOX方案有利于加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，抑制增殖效果，從而有效提高抗腫瘤作用。

胃癌晚期患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效果的免疫細(xì)胞主要是T細(xì)胞，因此T細(xì)胞各亞群的檢測(cè)水平對(duì)于患者病情、療效具有重要評(píng)價(jià)作用。CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞均對(duì)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞具有激活效果，從而可加強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌水平[14]。CD4+T細(xì)胞對(duì)于白細(xì)胞介素-2的分泌具有促進(jìn)作用，從而對(duì)于CD8+T細(xì)胞具有活化作用，進(jìn)而可發(fā)揮癌細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用[15]。因此，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞水平可用于免疫系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)功能的評(píng)估，對(duì)于機(jī)體免疫功能具有評(píng)價(jià)作用。而胃癌晚期患者通常免疫功能受到破壞，而化療藥物長(zhǎng)期作用也可對(duì)免疫細(xì)胞等正常細(xì)胞產(chǎn)生損害，因此患者CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞水平可明顯下降。而替雷利珠單抗聯(lián)合XELOX方案有利于抑制腫瘤生長(zhǎng)，其相較于單獨(dú)化療，更有利于加強(qiáng)患者的免疫功能。替雷利珠單抗對(duì)于由PD-1/PD-L1通路所介導(dǎo)T細(xì)胞免疫抑制效應(yīng)具有抑制作用，從而對(duì)T細(xì)胞的增殖、免疫功能均具有加重作用，進(jìn)而有利于促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞水平均高于治療前，對(duì)照組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞水平均低于治療前，治療組各指標(biāo)均高于對(duì)照組，提示替雷利珠單抗聯(lián)合XELOX方案可有利于提高胃癌晚期患者的免疫功能。此外，本研究中治療組不良反應(yīng)與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異，表明替雷利珠單抗治療安全性較好，并不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，替雷利珠單抗注射液聯(lián)合XELOX方案可提高晚期胃癌患者的近期療效，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，加強(qiáng)抗腫瘤效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突