韓蓓蓓，張潔，趙清，侯曉峰，李永光，李京波，沈成興

上海市第六人民醫(yī)院 心內(nèi)科，上海 200233

心動過緩型心律失常是一種好發(fā)于中老年人的心血管疾病，臨床特征以持續(xù)性的心率緩慢（＜60次/min）為主，且近年來發(fā)病率逐漸上升。由于心率顯著下降、心臟泵血量降低，容易引起全身多器官血液灌注缺乏，患者可能出現(xiàn)頭暈、乏力、心悸、胸悶、氣短等癥狀，影響患者日常生活質(zhì)量，嚴重者甚至可能危及生命[1-4]。目前臨床上治療心動過緩的化學(xué)藥主要為異丙腎上腺素、阿托品、麻黃堿等，嚴重者可進行人工心臟起搏器植入治療，但上述治療方法存在不良反應(yīng)較多、治療成本較高或療效不盡人意等問題[5-6]。研究表明，緩慢型心律失常的發(fā)生可能與局部內(nèi)生腺苷受體的敏感性升高有關(guān)，茶堿類化合物具有甲基黃嘌呤結(jié)構(gòu)，屬于腺苷受體的拮抗劑，能夠提高竇房結(jié)的自律性，從而改善竇房結(jié)功能[7]。此外，茶堿類藥物還有一定的β受體激動作用，可以提高心率、增強膈肌收縮力，在改善心動過緩癥狀的同時改善患者呼吸功能，緩解心動過緩引發(fā)的氣喘癥狀[8]。因此，茶堿類藥物在治療心動過緩領(lǐng)域也有一定的應(yīng)用[9-10]。

靈寶護心丹是治療心血管疾病的代表中成藥，全方由麝香、蟾酥、人工牛黃、冰片、紅參、三七、琥珀、丹參、蘇合香9味中藥材組成，自1985年上市以來廣泛用于治療心動過緩、冠心病、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等心血管疾病。傅斌等[11]發(fā)現(xiàn)靈寶護心丹聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療竇性心動過緩的療效確切，安全性高。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究也表明，靈寶護心丹可通過影響腎上腺素能受體的結(jié)合以及鈣通道的開合來調(diào)節(jié)心肌細胞功能，進一步證實靈寶護心丹對抗心動過緩的藥理作用[12]。本研究采取隨機對照的研究方法，以二羥丙茶堿作為陽性藥，觀察靈寶護心丹治療心動過緩型心律失常的有效性和安全性，以期進一步探討中藥治療心動過緩的臨床療效，為臨床診療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

本研究采用隨機、對照的研究方法，納入2020年11月—2022年12月上海市第六人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的竇性心動過緩患者100例為研究對象，其中男性58例，女性42例，年齡33～74歲，平均年齡（54.61±7.37）歲。本臨床試驗經(jīng)過上海市第六人民醫(yī)院倫理委員會批準（批件號2020-207）。

1.2 診斷標準

西醫(yī)標準：參照《實用內(nèi)科學(xué)（第15版）》[13]、《臨床心電圖學(xué)（第6版）》[14]。心電圖P波為竇性；竇性P波的頻率＜60次/min；伴有竇性心律不齊，即長短PP間期之差超過0.12 s。

中醫(yī)診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[15]（2002年版），符合氣虛血瘀證。主癥：心悸氣短，胸悶心痛，精神疲倦；次癥：面色晦暗、唇甲青紫；舌脈：舌淡紫，脈結(jié)代等。辨證標準：符合主癥全部癥狀且符合至少1項次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。主癥（心悸氣短，胸悶心痛，精神疲倦）各癥狀按照無、輕度、中度、重度分別計0、2、4、6分，次癥（面色晦暗、唇甲青紫）各癥狀按照無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分。

證候總評分＝主癥評分＋次癥評分

1.3 納入及排除標準

納入標準：（1）18～75歲；（2）符合西醫(yī)診斷標準，心率＜60次/min，存在心悸、胸悶、黑朦、發(fā)作性頭暈等臨床癥狀；（3）符合中醫(yī)診斷標準，存在心悸氣短、胸悶心痛、精神疲倦等臨床癥狀；（4）自愿簽訂知情同意書。

排除標準：（1）年齡小于18歲或大于75歲；（2）合并結(jié)構(gòu)性心臟?。唬?）藥物、內(nèi)分泌、代謝與電解質(zhì)紊亂所致的心動過緩者；（4）植入性裝置（起搏器、CRT或ICD）治療者；（5）合并其他嚴重的心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病，精神疾病以及惡性腫瘤；（6）妊娠或哺乳期；（7）對該藥物過敏者；（8）3個月內(nèi)參加其他臨床試驗者；（9）研究者認為不適合入選的情況。

1.4 藥物

靈寶護心丹由雷允上藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.08 g/10丸，產(chǎn)品批號TA05003；二羥丙茶堿片由上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mg/片，產(chǎn)品批號2020102731。

1.5 分組及治療方案

根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組各50例。在試驗過程中，共有8例患者脫落失訪，其中治療組脫落3例（余47例），對照組脫落5例（余45例）。本研究最終對完成全部試驗的92例患者的臨床數(shù)據(jù)進行分析?；€期，治療組男25例，女22例，平均年齡（60.86±5.18）歲，平均心率（53.08±1.78）次/min，總心率（76 435±4 872）次，最慢心率（36.96±2.31）次/min；對照組男27例，女18例，平均年齡（53.56±7.59）歲，平均心率（52.82±1.73）次/min，總心率（76 060±4 731）次，最慢心率（36.84±1.96）次/min。兩組患者的年齡、性別、動態(tài)心電圖指標等臨床背景差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

對照組口服二羥丙茶堿片，100 mg/次，3次/d；治療組患者口服靈寶護心丹，4丸/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療12周。在治療周期內(nèi)不可聯(lián)用其他同類治療心動過緩的藥物，原治療冠心病、高血壓、糖尿病等藥物應(yīng)保證劑量不變或酌情減量。

1.6 療效判定標準

按照《中醫(yī)心病診斷療效標準與用藥規(guī)范》[16]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[15]中的療效評定標準擬定。顯效：治療后患者心悸、黑朦、發(fā)作性頭暈、乏力、氣短、胸悶等心動過緩臨床癥狀基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥70%，24 h動態(tài)心電圖平均心率或最慢心率提高≥10次/min；有效：患者心悸、黑朦、發(fā)作性頭暈、乏力、氣短、胸悶等心動過緩臨床癥狀大部分消失或部分好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～69%，24 h動態(tài)心電圖平均心率或最慢心率提高5～9次/min；無效：臨床癥狀無明顯變化，中醫(yī)證候積分減少＜30%，24 h動態(tài)心電圖平均心率提高幅度＜5次/min。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候評分 記錄患者基線、治療4周、治療8周和治療12周后的中醫(yī)證候評分，對比兩組患者在不同治療期中醫(yī)證候評分的變化情況。

1.7.2 動態(tài)心電圖指標 在基線及治療4、8、12周后，兩組患者均需完成24 h動態(tài)心電圖檢查。比較兩組患者在不同治療期平均心率、總心率、最慢心率的變化情況。

1.8 不良反應(yīng)觀察

兩組患者在治療前、治療后均需完成血常規(guī)、尿常規(guī)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、肝腎功能檢查，觀察期間不良反應(yīng)隨時記錄。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為97.87%，對照組總有效率為91.11%，兩組總有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組中醫(yī)證候評分比較

治療第4、8、12周后，兩組中醫(yī)癥候評分均顯著降低（P＜0.05）；治療組患者中醫(yī)證候評分均低于對照組，兩組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候評分比較（ ）Table 2 Comparison on TCM syndrome scores between two groups ()

表2 兩組中醫(yī)證候評分比較（ ）Table 2 Comparison on TCM syndrome scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療同期比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group in the same time of treatment.

2.3 兩組動態(tài)心電圖指標比較

治療第4、8、12周后，兩組平均心率、總心率和最慢心率均顯著提高（P＜0.05）；治療8、12周后，治療組平均心率、總心率和最慢心率顯著高于同期對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組動態(tài)心電圖指標比較（ ）Table 3 Comparison on dynamic electrocardiogram indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與同期對照組比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group in the same period.

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者在治療12周后，共發(fā)生6例不良反應(yīng)，其中治療組1例（2.13%），表現(xiàn)為口干、胃腸道不適，繼續(xù)服藥后癥狀逐漸消失；對照組發(fā)生5例（11.11%），其中3例表現(xiàn)為口干、胃腸道不適，2例表現(xiàn)為頭痛惡心。治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

心動過緩是一種較為常見的心律不齊心臟疾病。輕度心動過緩（心率50～60次/min）的患者可能無明顯不適癥狀，可不進行干預(yù)治療；當(dāng)心率持續(xù)、明顯減慢時（心率40～50次/min），患者可出現(xiàn)疲勞、心悸、胸悶、呼吸困難等癥狀；當(dāng)癥狀繼續(xù)進展（心率35～40次/min），可能出現(xiàn)暈厥甚至猝死等危重癥狀。國內(nèi)外對心動過緩尚缺乏滿意的治療方法，目前治療方案主要包括藥物或起搏器治療。在藥物治療方面，阿托品是目前治療心動過緩的一線用藥，可即時提高心率，但阿托品在使用時需格外注意用藥劑量，劑量不當(dāng)可能誘發(fā)室顫，且阿托品副反應(yīng)較大并不適合慢性病患者長期使用。心臟起搏器則費用昂貴，部分患者難以承擔(dān)，手術(shù)也有一定風(fēng)險。因此臨床上仍需尋找療效確切、安全性高的藥物。

研究表明，緩慢型心律失?？赡芘c局部內(nèi)生腺苷受體的敏感性升高有關(guān)。茶堿類化合物具有甲基黃嘌呤結(jié)構(gòu)，屬于腺苷受體拮抗劑，可提高竇房結(jié)的自律性，從而改善竇房結(jié)功能[7]。同時，此類藥物有一定的β受體激動作用，可以提高心率，此外，茶堿類藥物還能增強膈肌收縮力，有益于改善患者呼吸功能，緩解心動過緩引發(fā)的氣喘癥狀[8]。因此茶堿類在治療心動過緩領(lǐng)域也有一定的應(yīng)用。由于其提升心率的療效較為溫和，不良反應(yīng)相比阿托品、愛納靈等藥物較小，且本治療療程較長，因此選擇較為安全的二羥丙茶堿片作為陽性對照藥。

中醫(yī)學(xué)認為竇性心動過緩屬于“心悸、遲脈證、胸痹、厥脫”等范疇。歷代醫(yī)家認為本病的發(fā)生與陽氣虛損、寒凝氣滯、氣滯血瘀、痰濕阻滯、氣虛陰虧有關(guān)?！端貑枴づe痛論》曰：“經(jīng)脈流行不休，環(huán)流不休，寒氣入經(jīng)而稽遲”。《臨證指南醫(yī)案》稱胸痹：“若夫胸痹，則但因胸中陽虛不運，久而成痹”?！对\家樞要》曰：“遲為陰寒陽虧之侯，為寒為不足”[17]。中醫(yī)藥治療心動過緩一般以養(yǎng)陰、溫補、活血、化瘀、化濁為主。中藥復(fù)方可結(jié)合本病病機，根據(jù)中醫(yī)藥理論將多味藥物進行配伍，使得君、臣、佐、使各藥最大限度發(fā)揮治療功效，并調(diào)節(jié)人體陰陽氣血，在祛邪的同時亦不傷正。因此中藥復(fù)方在治療心動過緩領(lǐng)域有較大潛力。

靈寶護心丹是為防止心血管系統(tǒng)疾病而設(shè)計的中成藥品種，組方由麝香、蟾酥、牛黃、冰片、紅參、三七、琥珀、丹參、蘇合香構(gòu)成，全方具有強心益氣，通陽復(fù)脈，芳香開竅，活血鎮(zhèn)痛之功效。該藥品上市前藥效學(xué)研究表明其具有改善竇房結(jié)功能的作用，可使家兔竇房結(jié)恢復(fù)時間明顯縮短。Han等[12]于2023年發(fā)表的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)文章表明，靈寶護心丹可通過影響腎上腺素能受體的結(jié)合以及鈣通道的開合來調(diào)節(jié)心肌細胞功能，從而發(fā)揮抗心動過緩、抗冠心病的作用。此外，譚宇等[18]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子模擬對接的方法對靈寶護心丹進行的研究還發(fā)現(xiàn)，靈寶護心丹可以影響人叉頭框蛋白O、細胞凋亡、低氧誘導(dǎo)因子-1、核因子-κB等多條信號通路，從而發(fā)揮抗炎、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激和心肌保護的作用。心動過緩的根本原因是竇房結(jié)的自律性受損引發(fā)傳導(dǎo)異常，通常因炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等多種因素造成[13]。靈寶護心丹的抗炎機制對于心動過緩的治療也可發(fā)揮一定的輔助作用。

本研究在基線期，兩組中醫(yī)證候評分、總心率、平均心率等指標均無顯著性差異，具有可比性。經(jīng)12周治療后，治療組患者總有效率達97.87%，顯著高于對照組（91.11%）（P＜0.05）。另外，治療組中醫(yī)證候評分在治療后明顯降低，且顯著低于對照組（P＜0.05），提示靈寶護心丹能顯著緩解患者胸悶、胸痛、心悸、乏力等癥狀，提高生活質(zhì)量。治療后，兩組的平均心率、總心率和最慢心率均有所提升，其中治療組平均心率達（67.07±2.17）次/min，總心率達（96 581±2 588）次/min，最慢心率達（44.17±4.21）次/min；對照組心率為（63.46±3.08）次/min，平均總心率為（91 320±1 298）次/min，最慢心率為（40.16±4.52）次/min，治療組的平均心率、總心率和最慢心率均顯著高于對照組（P＜0.05）。

此外，在本研究過程中，共發(fā)生6例不良反應(yīng)，其中治療組1例（2.13%）；對照組發(fā)生5例（11.11%）。治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）?？芍陂L期用藥條件下，靈寶護心丹的用藥安全性高于二羥丙茶堿。

綜上所述，靈寶護心丹通過整體調(diào)節(jié)，標本兼治，對心動過緩型心律失?；颊呔哂休^好療效，可以有效改善患者心悸、胸悶、胸痛、氣短等癥狀，并且提升患者精氣神，提高患者生活質(zhì)量，且用藥安全性較高，適合慢性病患者長期服用。因此，靈寶護心丹對于心動過緩型心律失常是是非常有潛力的改善和治療的候選藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突