任爽，劉懿穎，李洋，巴曉彤

1.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院 藥劑科，北京 102600

2.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 102600

不穩(wěn)定心絞痛是因動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管狹窄而引發(fā)心肌血供障礙的非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征，以壓迫性胸痛為主要臨床癥狀，若未得到有效治療可進(jìn)展至心肌梗死，嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。改善血管狹窄、防止急性血栓形成是臨床治療不穩(wěn)定心絞痛的關(guān)鍵。血小板活化、聚集在血栓形成的過程中發(fā)揮著重要的作用，因此抗血小板治療一直都是不穩(wěn)定心絞痛治療的重要環(huán)節(jié)[2-3]。臨床常選用P2Y12受體抑制劑作為抗血小板藥物，而在這類藥物的選擇上主要有氯吡格雷和替格瑞洛，氯吡格雷會(huì)因部分患者存在抵抗而導(dǎo)致療效降低，而替格瑞洛則不受代謝酶活性影響，可較為穩(wěn)定地發(fā)揮抗血小板作用，且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[4]。中醫(yī)治療不穩(wěn)定心絞痛由來已久，具有不良反應(yīng)少、療效好等特點(diǎn)，該疾病在中醫(yī)領(lǐng)域?qū)儆凇靶耐础薄靶乇浴钡确懂?，治療多以活血化瘀為主[5]。利腦心片是以丹參、川芎、葛根、地龍等十幾味藥材為主要組分的中成藥，常用于急性腦梗死、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛等血栓類心腦血管疾病的治療[6]。本研究分析了利腦心片聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定心絞痛的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021年3月—2023年2月在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院接受治療的96例不穩(wěn)定心絞痛患者為研究對(duì)象，男性56例，女性40例；年齡41～67歲，平均年齡（56.36±7.15）歲；42例有吸煙史，合并基礎(chǔ)疾病：高脂血癥24例，糖尿病12例，高血壓29例；身體質(zhì)量指數(shù)18.26～25.98 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（22.26±2.14）kg/m2。本研究得到北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)LS20210305）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[7]；（2）中醫(yī)證型為氣滯血瘀證，臨床表現(xiàn)為胸痛胸悶、胸肋脹滿、心悸，唇舌暗紫，脈澀[8]；（3）均未行手術(shù)治療；（4）治療依從性良好；（5）患者及其家屬已知曉本次研究?jī)?nèi)容，自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎、肝、肺等重要臟器功能障礙者；（2）合并有腦血管疾??；（3）合并有心肌炎、先天性心臟病等疾??；（4）對(duì)研究藥物利腦心片、替格瑞洛過敏者；（5）合并嚴(yán)重感染性疾??；（6）合并有惡性腫瘤、免疫功能障礙等疾病。

1.2 藥物

替格瑞洛片由山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格90 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)G00085、G00087、G00535；利腦心片由吉林省通化博祥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.42 g/片，產(chǎn)品批號(hào)200903、211205、220401。

1.3 分組及治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將96例不穩(wěn)定心絞痛患者分為對(duì)照組（48例）和治療組（48例）。對(duì)照組男26例，女22例；年齡43～67歲，平均（56.18±7.12）歲；20例有吸煙史，合并基礎(chǔ)疾?。焊咧Y11例，糖尿病6例，高血壓13例；身體質(zhì)量指數(shù)18.26～25.43 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（22.18±2.13）kg/m2。治療組男性30例，女性18例；年齡41～66歲，平均年齡（56.54±7.21）歲；22例有吸煙史，合并基礎(chǔ)疾病：高脂血癥13例，糖尿病6例，高血壓16例；身體質(zhì)量指數(shù)18.49～25.98 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（22.34±2.15）kg/m2。兩組的資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組患者采用替格瑞洛片進(jìn)行抗血小板治療，首次口服負(fù)荷劑量180 mg，之后劑量改為90 mg/次，2次/d。治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服利腦心片，3片/次，3次/d。兩組患者連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]

顯效：治療后不穩(wěn)定心絞痛患者心電圖檢查無異常，臨床癥狀完全消失；有效：治療后不穩(wěn)定心絞痛患者心電圖檢查結(jié)果及臨床癥狀均較治療前明顯改善；無效：治療后不穩(wěn)定心絞痛患者心電圖檢查結(jié)果及臨床癥狀與治療前比較無明顯差別；加重：治療后不穩(wěn)定心絞痛患者心電圖檢查結(jié)果及臨床癥狀惡化。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 在治療前后抽取空腹靜脈血，檢測(cè)兩組患者血小板反應(yīng)指數(shù)（PRI）以及腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板-纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（MAADP），其中MAADP采用血栓彈力圖儀（TEG5000）進(jìn)行檢測(cè)，PRI采用流式細(xì)胞儀（FACSCalibur）進(jìn)行檢測(cè)。

1.5.2 血清炎癥指標(biāo)檢測(cè) 在治療前后抽取空腹靜脈血，3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心后用EP管收集上層血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者的血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的水平，試劑盒購于上海蔚霆生物科技有限公司。

1.6 不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)所有患者在治療過程中不良心腦血管事件、出血事件的發(fā)生，以及其他不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，以率（%）的形式表示計(jì)數(shù)資料，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)間的差異情況，以表示MCP-1、MMP-9等計(jì)量資料，應(yīng)用t檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)間的差異情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為93.75%，明顯高于對(duì)照組的79.17%（（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組PRI和MAADP比較

治療后，兩組PRI和MAADP水平均低于治療前（P＜0.05），且治療組PRI和MAADP水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組PRI、MAADP比較（ ）Table 2 Comparison on PRI and MAADP between two groups ()

表2 兩組PRI、MAADP比較（ ）Table 2 Comparison on PRI and MAADP between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組血清炎癥因子比較

治療后，兩組血清CRP、MCP-1和MMP-9水平均低于治療前（P＜0.05），且治療組血清CRP、MCP-1和MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（ ）Table 3 Comparison on serum inflammatory factors levels between two groups ()

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（ ）Table 3 Comparison on serum inflammatory factors levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過程中，對(duì)照組患者發(fā)生頭痛1例，惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.25%；治療組患者發(fā)生頭痛2例，惡心嘔吐3例，不良反應(yīng)發(fā)生率是10.42%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

不穩(wěn)定心絞痛是較為嚴(yán)重的心絞痛類型，隨著近年來高血壓、吸煙、肥胖等不穩(wěn)定心絞痛的危險(xiǎn)因素持續(xù)流行，導(dǎo)致不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)病率也呈升高勢(shì)態(tài)，且可進(jìn)展至更為嚴(yán)重的心血管疾病，探究有效防治該疾病的方案已成為降低我國(guó)醫(yī)療負(fù)擔(dān)的重要一環(huán)[9]。西醫(yī)主要從改善心肌缺血、調(diào)脂和抗血小板等方面入手治療不穩(wěn)定心絞痛，其中抗血小板治療可有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，減少不良心腦血管事件的發(fā)生率[10]。中醫(yī)認(rèn)為“陽微陰弦”是不穩(wěn)定心絞痛的主要病機(jī)，本病為本虛標(biāo)實(shí)之癥，本虛為氣虛、陽虛，標(biāo)實(shí)多表現(xiàn)為氣滯、血瘀、痰濁等，氣滯血瘀證是本病常見的中醫(yī)證型，患者因年邁體虛、勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致心脈失養(yǎng)，氣血運(yùn)行不暢，正所謂“痛則不通，通則不痛”，氣滯血瘀是胸痛、胸悶等臨床癥狀發(fā)生的主要原因，因此治療應(yīng)以活血、祛瘀、行氣、通絡(luò)等為主[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率為93.75%，高于對(duì)照組79.17%，這提示利腦心片聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定心絞痛具有較好的臨床療效，可有效改善患者的心電圖結(jié)果以及臨床癥狀。二磷酸腺苷在血小板的活化以及聚集中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用，替格瑞洛作為一種二磷酸腺苷受體拮抗劑可有效抑制二磷酸腺苷的生物學(xué)功能，抑制血小板的活化以及聚集，發(fā)揮抗血小板的作用，進(jìn)而減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[13]。利腦心片的主要組分為丹參、川芎、葛根、地龍、赤芍、紅花、郁金、制何首烏、澤瀉、枸杞、酸棗仁、遠(yuǎn)志、九節(jié)菖蒲、牛膝、甘草等藥材，具有活血祛瘀、行氣化痰、通絡(luò)止痛的功效，切中氣滯血瘀型不穩(wěn)定心絞痛的中醫(yī)病機(jī)，可起到較好的治療效果[14]。

炎癥反應(yīng)是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化以及斑塊糜爛、破裂的重要因素，在不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生、發(fā)展中起重要的推進(jìn)作用[15]。CRP是臨床應(yīng)用非常廣泛的炎癥標(biāo)記物，在不穩(wěn)定心絞痛患者血清中表達(dá)升高，且其表達(dá)水平升高與患者心肌微循環(huán)狀態(tài)不良有關(guān)[16]。MCP-1具有調(diào)節(jié)單核細(xì)胞趨化性的功能，可趨化單核細(xì)胞向受損的內(nèi)皮細(xì)胞黏附，引發(fā)炎癥反應(yīng)，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成進(jìn)一步的炎癥性損傷[17]。MMP-9具有一定的促炎作用，除此之外該指標(biāo)還具有降解斑塊纖維帽的作用，其表達(dá)水平過高可導(dǎo)致斑塊的穩(wěn)定性降低，促進(jìn)斑塊發(fā)生糜爛、破裂[18]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，兩組血清CRP、MCP-1、MMP-9水平均低于治療前，且治療組血清CRP、MCP-1、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，這提示利腦心片聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定心絞痛可有效降低炎癥因子水平。

PRI及MAADP是臨床評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的常用指標(biāo)，二者水平過高則提示血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)高[19]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，兩組PRI、MAADP水平均低于治療前，且治療組PRI、MAADP水平均低于對(duì)照組，且兩組患者均未發(fā)生不良心腦血管事件及出血事件，這提示利腦心片聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定心絞痛可有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可有效防止不良心腦血管事件及出血事件的發(fā)生。此外，兩組患者只有個(gè)別病例出現(xiàn)輕微的頭痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，不影響患者健康及正常治療，這提示利腦心片聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定心絞痛具有較高的安全性。

綜上所述，利腦心片聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定心絞痛安全有效，可有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，改善體內(nèi)炎癥反應(yīng)，不良反應(yīng)少。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突