張嬌嬌，魯兵，張波

淮南市新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，安徽 淮南 232000

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是臨床常見的腦血管疾病。據(jù)我國2013年流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國首次卒中的發(fā)病率為8.2%，5年復(fù)發(fā)率為41%，其中大部分為缺血性腦卒中，1年后致死/致殘率可達(dá)33.4～33.8%[1]。盡管近年來國內(nèi)卒中的死亡率有所下降，但其仍然是我國人口損失的首要病因，故臨床仍應(yīng)給予足夠重視。目前對(duì)于急性腦梗死的治療大多通過靜脈溶栓和/或血管內(nèi)介入治療進(jìn)行血管再通，同時(shí)輔以抗栓等藥物治療，以盡快改善梗阻部位的缺血、缺氧狀態(tài)[2]。阿加曲班是一種直接的凝血酶抑制劑，將其與靜脈溶栓配合治療，可發(fā)揮比較好的作用[3]。隨著中藥研究的不斷深入，在治療急性腦梗死中的作用逐漸顯露。腦得生丸是中成藥制劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之功效，可用于卒中、眩暈、腦動(dòng)脈硬化等疾病的治療中，能提高治療效果[4]。故本研究將腦得生丸聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死，取得了較好的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年12月淮南市新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院收治的106例急性腦梗死患者，其中男64例，女42例；年齡48～79歲，平均（63.74±8.52）歲；發(fā)病至入院時(shí)間6～46 h，平均（15.48±4.97）h；危險(xiǎn)因素：飲食不規(guī)律15例，血脂異常31例，糖尿病22例，吸煙25例，高血壓37例，缺乏鍛煉21例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.6～31.5 kg/m2，平均BMI（24.13±3.07）kg/m2。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）初次發(fā)?。唬?）經(jīng)CT或MRI證實(shí)為單一部位梗死；（4）40歲＜年齡＜80歲；（5）自愿簽訂知情同意書；（6）無阿加曲班使用禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性腦梗死復(fù)發(fā)病例；（2）多部位梗死；（3）伴顱腦損傷或顱內(nèi)感染；（4）合并心肺肝腎等功能不全；（5）發(fā)病至入院時(shí)間＞48 h；（6）惡性腫瘤；（7）對(duì)腦得生丸中任何成分過敏。

1.2 藥物

腦得生丸由湖南天濟(jì)草堂制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2 g/袋，產(chǎn)品批號(hào)2007145、2101132、2 202173；阿加曲班注射液由南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mL∶10 mg，產(chǎn)品批號(hào)20200915、20210302、20220614。

1.3 分組和治療方法

將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組各53例。其中對(duì)照組男33例，女20例；年齡49～78歲，平均（63.26±8.14）歲；發(fā)病至入院時(shí)間8～46 h，平均（15.93±5.24）h；危險(xiǎn)因素：飲食不規(guī)律8例，血脂異常15例，糖尿病12例，吸煙11例，高血壓17例，缺乏鍛煉9例；BMI 18.6～30.9 kg/m2，平均BMI（23.88±2.92）kg/m2。治療組男31例，女22例；年齡48～79歲，平均（64.18±8.95）歲；發(fā)病至入院時(shí)間6～43 h，平均（15.12±4.60）h；危險(xiǎn)因素：飲食不規(guī)律7例，血脂異常16例，糖尿病10例，吸煙14例，高血壓20例，缺乏鍛煉12例；BMI 18.9～31.5 kg/m2，平均BMI（24.35±3.19）kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組患者入院后均實(shí)施必要時(shí)吸氧、糾正危險(xiǎn)因素、抗血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、護(hù)胃、防治并發(fā)癥、早期康復(fù)治療等相同的對(duì)癥支持治療。對(duì)照組靜脈滴注阿加曲班注射液，先以2.5 mg/h的速率持續(xù)靜脈內(nèi)泵入，連續(xù)用藥48 h；之后調(diào)整為10 mg/次，每次間隔12 h，每次給藥時(shí)間≥3 h，連續(xù)5 d；阿加曲班的總治療時(shí)間為7 d，其用藥結(jié)束后對(duì)患者繼續(xù)實(shí)施常規(guī)對(duì)癥治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服腦得生丸，2 g/次，3次/d。兩組連續(xù)治療14 d后觀察兩組療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

基本痊愈：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分減少幅度為90%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少幅度為46%～89%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少幅度為18%～45%；無變化：NIHSS評(píng)分減少或增加幅度均在18%以內(nèi)；惡化：NIHSS評(píng)分增加幅度超過18%。

總有效率＝（基本痊愈例數(shù)＋顯著進(jìn)步例數(shù)＋進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 NIHSS評(píng)分 治療前和治療3、7、14 d對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分。量表評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視等，評(píng)分范圍0～42分，得分越高則神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[7]。

1.5.2 血栓彈力圖指標(biāo) 治療前后選用JLT8000-Ⅱ型血栓彈力圖儀（安徽健朗醫(yī)療器械有限公司）對(duì)患者行血栓彈力圖檢查，主要觀察凝固角（Angle）、凝血綜合指數(shù)（CI）、血栓最大強(qiáng)度（MA）、凝血反應(yīng)時(shí)間（R）等參數(shù)值變化。

1.5.3 凝血功能指標(biāo) 治療前后采集患者5 mL肘靜脈血，以3 000 r/min速率離心15 min，分離血漿，于2 h內(nèi)完成檢驗(yàn)；使用CP3000型凝血分析儀（日本SEKISUI公司）測定纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）水平，F(xiàn)IB、AT-Ⅲ的檢測方法分別為凝固法、發(fā)色底物法，D-D、FDP的測定方法為免疫比濁法，試劑盒均購自寧波瑞源生物，操作均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄兩組治療期間發(fā)生皮疹、注射部位紅腫、胃腸道不適等不良反應(yīng)情況，并就結(jié)果展開比較。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 28.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是94.34%，顯著高于對(duì)照組的81.13%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組NIHSS評(píng)分比較

治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均顯著低于同組治療前（P＜0.05），且治療組治療3、7、14 d后NIHSS評(píng)分均低于同期對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

表2 兩組NIHSS評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療同期比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group in the same time of treatment.

2.3 兩組血栓彈力圖指標(biāo)比較

治療后，兩組Angle、CI、MA值均較治療前顯著降低，而R值升高（P＜0.05）；治療后，治療組Angle、CI、MA值均低于對(duì)照組，而R值高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血栓彈力圖指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on thromboelastogram indicators between two groups ()

表3 兩組血栓彈力圖指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on thromboelastogram indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組凝血功能指標(biāo)比較

治療后，兩組FIB、D-D、FDP均較治療前顯著降低，而AT-Ⅲ顯著升高（P＜0.05）；治療后，治療組FIB、D-D、FDP均低于對(duì)照組，而AT-Ⅲ高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組凝血功能指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on coagulation function indicators between two groups ()

表4 兩組凝血功能指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on coagulation function indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)注射部位紅腫、胃腸道不適、皮膚瘙癢各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率是5.66%；治療組發(fā)生胃腸道不適3例，注射部位紅腫、皮疹各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率是9.43%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

急性腦梗死主要是指各種病因造成腦血管堵塞或嚴(yán)重狹窄，使得腦血循環(huán)障礙，腦血流灌注下降，進(jìn)而發(fā)生缺血、缺氧，甚至導(dǎo)致腦血管供血區(qū)腦組織死亡的疾病，具有起病急驟、病情危重、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，臨床主要表現(xiàn)為突發(fā)局灶性或者彌散性神經(jīng)功能缺損，其主要病因包括動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小血管閉塞等，同時(shí)也與年齡、性別、種族、高血壓、高血脂、心臟病或者服用藥物等有關(guān)[8]。目前，臨床對(duì)于該病急性期治療的原則是盡快阻止和逆轉(zhuǎn)局部梗阻區(qū)域的發(fā)生及發(fā)展，主要利用靜脈溶栓、介入治療等治療方法，同時(shí)采取抗凝、抗血小板等改善腦血循環(huán)[9]。阿加曲班是一種經(jīng)靜脈注射的直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫原性等特點(diǎn)。該藥對(duì)游離的或者是與血塊結(jié)合的凝血酶的活性均有抑制作用，主要通過高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結(jié)合，并對(duì)其酶完全滅活，進(jìn)而抑制由凝血酶催化或者誘導(dǎo)的反應(yīng)，從而發(fā)揮出抗凝作用[10]。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將急性腦梗死納入“中風(fēng)”等范疇，病因病機(jī)為氣血虛弱、運(yùn)行不暢，腦脈痹阻或血溢于腦而發(fā)病，瘀血阻絡(luò)是本病的主要辨證分型，治以活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)。腦得生丸載于2005年版《中國藥典》，由三七、川芎、紅花、葛根、山楂（去核）組成，主要功效為活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、醒腦開竅。藥理研究表明，腦得生丸中的有效成分具有抗腦缺血自由基損傷、改善腦血管循環(huán)障礙、降低患者全血黏度等作用，而且藥物中的總苷還可以預(yù)防和治療腦缺血再灌注損傷、局灶性永久性腦缺血引起的腦組織壞死及神經(jīng)功能缺損[11]。既往研究顯示，急性腦梗死采用腦得生丸輔助治療能改善患者腦血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)，降低血清腦神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平，減輕神經(jīng)功能缺損，利于生活自理能力的恢復(fù)[12]。本研究顯示，治療組總有效率為94.34%，明顯高于對(duì)照組的81.13%；治療后各時(shí)點(diǎn)治療組NIHSS評(píng)分均顯著低于同期對(duì)照組。提示應(yīng)用腦得生丸聯(lián)合阿加曲班在治療急性腦梗死中能發(fā)揮更好的效果；分析原因可能是2種藥物能發(fā)揮協(xié)同增效的作用，提升了患者的治療效果。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，該聯(lián)合用藥方案并沒有明顯增加急性腦梗死患者不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性好。

血栓彈力圖是使用血栓彈力儀描繪出的特殊圖形，可反映血液凝固的動(dòng)態(tài)變化，將其應(yīng)用于急性腦梗死患者中，能幫助醫(yī)師監(jiān)測纖溶亢進(jìn)，預(yù)測腦梗死的發(fā)生發(fā)展，協(xié)助醫(yī)生制訂治療方案，提高患者預(yù)后。其中，Angle值是指從血凝塊形成到描記圖最大曲線弧度作切線，其與水平線的夾角，可反映纖維蛋白原的功能，其水平與凝集時(shí)間關(guān)系密切，患者處于急性腦梗死早期時(shí)，纖維蛋白功能增高，凝集時(shí)間縮短，故反映纖維蛋白原功能的Angle值則增大；CI是凝血綜合指數(shù)，主要根據(jù)Angle、MA、R等參數(shù)值計(jì)算所得；MA是反映血凝塊最大強(qiáng)度和血栓穩(wěn)定性的指標(biāo)，該值升高表示血小板功能亢進(jìn)，故在急性腦梗死患者可出現(xiàn)異常升高；R是從開始到第一塊纖維蛋白凝塊形成振幅達(dá)到2 mm的用時(shí)，也是凝血因子充分激活形成纖維蛋白的所需時(shí)間，該值降低時(shí)提示凝血因子活性增高，形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)增大，故而在急性腦梗死患者中降低[13]。當(dāng)患者發(fā)生急性腦梗死后，Angle、CI、MA上升且處于增高的趨勢，R縮短，提示患者體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，病情有惡化趨勢[14]。

FIB、AT-Ⅲ、D-D、FDP是臨床常用的反映凝血功能的指標(biāo)。其中，F(xiàn)IB是凝血功能四項(xiàng)中的項(xiàng)目之一，是由肝細(xì)胞合成并分泌到血液中的一種糖蛋白類凝血因子，屬于一種急性時(shí)相蛋白，患者病發(fā)急性腦梗死時(shí)，該值可明顯升高；AT-Ⅲ是人體內(nèi)非常重要的抗凝物質(zhì)，能滅活凝血因子Ⅱ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用，急性腦梗死發(fā)生時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活了內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致其被消耗；D-D屬于交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶水解后形成的特異性產(chǎn)物，腦梗死發(fā)病后1周內(nèi)可升高，1周后顯著升高，可用于評(píng)價(jià)治療效果；FDP是作用于纖維蛋白和纖維蛋白原的血纖維蛋白溶解酶，如果內(nèi)皮細(xì)胞損傷不斷增加，可能導(dǎo)致纖維血栓的形成，激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，導(dǎo)致急性腦梗死的發(fā)生，故在該病患者中FDP水平可明顯上升[15-16]。本研究顯示，治療后治療組Angle、CI、MA、FIB、D-D、FDP均顯著低于對(duì)照組，R顯著長于對(duì)照組，AT-Ⅲ顯著高于對(duì)照組。提示使用腦得生丸聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死在抑制患者體內(nèi)血栓形成、改善凝血功能等方面具有更明顯的優(yōu)勢。

綜上所述，腦得生丸聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死可取得較好的效果，可有效逆轉(zhuǎn)患者體內(nèi)高凝狀態(tài)、抑制血栓形成，對(duì)減輕神經(jīng)損傷具有十分重要的作用，且安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突