許嬌嬌，尹忠鵬，王淑梅，張晨濤，王一鑫，王娜

滄州市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河北 滄州 061000

高脂血癥已成為目前嚴重危害人們健康的高發(fā)性疾病[1]，而他汀類藥物作為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸的代謝過程，反射性造成細胞膜表面的低密度脂蛋白膽固醇受體數(shù)量、活性增加，使血清膽固醇清除量增加而水平降低，是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂類藥物[2-3]。他汀類藥物分為天然和人工合成化合物，辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀為天然化合物，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀為人工合成化合物[4]。他汀類藥物可較好地降低患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），減輕動脈粥樣硬化癥狀，預(yù)防并治療心腦血管疾病[5]?；颊呤褂盟☆愃幬锏慕抵Ч筒涣挤磻?yīng)（肝功能異常、肌痛等）存在較大的個體差異，部分原因可能與遺傳因素有關(guān)。載脂蛋白（ApoE）、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族成員1B1（SLCO1B1）基因多態(tài)性是影響他汀類藥物的藥動學(xué)、藥效學(xué)的重要因素[6]，ApoE基因可影響血脂水平，SLCO1B1基因與不良反應(yīng)相關(guān)[7]。本研究旨在分析血脂異常患者ApoE、SLCO1B1基因多態(tài)性與阿托伐他汀調(diào)脂治療后血脂、肝功能的相關(guān)性，為阿托伐他汀個體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年9月就診于滄州市人民醫(yī)院的128例高脂血癥患者，其中男89例，女39例，年齡29～88歲，平均（1.55±11.19）歲。排除標(biāo)準：肝腎功能不全；存在甲狀腺等影響研究結(jié)果疾病或近期服用影響研究結(jié)果的藥物。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準，批號K2021-批件-056。

1.2 研究方法

所有入選患者均完善治療前血脂TC、TG、HDL-C和LDL-C水平和肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）的檢測，對患者進行ApoE、SLCO1B1基因檢測。均規(guī)律口服阿托伐他汀鈣片（齊魯制藥有限公司，規(guī)格20 mg/片）20 mg，1次/d，治療至少4周后，復(fù)測血脂和肝功能指標(biāo)，分析基因型與調(diào)脂療效、肝功能指標(biāo)的關(guān)系。

1.3 ApoE和SLCO1B1基因檢測

取患者靜脈血2～3 mL于EDTA抗凝采血管，通過連接酶測序方法，使用Fascan 48E多通道熒光定量分析儀、SNP-U4測序反應(yīng)通用試劑盒（西安天隆科技有限公司）檢測ApoE、SLCO1B1基因多態(tài)性，涵蓋ApoE 388T＞C、526 C＞T和SLCO1B1 388 A＞G、521 T＞C基因位點。

ApoE基因的兩個位點可產(chǎn)生3種亞型E2、E3、E4以及3組不同的基因表型E2基因型組（E2/2、E2/3）、E3基因型組（E3/3、E2/4）、E4基因型組（E3/4和E4/4），SLCO1B1基因的兩個位點可產(chǎn)生3種基因表型Ⅰ類正常代謝型（*1a/*1a、*1a/*1b、*1b/*1b）、Ⅱ類中間代謝型（*1a/*5、*1a/*15、*1b/*15）、Ⅲ類弱代謝型（*5/*5、*5/*15、*15/*15）。

1.4 血脂和肝功能檢測

使用羅氏全自動生化免疫分析儀、配套血脂和肝功能檢測試劑檢測患者經(jīng)阿托伐他汀治療后血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C和肝功能ALT、GGT。血脂正常標(biāo)準為TC：0.00～5.18 mmol/L，TG：0.00～1.70 mmol/L，LDL-C：0.00～3.37 mmol/L，HDL-C：1.1～1.42 mmol/L。血脂異常患者滿足TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C≤1.16 mmol/L中的任意1項。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，利用χ2檢驗對樣本進行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗，P＞0.05為樣本具有群體代表性。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗評估連續(xù)變量分布的正態(tài)性，計量資料以表示。多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK和LSD法分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以四分位數(shù)表示，比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 ApoE和SLCO1B1基因分布頻率

ApoE388 T＞C、526 C＞T、SLCO1B1 388A＞G、521 T＞C的基因突變率分別為11.33%、7.42%、75.78%、8.20%。ApoE、SLCO1B1基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡，具有群體代表性，見表1。

2.2 ApoE和SLCO1B1基因表型分布

ApoE基因主要以E3型為主，其次是E4、E2；SLCO1B1基因型以Ⅰ類基因型為主，未檢測到Ⅲ類基因型，見表2。

表2 ApoE和SLCO1B1基因表型分布Table 2 Phenotypic distribution of ApoE and SLCO1B1 genes

2.3 阿托伐他汀治療前后血脂水平比較

血脂異?；颊呤褂冒⑼蟹ニ≈委熀?，TC、LDL-C水平降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 阿托伐他汀治療前后血脂水平比較（，n=128）Table 3 Comparison of blood lipid levels before and after atorvastatin treatment (,n=128)

表3 阿托伐他汀治療前后血脂水平比較（，n=128）Table 3 Comparison of blood lipid levels before and after atorvastatin treatment (,n=128)

與治療前比較：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs before treatment.

2.4 ApoE和SLCO1B1各基因表型與血脂、肝功能相關(guān)性

2.4.1ApoE各基因表型與血脂、肝功能指標(biāo)的相關(guān)性ApoE基因表型中E4型TC、LDL-C水平明顯高于E2、E3型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TG、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ApoE各基因表型的ALT、GGT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

2.4.2SLCO1B1各基因表型與血脂、肝功能的相關(guān)性SLCO1B1各基因表型中的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平和ALT、GGT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

2.5 阿托伐他汀治療前后ApoE、SLCO1B1各基因表型與血脂、肝功能比較

2.5.1 阿托伐他汀治療前后ApoE各基因表型與血脂、肝功能比較 阿托伐他汀治療后，ApoE基因表型E2組TG、HDL-C水平均較治療前改善，E3組TC、HDL-C、LDL-C水平均較治療前改善，E4組HDL-C水平均較治療前改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，ApoE基因表型各組ALT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅E3組GGT差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 阿托伐他汀治療前后ApoE、SLCO1B1不同基因表型與血脂、肝功能比較Table 5 Comparison on blood lipids and liver function of different gene phenotypes of ApoE and SLCO1B1 before and after atorvastatin treatment

2.5.2 阿托伐他汀治療前后SLCO1B1各基因表型與血脂、肝功能比較 阿托伐他汀治療后，SLCO1B1基因表型I型的TC、TG、HDL-C、LDLC均較治療前改善，Ⅱ型HDL-C較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，SLCO1B1基因表型各組ALT、GGT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

3 討論

當(dāng)前心腦血管疾病為我國老年患者死亡的重要原因，據(jù)統(tǒng)計有3億以上人群患有心腦血管疾病，血脂異常是心腦血管疾病的重要危險因素[8-9]。研究表明，降低LDL-C可有效改善血脂水平，而他汀類藥物能夠顯著降低LDL-C[10]，并可降低TC、TG，且使LDL-C水平升高，為全面降脂藥物。他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)為肌痛，同時伴隨肝功能、腎功能損傷等[11]。他汀類藥物療效、不良反應(yīng)的個體差異受到基因多態(tài)性的影響，其中參與他汀類藥物代謝的ApoE、SLCO1B1基因其多態(tài)性可能會影響其降脂效果，且可能引發(fā)藥物不良反應(yīng)。

ApoE基因編碼載脂蛋白可參與機體脂質(zhì)代謝，是高脂血癥的易感基因，基因多態(tài)性與降脂療效相關(guān)，共有3種蛋白質(zhì)亞型E2、E3和E4，其中E2降脂作用最好，E3降脂作用正常，E4降脂作用最差，且E4有增加心血管疾病和阿爾茨海默病的風(fēng)險[12]。本研究中ApoE基因多態(tài)性顯示，ApoE基因表型以E3最常見，E2、E4占比較低，這與一般人群中ApoE基因分布特點一致[13]。對本人群ApoE基因表型血脂水平進行分析，E4基因表型TC、LDLC水平均高于E2、E3型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），3組TG水平E4＞E2＞E3組，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即該研究人群E4組血脂水平顯著高于E3、E2組，同國內(nèi)大多研究結(jié)果相似[14-15]。阿托伐他汀治療后，ApoE基因表型E2組TG、HDLC均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），E3組TC、HDL-C、LDL-C水平較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），E4組血脂水平TC、TG、LDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明，ApoE基因多態(tài)性對阿托伐他汀降脂療效有一定影響，E2、E3基因型較E4基因型對阿托伐他汀反應(yīng)強烈，即E2、E3基因型降低血脂水平的效果較E4基因型更明顯。

參與他汀類藥物代謝的重要轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1的基因多態(tài)性可影響他汀類藥物的血漿、肝臟濃度，影響其療效和安全性。SLCO1B1基因編碼OATP1B1，基因突變可引起OATP1B1蛋白的轉(zhuǎn)運體功能下降，使他汀類藥物血藥濃度升高，引起肌病、肝酶異常等不良反應(yīng)[16]。SLCO1B1基因與他汀類藥物肌病風(fēng)險密切相關(guān)，I型正常代謝型肌病風(fēng)險正常，Ⅱ型中間代謝型風(fēng)險增高，Ⅲ型弱代謝型風(fēng)險最高[17]。本研究發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因型以Ⅰ型基因型為主，占所有基因型的83.59%，未檢測到Ⅲ型基因型。SLCO1B1各基因型的TC、TG、HDLC、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測SLCO1B1各基因型對血脂水平影響較小，與張凌等[18]研究一致。阿托伐他汀治療后，SLCO1B1基因型I型TC、TG、HDL-C、LDL-C均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Ⅱ型HDL-C水平較治療前有一定改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而TC、TG、LDL-C均較治療前無改善或改善效果不明顯。分析其原因，SLCO1B1基因表型I型的編碼轉(zhuǎn)運蛋白的能力是正常的，可以將血液中他汀類藥物更多地轉(zhuǎn)運至肝臟，提升肝臟中他汀類藥物的濃度，發(fā)揮更好的降脂功效，同時也可降低血液中他汀類藥物的濃度，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

ApoE基因型E2、E3、E4組之間和SLCO1B1基因型I、Ⅱ組之間肝功能指標(biāo)ALT、GGT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明ApoE、SLCO1B1基因多態(tài)性與肝功能無明顯的相關(guān)性，與彭曉鳳等[19]研究一致；而治療后，僅ApoE中E3組GGT差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），分析其原因可能是E3在人群中占比較高，同時E3組中有13位高脂血癥患者在阿托伐他汀用藥后，GGT水平顯著升高。

綜上，ApoE基因中E4基因型血脂水平顯著高于E3、E2，E2、E3較E4降低血脂水平的效果更明顯。SLCO1B1基因中I型比Ⅱ型TC、TG、LDL-C均較治療前有改善。ApoE、SLCO1B1基因多態(tài)性與阿托伐他汀對肝功能的影響無明顯的相關(guān)性。臨床使用阿托伐他汀時，可通過檢測ApoE、SLCO1B1基因多態(tài)性評估患者降脂療效，實現(xiàn)阿托伐他汀個體化用藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突