吳東霖，張鼎，秦紅玲，李姿，晏楊，胡躍強(qiáng)*

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000

2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001

3.成都市青白江區(qū)人民醫(yī)院，四川 成都 610500

阿爾茨海默病是神經(jīng)系統(tǒng)的一種進(jìn)行性、退行性病變，以認(rèn)知功能障礙、精神及行為異常為主要特征。阿爾茨海默病占所有癡呆類型的60%～80%，隨著人口老年化加劇，發(fā)病率逐年攀高，給社會(huì)及經(jīng)濟(jì)帶來重大負(fù)擔(dān)[1-2]。而其發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)主流治療藥物僅能部分改善癥狀，對(duì)預(yù)后和進(jìn)展無逆轉(zhuǎn)延緩作用，而針對(duì)現(xiàn)知發(fā)病機(jī)制的Aβ形成抑制劑，Tau聚集抑制劑等在研藥物均未得到根本性突破，提示針對(duì)單一靶點(diǎn)、單一因素療效欠佳[3-5]。由于中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)得到研究人員們廣泛關(guān)注[6]。

阿爾茨海默病屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆病”范疇，《靈樞·經(jīng)脈》云：“人始生先成精，精成而腦髓生”，其病位在腦，核心病機(jī)為腎虛髓減，腎虛貫穿癡呆發(fā)病的始終，故溫補(bǔ)腎陽(yáng)是逆轉(zhuǎn)病機(jī)的關(guān)鍵。蛇床子性辛、苦、溫，歸腎經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，言“主男子陰痿……癲癇，久服輕身”，內(nèi)服可溫腎壯陽(yáng)，現(xiàn)代藥理研究表明，其主要藥效物質(zhì)為香豆素類及揮發(fā)油等，其提取物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)都具有顯著的影響[7]，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)[8]探尋其治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制，為后續(xù)臨床治療方案提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 蛇床子活性成分及靶點(diǎn)篩選

運(yùn)用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，以“蛇床子”為關(guān)鍵詞檢索其活性成分，選取口服生物利用度（OB）≥30%且類藥性（DL）≥0.18的活性成分，同時(shí)考慮到蛇床子的主要化學(xué)成分存在揮發(fā)油，查閱文獻(xiàn)報(bào)道[7]進(jìn)行藥物活性成分的補(bǔ)充，加入化學(xué)成分蛇床子素。通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)活性成分靶點(diǎn)，經(jīng)UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)將靶點(diǎn)名稱標(biāo)準(zhǔn)化處理并去重。

1.2 疾病靶點(diǎn)收集

通過GeneCards、OMIM、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)，以“Alzheimer’s disease”為關(guān)鍵詞獲取相關(guān)疾病靶點(diǎn)，將各數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果合并去重后，與蛇床子潛在靶點(diǎn)取交集，獲取共同靶點(diǎn)。

1.3 蛇床子治療阿爾茨海默病的“成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建及核心活性成分篩選

將“蛇床子-阿爾茨海默病”的共同靶點(diǎn)信息及活性成分導(dǎo)入Cytoscape軟件中進(jìn)行可視化處理構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，通過Network Analyzer插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，根據(jù)degree值進(jìn)行排序，取排名前5位的活性成分作為蛇床子核心活性成分。

1.4 蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建與分析

將共同靶點(diǎn)信息導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中，設(shè)定物種為“Homo sapiens”，去除游離節(jié)點(diǎn)，生成PPI網(wǎng)絡(luò)圖，將網(wǎng)絡(luò)圖文件導(dǎo)入Cytoscape軟件使用Cyto NCA插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，根據(jù)degree值、中介值（BC）、緊密值（CC）篩選核心靶點(diǎn)并進(jìn)行可視化。

1.5 基因本體（GO）功能分析與京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

使用R語(yǔ)言，調(diào)用ClusterProfiler等函數(shù)包對(duì)蛇床子與阿爾茨海默病共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，按照矯正后的P值進(jìn)行排序，并將得到的結(jié)果通過柱狀圖及弦圖進(jìn)行可視化展示。

1.6 分子對(duì)接驗(yàn)證

在PPI網(wǎng)絡(luò)中選取排名為前5位的關(guān)鍵靶點(diǎn)和蛇床子中前5位的核心成分進(jìn)行分子對(duì)接，借助pubchem數(shù)據(jù)庫(kù)下載活性成分2D結(jié)構(gòu)，使用Chem3D以最小自由能優(yōu)化轉(zhuǎn)換成最優(yōu)3D結(jié)構(gòu)，通過AutoDock Tools將活性成分轉(zhuǎn)換成pdbqt文件，在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)下載核心靶點(diǎn)蛋白3D結(jié)構(gòu)，Pymol軟件對(duì)蛋白質(zhì)受體預(yù)處理后，保存為pdbqt文件，最后用AutoDock Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接，將各結(jié)合能結(jié)果通過熱圖展示，并選擇結(jié)合能最低的4個(gè)模型用Pymol軟件進(jìn)行結(jié)構(gòu)展示。

2 結(jié)果

2.1 蛇床子活性成分和潛在靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)并通過查詢相關(guān)文獻(xiàn)后共得到蛇床子主要成分20個(gè)，見表1。利用TCMSP平臺(tái)預(yù)測(cè)有效成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，合并去重并經(jīng)Uniport數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)化注釋后得到對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)62個(gè)。

表1 蛇床子活性成分Table 1 Main active components of Cnidii Fructus

2.2 蛇床子防治阿爾茨海默病的潛在作用靶點(diǎn)

檢索GeneCards、OMIM、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)，分別得到阿爾茨海默病相關(guān)靶點(diǎn)數(shù)為13 564、144、3 397個(gè)，合并去重后共得到14 197個(gè)。運(yùn)用Rx4.2.2軟件Venn包，將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)導(dǎo)入后，共得到56個(gè)共同作用交集靶點(diǎn)，見圖1。

圖1 蛇床子治療阿爾茨海默病的交集靶點(diǎn)Venn圖Fig.1 Venn diagram of intersection target of Cnidii Fructus for Alzheimer’s disease

2.3 “成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建及蛇床子核心活性成分篩選

將“蛇床子-阿爾茨海默病”共同靶點(diǎn)及其對(duì)應(yīng)的藥物活性成分導(dǎo)入Cytoscape 3.7.1，并繪制“成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2，該網(wǎng)絡(luò)有75個(gè)節(jié)點(diǎn)、185條邊。通過Network analyzer分析網(wǎng)絡(luò)后按degree值排序，排名前5位的成分作為蛇床子的核心活性成分，分別是β-谷甾醇、豆甾醇、鄰-異戊?；渖角鄞肌-乙酰二氫歐山芹酯、蛇床子素。

圖2 “活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)Fig.2 “Active ingredient-common target” network

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點(diǎn)篩選

將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中，得到如圖3所示的靶點(diǎn)蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)，使用Cytoscape對(duì)網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行核心靶點(diǎn)的分析，該網(wǎng)絡(luò)共有51個(gè)節(jié)點(diǎn)和270條邊，借助CytoNCA插件分析各節(jié)點(diǎn)得到degree、BC、CC，進(jìn)行2次篩選，以同時(shí)大于每項(xiàng)2倍均值為篩選條件，最終得到靶點(diǎn)蛋白共7個(gè)（圖4），其中degree值排名前5位的即為核心靶點(diǎn)，分別為B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、雌激素受體α（ESR1）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）、糖原合成酶激酶3β（GSK3B）、半胱氨酸蛋白水解酶3（CASP3），見表2。

圖3 核心靶點(diǎn)基因PPI網(wǎng)絡(luò)圖Fig.3 PPI network of the core intersection targets

圖4 關(guān)鍵靶點(diǎn)篩選過程Fig.4 Screening process on key targets

表2 核心靶點(diǎn)Table 2 Key targets

2.5 GO功能分析

使用R語(yǔ)言進(jìn)行GO富集分析，共得到相關(guān)條目共1 228條，其中生物過程（BP）1 014條，主要涉及乙酰膽堿反應(yīng)、對(duì)異種刺激的反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)水平的調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶-調(diào)節(jié)G蛋白-偶聯(lián)受體信號(hào)通路、乙酰膽堿受體信號(hào)通路等；細(xì)胞組分（CC）78條，主要作用于突觸后膜、突觸前膜組成部分、突觸膜、突觸前膜的內(nèi)在成分、突觸前膜等；分子功能（MF）136條，主要涉及G蛋白-偶聯(lián)胺受體活性、G蛋白-偶聯(lián)神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、突觸后神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、乙酰膽堿受體活性、核受體活性、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與的凋亡信號(hào)通路等。分別選取BP、CC、MF的前10個(gè)條目借助柱狀圖展示，見圖5。提示蛇床子可通過調(diào)控多種生物學(xué)過程對(duì)阿爾茨海默病發(fā)揮治療作用。

圖5 GO功能富集分析Fig.5 Go function enrichment analysis

2.6 KEGG通路富集分析

進(jìn)行KEGG富集分析，共得到90條通路，將前30條結(jié)果進(jìn)行可視化展示，見圖6。結(jié)果顯示，蛇床子治療阿爾茨海默病的靶點(diǎn)所富集的通路主要包括神經(jīng)活性配體-受體的相互作用、鈣信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、多種細(xì)胞凋亡通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路、白細(xì)胞介素（IL）-17信號(hào)通路等，推測(cè)這些通路為蛇床子發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵通路。

2.7 分子對(duì)接結(jié)果

為證明藥物活性成分與疾病靶點(diǎn)蛋白間的結(jié)合活性，選取蛇床子治療阿爾茨海默病得分前5位的核心成分β-谷甾醇、豆甾醇、鄰-異戊?；渖角鄞肌-乙酰二氫歐山芹酯、蛇床子素與核心靶點(diǎn)Bcl-2 ESR1、PTGS2、GSK3B、CASP3分別進(jìn)行分子對(duì)接，見圖7。將對(duì)接結(jié)合能最小的4組組合進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)成像，見圖8。結(jié)果提示，化合物與受體蛋白之間形成多個(gè)氫鍵以提高結(jié)合的穩(wěn)定性。一般認(rèn)為，結(jié)合能≤-5.0 kcal/mol（1 cal＝4.2 J）時(shí)結(jié)合較穩(wěn)固，結(jié)合能≤-7.0 kcal/mol時(shí)結(jié)合非常穩(wěn)固[9-10]。對(duì)接結(jié)果顯示，受體與配體之間的結(jié)合能均≤-5.0 kcal/mol，可見蛇床子核心成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白間的結(jié)合性良好，預(yù)測(cè)結(jié)果具備一定可靠性，而結(jié)合能≤-7.0 kcal/mol共有10組，大多集中于GSK3B、PTGS2、Bcl-2與核心活性成分O-乙酰二氫歐山芹酯、鄰-異戊?；渖角鄞?、蛇床子素的結(jié)合。

圖7 核心化合物與關(guān)鍵受體蛋白分子對(duì)接結(jié)合能熱圖Fig.7 Affinity heat map of molecular docking results

圖8 主要活性成分與核心靶點(diǎn)蛋白分子對(duì)接模式圖Fig.8 Docking model diagram of key compounds and core target protein molecules

3 討論

阿爾茨海默病發(fā)病復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)已知的機(jī)制假說包括Aβ異常堆積、Tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎性反應(yīng)等[11]，其機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)于該疾病的治療仍存在一定的限制和挑戰(zhàn)。近年來，中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病取得了顯著效果且在臨床上的應(yīng)用也越加廣泛，體現(xiàn)了中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)[12]?！夺t(yī)學(xué)心悟》云：“腎主智，腎虛則智不足”，阿爾茨海默病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，根據(jù)病機(jī)證候分析，張學(xué)凱等[13]認(rèn)為阿爾茨海默病存在證候級(jí)聯(lián)，即“啟動(dòng)于腎虛，進(jìn)展于痰、瘀、火，惡化于虛極毒盛”，其中腎虛是啟動(dòng)因子并貫穿疾病發(fā)展始終，因此選方用藥常不離補(bǔ)腎。蛇床子作為一種補(bǔ)虛藥，具有溫腎壯陽(yáng)之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究已證實(shí)，其對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)方面改善學(xué)習(xí)記憶功能的作用是確切的[14]，然而其成分復(fù)雜，具有多成分、多靶點(diǎn)的特征，目前關(guān)于蛇床子治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究較少，尚不明確。中藥由于自身成分的復(fù)雜性，傳統(tǒng)功效分析方法難以適應(yīng)，因此本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)蛇床子治療阿爾茨海默病的活性成分、靶點(diǎn)、通路等進(jìn)行預(yù)測(cè)。

基于藥物成分分析結(jié)果，蛇床子治療阿爾茨海默病的核心活性成分為β-谷甾醇、豆甾醇、鄰-異戊?；渖角鄞?、O-乙酰二氫歐山芹酯、蛇床子素。其中蛇床子素作為蛇床子的主要活性成分之一，在體外和體內(nèi)對(duì)阿爾茨海默病都能發(fā)揮強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用。Li等[15]發(fā)現(xiàn)蛇床子素可通過上調(diào)MicroRNA-9并在體外抑制Notch信號(hào)通路，減少Aβ蛋白的產(chǎn)生挽救海馬神經(jīng)元的功能損傷，顯著恢復(fù)阿爾茨海默病小鼠認(rèn)知功能；也可通過調(diào)控P13K/Akt/GSK3β信號(hào)通路，降低小鼠腦內(nèi)Tau蛋白ser202位點(diǎn)的過度磷酸化，從而減輕海馬CA3區(qū)的病理性損傷改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力[16]。β-谷甾醇、豆甾醇都屬于植物甾醇，具有抗炎、抗氧化等作用[17]。β-谷甾醇在體內(nèi)外有顯著的膽堿酯酶抑制作用和自由基清除能力，從而顯著改善阿爾茨海默病引起的記憶行為障礙[18]；同時(shí)其也可較容易穿過血腦屏障，抑制Tau蛋白聚集[19]。王星燁等[20]發(fā)現(xiàn)β-谷甾醇可能抑制IL-17-p53信號(hào)通路，減輕神經(jīng)炎癥并抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善阿爾茨海默病模型小鼠的認(rèn)知功能。而豆甾醇可激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的表達(dá)水平，減輕抑制阿爾茨海默病過程中氧化應(yīng)激反應(yīng)從而減輕神經(jīng)退行性變[21]。鄰-異戊?；渖角鄞?、O-乙酰二氫歐山芹酯屬于香豆素類物質(zhì)，香豆素類物質(zhì)在抗炎、神經(jīng)保護(hù)都有很好的治療效果[22]，有研究指出香豆素類物質(zhì)可通過抑制小鼠海馬半球中細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路起到神經(jīng)保護(hù)作用?？梢钥闯鲞@些藥物核心化合物都是通過多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，雖然存在結(jié)構(gòu)的差異，但是作用卻是相似的，可能是作用的通路相似但靶點(diǎn)有異，從而發(fā)揮協(xié)同作用。

通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析，蛇床子治療阿爾茨海默病的作用靶點(diǎn)主要為Bcl-2、ESR1、PTGS2、GSK3B、CASP3等。Bcl-2是一種主要位于線粒體中的抗凋亡蛋白[23]，主要通過控制線粒體膜離子的通透性以及相關(guān)凋亡因子的釋放，在線粒體凋亡通路中起著重要的調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞按照特定基因程序結(jié)束自身的過程，其誘發(fā)的神經(jīng)元丟失是阿爾茨海默病的病理特征之一。CASP3是凋亡通路中的下游死亡執(zhí)行蛋白酶，被認(rèn)為是一切細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的共同通路，在凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起樞紐作用。通過對(duì)阿爾茨海默病病例觀察，CASP3在突觸處選擇性富集，同時(shí)活性CASP3表達(dá)水平顯著增加，與患者進(jìn)行性突出變性最終導(dǎo)致的突觸喪失密切相關(guān)[24]。而Bcl-2可以作用于CASP3的上游，同時(shí)也是與CASP3相結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的直接底物，在阿爾茨海默病的發(fā)展中，Bcl-2可抑制CASP3的活性，阻止Tau蛋白的聚集減緩阿爾茨海默病疾病進(jìn)展，也可直接穩(wěn)定微管，保護(hù)神經(jīng)元骨架的穩(wěn)定性[25-26]。這些研究提示蛇床子可能通過調(diào)控細(xì)胞凋亡通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。ESR1屬于雌激素受體之一，通過對(duì)雌激素受體的調(diào)控可調(diào)節(jié)雌激素的表達(dá)。據(jù)報(bào)道，女性阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)較男性更高，性別可作為患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]，這提示可能與雌激素變化相關(guān)?，F(xiàn)已證明雌激素可通過下調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)也可以對(duì)抗阿爾茨海默病中Aβ或過度磷酸化的Tau蛋白相關(guān)的線粒體功能障礙，從而對(duì)包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病具有神經(jīng)保護(hù)作用[28-29]。PTGS2是前列腺素合成的關(guān)鍵酶，在機(jī)體的炎癥和免疫功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。流行病學(xué)指出由于應(yīng)用非甾體類抗炎藥的緣故，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默病的共患率很低[30]。PTGS2特異性抑制劑羅非昔布的應(yīng)用可以參與APP代謝的調(diào)節(jié)，抑制β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，減少Aβ蛋白異常沉積和老年斑的形成，起到延緩阿爾茨海默病發(fā)生和發(fā)展的作用[31]。腦部的慢性炎癥作為阿爾茨海默病的一項(xiàng)重要病理特征，PTGS2的失調(diào)會(huì)明顯影響β-淀粉樣蛋白前體蛋白的異常裂解，β-淀粉樣斑塊中Aβ的聚集和沉積以及過度磷酸化的Tau蛋白所形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。大量研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β在阿爾茨海默病患者的大腦中過度活躍[32]，在體內(nèi)外的動(dòng)物阿爾茨海默病模型中，已觀察到該激酶的失調(diào)會(huì)影響Aβ蛋白和Tau蛋白代謝以及毒性，同時(shí)GSK-3β的活性也與記憶、神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，近年來已作為阿爾茨海默病治療新方法的可能靶標(biāo)。

GO富集分析提示，潛在治療靶點(diǎn)主要富集在對(duì)異種刺激的反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)水平的調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶-調(diào)節(jié)G蛋白-偶聯(lián)受體信號(hào)通路等過程，這些生物過程與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡相關(guān)，與KEGG富集出的PI3K/Akt信號(hào)通路、p53信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡信號(hào)通路相吻合。此外KEGG還提示蛇床子治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制可能與鈣信號(hào)通路等相關(guān)。核心蛋白與核心活性成分分子對(duì)接結(jié)合能均≤-5.0 kcal/mol，表示蛇床子核心化合物與核心受體蛋白之間有良好的結(jié)合活性，可以起到治療阿爾茨海默病的作用；核心化合物與核心蛋白之間有較強(qiáng)結(jié)合活性，結(jié)合能≤-7.0 kcal/mol的結(jié)果集中于GSK3B、PTGS2、Bcl-2與關(guān)鍵活性成分O-乙酰二氫歐山芹酯、鄰-異戊?；渖角鄞?、蛇床子素的組合中，表明蛇床子治療阿爾茨海默病可能與GSK3B、PTGS2、Bcl-2的相關(guān)性更密切，而作為受體蛋白GSK3B、Bcl-2與O-乙酰二氫歐山芹酯、鄰-異戊?；渖角鄞肌⑸叽沧铀氐慕Y(jié)合能更低，提示蛇床子通過發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是O-乙酰二氫歐山芹酯、鄰-異戊酰基二氫山芹醇、蛇床子素，同時(shí)對(duì)GSK3B、Bcl-2的調(diào)節(jié)在治療阿爾茨海默病中發(fā)揮重要作用?？梢酝茰y(cè)蛇床子活性成分可能通過調(diào)控PI3K/Akt/GSK-3β/p53信號(hào)通路，或Bcl-2/Caspase 3信號(hào)通路發(fā)揮治療作用。

綜上所述，蛇床子中核心成分β-谷甾醇、豆甾醇、鄰-異戊?；渖角鄞?、O-乙酰二氫歐山芹酯、蛇床子素等可能通過PI3K/Akt信號(hào)通路、p53信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡等多種信號(hào)通路，作用于Bcl-2、ESR1、PTGS2、GSK3B、CASP3等靶點(diǎn)發(fā)揮作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突