吳林納，徐志杰，吳佳容，趙麗莉，徐 帆，路夢(mèng)楠，武思仙，李桂平

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193）

腦卒中主要表現(xiàn)為突然起病、意識(shí)障礙和局灶性神經(jīng)功能缺失[1]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究（global burden of disease study，GBD）數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)腦卒中造成的死亡人數(shù)高達(dá)219萬(wàn)，成為導(dǎo)致我國(guó)人口減壽的主因[2]。其中，缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）占卒中事件的77.8%[3]。溶栓劑使得臨床能夠?qū)崿F(xiàn)缺血后再灌注，最大限度減少了IS患者的致死率和致殘率[4]。然而沒(méi)有特效藥可改善溶栓后期及未接受溶栓患者的神經(jīng)功能。研究[5]表明針灸在IS的康復(fù)過(guò)程中療效確切，可改善腦卒中后認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、吞咽、語(yǔ)言等神經(jīng)功能障礙?；诖耍吨袊?guó)卒中學(xué)會(huì)腦血管病臨床管理指南》將其列為Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)[6]。

目前，針灸的高質(zhì)量證據(jù)多來(lái)源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），但RCT納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，或無(wú)法真實(shí)還原診療過(guò)程，故有學(xué)者提出真實(shí)世界研究（real-world study，RWS）試驗(yàn)范式的設(shè)想。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，RWS逐漸興起。相較于RCT，RWS更貼合臨床實(shí)際情況[7]，強(qiáng)調(diào)在實(shí)際臨床環(huán)境中總結(jié)證據(jù)。這與針灸數(shù)千年的經(jīng)驗(yàn)積累過(guò)程在本質(zhì)上不謀而合。RWS的開(kāi)展離不開(kāi)病例注冊(cè)登記研究（patient registry study，PRS），牛津郡社區(qū)卒中項(xiàng)目（Oxfordshire community stroke project，OCSP）是基于社區(qū)單中心PRS的典范[8]。該項(xiàng)目根據(jù)IS患者癥狀體征、梗死部位的差異提出了OCSP分型。研究表明，分型的不同會(huì)影響預(yù)后，完全前循環(huán)梗死（total anterior circulation infarcts，TACI）患者的上肢功能障礙程度高于其他類(lèi)型[9]，治療措施對(duì)不同亞型的療效存在差異[10-11]。

目前，少有研究比較針灸對(duì)OCSP不同分型的治療作用。前期研究顯示針刺可改善部分前循環(huán)梗死（partial anterior circulation infarcts，PACI）和后循環(huán)梗死（posterior circulation infarcts，POCI）患者的神經(jīng)功能[12]，而對(duì)TACI療效不顯著[13]。而以卒中為目標(biāo)病種的針灸真實(shí)世界研究，多局限于評(píng)價(jià)針灸的治療效應(yīng)，并未探討針灸對(duì)不同分型的療效，未能充分挖掘針灸治療的優(yōu)勢(shì)分型。故本研究以改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）為指標(biāo)，探討真實(shí)世界下針灸干預(yù)IS不同OCSP分型肢體功能的效應(yīng)規(guī)律，并分析相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目所搭建的“臨床研究數(shù)據(jù)管理平臺(tái)”的針灸干預(yù)中風(fēng)病隊(duì)列構(gòu)建研究數(shù)據(jù)庫(kù)，納入2021年2月至2022年12月期間天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、天津市環(huán)湖醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院、赤峰市醫(yī)院7家分中心接受針灸治療的IS住院患者。本研究經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR2100042721）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) IS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病組制定的《中國(guó)各類(lèi)主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》[14]的診斷要點(diǎn)：（1）急性發(fā)病的局灶性神經(jīng)功能缺失，少數(shù)可為全面性神經(jīng)功能缺失；（2）頭顱CT/MRI證實(shí)腦部相應(yīng)梗死灶，或癥狀體征持續(xù)24 h以上，或在24 h內(nèi)導(dǎo)致死亡；（3）排除非缺血性病因。

IS的分型標(biāo)準(zhǔn)參照OCSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。（1）TACI：①高級(jí)腦功能障礙；②同向偏盲；③對(duì)側(cè)3個(gè)部位的運(yùn)動(dòng)和（或）感覺(jué)障礙。（2）PACI：①具有完全前循環(huán)3組癥狀中的任意2種癥狀；②只有高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)障礙；③感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能缺損較TACI局限。（3）POCI：①同側(cè)顱神經(jīng)癱瘓伴有對(duì)側(cè)肢體和或感覺(jué)功能障礙（交叉）；②雙側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)和或感覺(jué)功能障礙；③雙眼協(xié)同障礙及小腦功能障礙，不伴視野缺損或傳導(dǎo)束損害癥狀。（4）腔隙性梗死（lacunar infarcts，LACI）：①純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱；②純感覺(jué)性卒中；③共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱；④構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征；⑤感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性卒中。具體結(jié)合CT或MRI影像學(xué)報(bào)告。

1.3 樣本量計(jì)算 本研究基于真實(shí)世界視角探究針灸對(duì)不同OCSP分型IS的治療效應(yīng)規(guī)律，并分析相關(guān)因素。參考樣本量計(jì)算方法[16]，樣本量至少為影響因素?cái)?shù)目的10倍。本試驗(yàn)預(yù)估了針灸次數(shù)、介入時(shí)機(jī)、患者入院時(shí)殘疾水平、首/復(fù)發(fā)情況、性別、年齡等6個(gè)預(yù)測(cè)影響針灸治療不同OCSP分型IS患者臨床效應(yīng)的相關(guān)因素，按20%脫失率計(jì)算，本研究至少納入72例，通過(guò)篩選平臺(tái)數(shù)據(jù)，最終納入數(shù)據(jù)212例。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）分型符合OCSP分型標(biāo)準(zhǔn)；（3）首發(fā)及復(fù)發(fā)的IS；（4）本次發(fā)作時(shí)間≤90 d；（5）年齡≥35周歲；（6）同意接受以針灸為干預(yù)措施，并簽署知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病例存在意識(shí)障礙、失明、失聰?shù)炔荒芘浜舷嚓P(guān)檢查及治療；（2）正在參與其他臨床研究；（3）不愿參與研究，不能耐受針灸及依從性差；（4）病歷數(shù)據(jù)錄入不完全；（5）根據(jù)影像學(xué)資料及臨床表現(xiàn)不能判斷OCSP分型。

1.6 研究方法 選取“針灸干預(yù)中風(fēng)病隊(duì)列”研究中滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的病歷數(shù)據(jù)，觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：

（1）觀察指標(biāo)。1）一般情況：①人口學(xué)資料，如年齡、性別、民族等；②病史，如發(fā)病時(shí)間、就診時(shí)間等。2）肢體殘疾水平評(píng)價(jià)：mRS量表。在入院時(shí)采集觀察指標(biāo)1）、2）；在出院時(shí)采集觀察指標(biāo)2）。

（2）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)級(jí)0～6級(jí)，評(píng)級(jí)愈高代表神經(jīng)功能恢復(fù)愈差，0分為完全無(wú)癥狀，1分為無(wú)明顯殘疾，2分為輕度殘疾，3分為中度殘疾，4分為中/重度殘疾，5分為重度殘疾。根據(jù)Clinimetrics：Modified Rankin Scale (mRS)[17]（《臨床計(jì)量學(xué)：改良Rankin量表》）中的療效評(píng)判方法，評(píng)級(jí)減少即具有臨床意義。其中，有效：mRS評(píng)級(jí)減少1級(jí)；無(wú)效：mRS評(píng)級(jí)不變或增加。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0進(jìn)行處理。其中，計(jì)量資料等級(jí)資料服從正態(tài)分布的用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)，等級(jí)資料選用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料選用χ2檢驗(yàn)，而后建立Logistic回歸模型分析針灸改善不同分型IS患者肢體功能的效應(yīng)規(guī)律及相關(guān)因素。探討針灸對(duì)不同OCSP分型之間的臨床療效差異，需通過(guò)傾向性評(píng)分匹配法，確立基線具有可比性。

2 結(jié) 果

2.1 納入病例情況 研究期間7個(gè)中心共收集住院卒中患者的1 840例，根據(jù)研究標(biāo)準(zhǔn)排除383例，其中人口學(xué)資料不全12例、出血性腦卒中179例、OCSP分型不詳192例，初步納入1 457例數(shù)據(jù)。篩查關(guān)鍵信息后，有191例住院病史及針灸治療史（如病程、針灸次數(shù)等）數(shù)據(jù)缺失，予以排除。經(jīng)上述步驟清洗，共得到1 266例病例構(gòu)成基線，包括760例PACI、309例POCI、142例LACI、55例TACI。

2.2 基線數(shù)據(jù) 將4組患者入院時(shí)的年齡、病程、mRS評(píng)分等連續(xù)型變量合理分組得到等級(jí)資料，選用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)比較基線（若P＞0.05，提示4組之間變量無(wú)差異；反之則表示基線不一致）。而后比較不同OCSP分型患者基線中的計(jì)數(shù)資料（性別、首/復(fù)發(fā)情況），采用χ2檢驗(yàn)（若P＞0.05，說(shuō)明兩組間的變量無(wú)顯著性差異）。結(jié)果見(jiàn)表1～3。

表1 基線資料連續(xù)型變量非參數(shù)檢驗(yàn)

表2 基線資料（性別）χ2 檢驗(yàn)

表3 基線資料（首/復(fù)發(fā)情況）χ2 檢驗(yàn)

如表1～3所示，4組患者在年齡、性別、首/復(fù)發(fā)情況等變量上顯著無(wú)差異（P＞0.05），基線一致。而病程和mRS評(píng)分具有顯著差異（P＜0.05），提示基線不一致，無(wú)法比較療效。因此需確保4組間的均衡可比性，基于以下因素進(jìn)行多組傾向評(píng)分：年齡、性別、病程、首/復(fù)發(fā)情況、mRS評(píng)分。結(jié)果顯示4組間完全匹配和模糊匹配共有212例，PACI、POCI、LACI、TACI各53例。對(duì)匹配后的病例數(shù)據(jù)再次進(jìn)行可比性檢驗(yàn)。

如表4所示：傾向性評(píng)分匹配后，4組患者的自變量無(wú)顯著差異（P＞0.05），提示基線一致，具有均衡可比性。

表4 匹配后基線資料連續(xù)型變量非參數(shù)檢驗(yàn)

2.3 針灸對(duì)不同OCSP分型患者肢體功能的治療效應(yīng) 為探究針灸改善患者肢體功能的效應(yīng)規(guī)律，采用秩和檢驗(yàn)評(píng)價(jià)住院前后的mRS評(píng)分（見(jiàn)表5），可知針灸對(duì)患者mRS評(píng)分的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-15.764，P＜0.001），經(jīng)治后患者殘疾水平降低。參考療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，匹配后的212例病例根據(jù)針灸干預(yù)前后的mRS差值分為無(wú)效和有效兩組，采用秩和檢驗(yàn)分析療效（見(jiàn)表6），可知針灸在改善患者殘疾水平方面對(duì)不同分型有差異（χ2=12.530，P=0.006＜0.05），POCI或?yàn)獒樉母纳艻S患者肢體功能障礙的優(yōu)勢(shì)類(lèi)型。

表5 住院治療前后mRS 評(píng)分比較

表6 針灸對(duì)不同OCSP 分型患者肢體功能的療效比較

2.4 針灸對(duì)肢體功能改善程度的相關(guān)因素分析 針灸治療IS的次數(shù)和介入時(shí)機(jī)等治療參數(shù)與臨床療效的相關(guān)性一直是國(guó)內(nèi)外的熱門(mén)研究方向。由于因變量只有無(wú)效和有效兩組，故選擇二分類(lèi)Logistic回歸建模。建模前，對(duì)影響針灸療效的各項(xiàng)變量賦值（見(jiàn)表7）。其中，針灸介入時(shí)機(jī)、針灸次數(shù)、患者入院時(shí)殘疾水平、患者年齡以啞變量的形式納入，參照組為每個(gè)變量的最后一個(gè)值，其他變量直接納入。從表8中可得出如下結(jié)果：（1）針灸介入時(shí)機(jī)對(duì)改善患者肢體功能方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在發(fā)病后≤7 d、8～14 d、15～28 d介入對(duì)患者肢體功能改善程度為有效的概率分別是在發(fā)病后≥29 d介入的2.516倍、1.879倍、1.858倍?？梢?jiàn)針灸在發(fā)病后28 d之內(nèi)介入治療對(duì)肢體功能的改善程度較大。（2）針灸次數(shù)對(duì)改善患者殘疾水平方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.271＞0.05）。（3）患者入院時(shí)的殘疾水平對(duì)針灸改善肢體功能程度的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），接受針灸干預(yù)后無(wú)明顯殘疾者改善程度為有效的概率是中/重度-重度殘疾者的8.3%；可見(jiàn)針灸對(duì)卒中后中/重度-重度殘疾患者的改善程度較優(yōu)。（4）首/復(fù)發(fā)情況在針灸改善患者肢體功能方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.09，95%CI（0.841，1.488），P=0.516＞0.05]。（5）性別差異在針灸改善患者肢體功能方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.122，95%CI（0.846，1.488），P=0.425＞0.05]。（6）不同年齡段在針灸改善患者肢體功能方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），年齡≤60歲、61～70歲接受針灸干預(yù)后殘疾水平改善程度為有效的概率分別是年齡≥71歲者的1.605倍、1.475倍；并且回歸系數(shù)表明患者＜71歲時(shí)，年齡越小接受針灸干預(yù)后肢體功能恢復(fù)的程度越高。

表7 二分類(lèi)Logistic 回歸分析變量賦值表

表8 多因素對(duì)針灸改善患者肢體功能的影響分析

3 討 論

3.1 針灸治療卒中的真實(shí)世界研究 目前，針灸治療IS的高質(zhì)量證據(jù)多源于RCT，然而針灸作為一種以中醫(yī)思想為指導(dǎo)的干預(yù)手段，其施治操作強(qiáng)調(diào)“三因制宜”。RCT無(wú)法反映實(shí)際診療過(guò)程。與RCT相比，RWS納入、排除標(biāo)準(zhǔn)較為寬泛，具有中心數(shù)多、樣本量大、干預(yù)措施繁雜等特點(diǎn)，可最大限度還原臨床情景，產(chǎn)生的證據(jù)能補(bǔ)充RCT的結(jié)果[18]。然而，針灸治療卒中PRS的開(kāi)展尚處于起步階段。國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心開(kāi)展了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目“針灸治療中風(fēng)病的病例注冊(cè)登記研究”和天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目“臨床研究數(shù)據(jù)管理平臺(tái)及針灸干預(yù)中風(fēng)病隊(duì)列的構(gòu)建的研究”。兩個(gè)項(xiàng)目均采用前瞻性、多中心注冊(cè)登記的研究范式，著眼于針灸防治中風(fēng)病的療效特點(diǎn)、臨床結(jié)局等關(guān)鍵問(wèn)題[19]，以期優(yōu)化卒中的針灸治療方案，完善針灸防治卒中的臨床研究范式。

3.2 不同OCSP分型的針灸診療研究現(xiàn)況 針灸療法形式多樣。部分臨床觀察以單純針灸為干預(yù)措施。研究發(fā)現(xiàn)“顳九針”能提高急性前循環(huán)梗死患者的神經(jīng)功能和生活自理能力，長(zhǎng)時(shí)間留針的療效優(yōu)于短時(shí)間留針[20]；“醒腦開(kāi)竅”針?lè)ň筛纳魄把h(huán)和后循環(huán)腦梗死患者的神經(jīng)功能，或?qū)η把h(huán)梗死型更具優(yōu)勢(shì)[21]。而本研究顯示針灸綜合療法在降低mRS評(píng)分方面，對(duì)POCI療效更佳。這或許與本研究細(xì)分前循環(huán)梗死中TACI、PACI兩個(gè)類(lèi)型有關(guān)。有醫(yī)者[22]研究針刺結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的療效，結(jié)果表明對(duì)于前循環(huán)梗死急性期針刺可改善認(rèn)知功能，康復(fù)訓(xùn)練可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，二者并用對(duì)提高臨床預(yù)后和生活質(zhì)量大有裨益。針?biāo)幉⒂靡嗍侵嗅t(yī)的一大特色，對(duì)溶栓后神經(jīng)功能惡化的POCI患者予以針灸聯(lián)合通栓活絡(luò)湯，相較于空白組，針?biāo)幗M在改善臨床預(yù)后、促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)及提高肢體功能方面效果更優(yōu)[23]。

3.3 針灸干預(yù)不同OCSP分型預(yù)后的相關(guān)影響因素 在卒中治療過(guò)程中，如何選擇合適的介入時(shí)機(jī)、針刺方法、治療次數(shù)等對(duì)結(jié)局有影響的參數(shù)，一直是針灸領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在不同的介入時(shí)機(jī)，如IS的早期（發(fā)病后30 d內(nèi)）和晚期（發(fā)病后60～90 d內(nèi)）給予針灸干預(yù)均能有效改善患者的神經(jīng)功能[24]。前期研究顯示針灸介入時(shí)機(jī)越早，肢體運(yùn)動(dòng)障礙改善情況越好[25]。早期針刺介入可有效減少腦血管病的病情進(jìn)展事件，降低殘疾水平，減輕神經(jīng)功能障礙癥狀[26]。本研究顯示在降低殘疾水平方面針灸綜合療法的最佳介入時(shí)間在病程的28 d內(nèi)，即在急性期予以針灸干預(yù)對(duì)恢復(fù)肢體能力的療效較好，與前期研究結(jié)果一致。針灸次數(shù)是針灸治療累積量的一個(gè)組成部分。有回顧性研究[27]表明針灸治療次數(shù)越多，對(duì)改善卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能越有益，但這需要對(duì)患者卒中嚴(yán)重程度、病程、首/復(fù)發(fā)情況等納入、排除標(biāo)準(zhǔn)加以限制，而本試驗(yàn)對(duì)不同程度殘疾水平的IS患者均予以納入，中/重度-重度殘疾者需要接受更多次的針灸綜合療法才能達(dá)到和輕度殘疾患者同等的臨床效應(yīng)。這或是本研究得出對(duì)于不同OCSP分型針灸次數(shù)對(duì)改善患者殘疾水平方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的原因。

不同患者具有個(gè)體差異性，既往真實(shí)世界研究顯示針灸干預(yù)對(duì)中重度殘障患者的生活質(zhì)量改善幅度較輕度殘障者大[28]；在年齡低于70歲的患者中，年齡越小針灸治療后神經(jīng)功能恢復(fù)程度越高[29]。而本研究結(jié)果表明針灸對(duì)降低卒中后中/重度-重度殘疾患者殘疾水平的療效較優(yōu)，干預(yù)后年齡段為≤70歲的患者肢體功能恢復(fù)情況較好，而患者性別及首/復(fù)發(fā)情況對(duì)針灸療效無(wú)明顯差異。

3.4 不足與展望 mRS量表對(duì)針刺療效的靈敏度不高，或有一定程度的偏倚，但本研究基于多中心的真實(shí)醫(yī)療數(shù)據(jù)，病例數(shù)據(jù)的來(lái)源地域更為多元化，樣本量也較為充足，因此仍具有一定的臨床參考價(jià)值?！吨袊?guó)腦卒中康復(fù)治療指南》推薦康復(fù)治療應(yīng)在腦卒中患者病情穩(wěn)定72 h后盡早介入，但目前未有指南明確針灸療法最佳的介入時(shí)機(jī)及治療次數(shù)，因此，希望進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的臨床研究，為各類(lèi)針灸治療參數(shù)的確立提供可信度較高的臨床證據(jù)。