胡靜 王旭 龔筱欽 凌銳 游濤 戴春華 田野 陳飛

1江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院放療科（江蘇鎮(zhèn)江 212000）；2蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院放療科（江蘇蘇州 215000）

宮頸癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約有80%的宮頸癌患者需要接受放射治療［1］。急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）是宮頸癌放療患者最常見的腸道并發(fā)癥之一，其主要發(fā)生在放療期間或者放療后3個月內(nèi)［2-3］。研究表明ARE可降低患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致治療中斷，影響臨床療效［4-5］。如何優(yōu)化放療計(jì)劃危及器官劑量以減輕放療不良反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的重要問題［6-9］。本研究以158例宮頸癌同步放化療患者為研究對象，分析危及器官劑量與ARE的關(guān)系，為臨床設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時優(yōu)化腸道劑量限值提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2014年1月至2019年12月在我院放療科接受同步放化療的宮頸癌患者為研究對象，收集患者的一般臨床資料，包括年齡、手術(shù)史、合并糖尿病/高血壓、營養(yǎng)狀況、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腫瘤大小、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等?；颊呒{排標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)確診為宮頸癌且首次接受盆腔放療；（2）臨床分期為ⅠB-ⅣA期（2014版FIGO分期）；（3）有放療結(jié)束后至少3個月的隨訪記錄；（4）排除確診時已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（ⅣB期）；（5）排除既往有慢性腸病的患者；（6）排除伴有其他嚴(yán)重疾病的患者，如心、肺、肝、腎功能不全。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，共納入158例患者，年齡30 ～ 77歲，中位年齡52歲；病理類型鱗癌136例，腺癌22例；FIGO分期ⅠA-ⅠB期37例，ⅡA-ⅡB期88例，ⅢA-ⅢB期31例，ⅣA期2例；手術(shù)74例，未手術(shù)84例；接受調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）94例，三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）64例。數(shù)據(jù)的回顧性收集和分析獲得了倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：KY2021K0901）。具體臨床資料見表1。

表1 ≥ 2級ARE與臨床資料的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of the patients′ clinical data for grade ≥ 2 ARE 例（%）

1.2 治療方案所有患者放療體位為仰臥位，真空墊固定，雙手上舉，使用CT定位，重建層厚為3 ～5 mm。將掃描后的CT圖像傳輸至瓦里安Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)并勾畫腫瘤靶區(qū)和危及器官，其中宮頸癌臨床靶區(qū)勾畫參照RTOG宮頸癌臨床靶區(qū)勾畫標(biāo)準(zhǔn)；危及器官包括腸袋、直腸、膀胱、骨髓、雙側(cè)股骨頭。其中腸袋定義為小腸與升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸最外邊緣的連線，包括全部的小腸和大腸（除去直腸和肛門）。放療處方劑量為45 ～ 50 Gy，1.8 ～ 2.0 Gy/次；盆腔陽性淋巴結(jié)同步加量10 ～ 20 Gy。通過劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）統(tǒng)計(jì)腸袋和直腸接受≥ 5、10、20、30、40及50 Gy劑量照射的體積（V5、V10、V20、V30、V40、V50）以及平均劑量（Dmean）。在放療期間同步順鉑化療，30 ～ 40 mg/m2，每周1次，共4 ～ 6次。

1.3 ARE的診斷標(biāo)準(zhǔn)ARE的嚴(yán)重程度根據(jù)美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0進(jìn)行分級（包括腹瀉、小腸結(jié)腸炎及直腸炎）。從患者放療開始直到放療結(jié)束后3個月，依據(jù)最嚴(yán)重的一次毒性反應(yīng)進(jìn)行記錄分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的劑量學(xué)參數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的劑量學(xué)參數(shù)以M（P25，P75）表示，并采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。對劑量學(xué)參數(shù)繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，根據(jù)約登指數(shù)確定最佳臨界值，并計(jì)算ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）。采用logistic回歸模型分析ARE ≥ 2級的危險(xiǎn)因素，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ARE發(fā)生情況158例患者均接受了完整的放射治療，其中有117例（74.05%）在放療期間或放療結(jié)束后3個月內(nèi)出現(xiàn)ARE，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、血便或黏液便，根據(jù)CTCAE 5.0 ARE分級標(biāo)準(zhǔn)，0級41例（25.95%），1級91例（57.59%），2級23例（14.56%），3級3例（1.90%），4 - 5級0例。其中，ARE ≥ 2級組26例（16.46%），ARE ＜ 2級組132例（83.54%）。

2.2 發(fā)生ARE ≥ 2級的一般臨床資料單因素分析表1展示了宮頸癌同步放化療患者的一般臨床資料與發(fā)生ARE ≥ 2級的關(guān)系。結(jié)果顯示年齡≥52歲的患者ARE ≥ 2級的發(fā)生率明顯高于年齡＜52歲的患者（χ2= 5.911，P＜ 0.05）；營養(yǎng)不良是發(fā)生ARE ≥ 2級的危險(xiǎn)因素（χ2= 13.420，P＜ 0.05）；對比IMRT放療技術(shù)，3D-CRT技術(shù)與ARE ≥ 2級的發(fā)生顯著相關(guān)（χ2= 5.713，P＜ 0.05）。

2.3 發(fā)生ARE ≥ 2級的劑量學(xué)參數(shù)單因素分析由表2可見，發(fā)生ARE ≥ 2級患者的各劑量參數(shù)均高于ARE ＜ 2級患者。其中對于腸袋的V5、V30、V40、V50和平均劑量，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = -3.866、-2.199、-3.737、-1.977、-3.325，P＜ 0.05）；對于直腸V5、V10、V20、V30、V40和V50，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= -2.309、-2.727、-2.776、-2.299、-2.956、-2.006，P＜ 0.05）。

表2 ≥ 2級ARE與劑量學(xué)參數(shù)的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of dosimetric parameters for grade ≥ 2 acute radiation enteritisM（P25，P75）

2.4 發(fā)生ARE ≥ 2級的多因素分析將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示營養(yǎng)狀態(tài)（P= 0.004）、放療技術(shù)（P= 0.042）、腸袋V5（P= 0.007）、腸袋V40（P=0.007）、直腸V50（P= 0.008）是宮頸癌同步放化療患者發(fā)生ARE ≥ 2級的獨(dú)立影響因素（表3）。

表3 158例宮頸癌同步放化療≥ 2級ARE的多因素logistic分析Tab.3 Multivariate Logistic analysis for grade ≥ 2 acute radiation enteritis in 158 cases of cervical cancer undergoing concurrent chemoradiotherapy

2.5 ARE ≥ 2級劑量學(xué)獨(dú)立影響因素的ROC曲線結(jié)果本研究為ARE ≥ 2級的劑量學(xué)獨(dú)立影響因素腸袋V5、V40和直腸V50繪制ROC曲線。腸袋V5、V40的AUC分別為0.740（95%CI：0.638 ～0.842；P＜ 0.05）、0.732（95%CI：0.610 ～ 0.855；P＜0.05）；直腸V40的AUC為0.621（95%CI：0.482 ～0.760；P＞ 0.05）。見圖1。

圖1 劑量學(xué)參數(shù)預(yù)測≥ 2級ARE的ROC曲線Fig.1 ROC curves of dosimetric parameters predicting grade ≥ 2 acute radiation enteritis

3 討論

同步放化療作為局部晚期或術(shù)后存在高危因素的宮頸癌患者的主要治療方法，明顯改善了宮頸癌患者的治療效果，提高了生存率［10-12］。但也有研究表明，化療會增加腸道組織對射線的敏感性，同步放化療的患者急性腸道毒性反應(yīng)明顯增加［13-15］。KUMAR等［16］研究發(fā)現(xiàn)接受同步放化療的宮頸癌患者中，有腸道并發(fā)癥的患者小腸V30-45和平均劑量明顯高于無腸道并發(fā)癥的患者。本研究158例同步放化療患者中共有117例發(fā)生了ARE，發(fā)生率為74.05%，其中≥ 2級ARE的發(fā)生率為16.46%，這與既往研究結(jié)果相近［17-18］。

有研究指出營養(yǎng)不良的癌癥患者治療效果較差，放療后并發(fā)癥增加［19-20］。因此本研究每周一次對患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，對于有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者使用患者主觀整體評估（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）進(jìn)行營養(yǎng)評估，以判斷有無營養(yǎng)不良［21］。多因素分析顯示營養(yǎng)不良的患者ARE ≥ 2級的發(fā)生率是營養(yǎng)良好患者的11.25倍（P= 0.004），分析其可能原因是營養(yǎng)不良影響腸道組織修復(fù)功能及消化吸收功能，進(jìn)而增加患者放射性腸炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在抗腫瘤治療的同時應(yīng)積極改善患者的營養(yǎng)狀況，以期降低放療不良反應(yīng)的發(fā)生。

調(diào)強(qiáng)放療作為一種新型放療技術(shù)，主要通過提高靶區(qū)適形度來增加腫瘤組織劑量和減少周圍正常組織受量，與既往常規(guī)放療相比，調(diào)強(qiáng)放療有助于優(yōu)化放射野，可降低血液、胃腸道及泌尿生殖道相關(guān)毒性反應(yīng)［22-23］。GUY等［24］研究指出宮頸癌IMRT技術(shù)的劑量分布優(yōu)于3D-CRT技術(shù)。本研究中放療技術(shù)是≥ 2級ARE的獨(dú)立影響因素，接受3D-CRT技術(shù)的患者≥ 2級ARE的發(fā)生率顯著高于接受IMRT技術(shù)的患者（OR= 10.390，P= 0.042），這說明IMRT技術(shù)造成的放射性腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)更低，分析其原因是IMRT技術(shù)的腸道組織受照劑量低于3D-CRT技術(shù)，IMRT技術(shù)能更好地保護(hù)周圍正常腸道組織。

研究表明盆腔惡性腫瘤患者放療后發(fā)生急性腸道毒性反應(yīng)存在很強(qiáng)的劑量-體積關(guān)系，目前臨床醫(yī)師在宮頸癌放療時習(xí)慣將腸道組織勾畫為腸袋和直腸，但對于腸袋受照劑量與放射性腸炎的關(guān)系尚未有學(xué)者進(jìn)行研究［16，25-26］。本組多因素分析發(fā)現(xiàn)，腸袋V5、V40和直腸V50是宮頸癌患者發(fā)生ARE ≥ 2級的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P= 0.007、0.007、0.008），而且ROC曲線顯示腸袋V5、V40是ARE ≥2級的顯著預(yù)測因子（AUC ＞ 0.7，P＜ 0.05）。因此，臨床設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時可以通過改善腸道劑量分布，減少腸袋低劑量和高劑量照射范圍，以降低放射性腸炎的發(fā)生及嚴(yán)重程度。

綜上所述，ARE是宮頸癌同步放化療的常見并發(fā)癥，設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時應(yīng)重點(diǎn)考慮腸袋V5、V40劑量，合理優(yōu)化放療計(jì)劃腸袋的劑量，以期降低ARE ≥ 2級的發(fā)生率。但本研究為單中心研究，今后尚需要增加樣本量以及開展多中心的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證臨床結(jié)果。