吳廣平 尹鑫 何健卓 郭力恒

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（廣州 510120）

膿毒癥是由宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，是臨床常見的急危重癥［1］。近年來，隨著醫(yī)療界對膿毒癥的重視，雖然膿毒癥的診治水平已得到提高，但仍有近50%的膿毒癥患者會進(jìn)展為膿毒性休克［2-3］。針對膿毒癥休克患者，臨床上多通過液體復(fù)蘇、抗感染、血糖調(diào)控、營養(yǎng)支持、血液凈化等集束化治療，雖然在一定程度上緩解休克癥狀，但整體救治效果仍舊不理想，病死率高達(dá)40%［4-7］。有研究［8-9］指出，膿毒性休克治療不能單以維持大循環(huán)灌注為液體復(fù)蘇目標(biāo)，還需促使與細(xì)胞灌注緊密相關(guān)的微循環(huán)障礙恢復(fù)；此外，膿毒癥休克患者常常存在大循環(huán)與微循環(huán)的失耦聯(lián)，即盡管大循環(huán)指標(biāo)正常，而微循環(huán)仍處于低灌注狀態(tài)，且微循環(huán)障礙出現(xiàn)的時(shí)間可能早于大循環(huán)［10-11］，僅以大循環(huán)為目標(biāo)的液體復(fù)蘇并未改善患者預(yù)后，反而可能增加住院成本。因此，重建、開放微循環(huán)為膿毒癥休克患者治療關(guān)鍵。

心脈隆注射液是國家二類新中藥，主要成分為核苷堿基、心血管活性肽和結(jié)合氨基酸等，可以改善心力衰竭患者的冠脈微循環(huán)，同時(shí)不影響其血流動力學(xué)穩(wěn)定［12］。相關(guān)研究［13］表明心脈隆注射液可通過改善心肌的能量代謝，降低膿毒癥心肌病患者的病死率［14］。但臨床關(guān)于心脈隆注射液在膿毒癥休克中的輔助治療效果尚缺乏相關(guān)報(bào)道?；诖?，本研究對膿毒癥休克患者集束化治療的基礎(chǔ)上，加用心脈隆注射液治療，并從血流動力學(xué)參數(shù)、血流變、微循環(huán)灌注指標(biāo)等多方面綜合評估其治療效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（編號：B2016-018-03）。選取2017年5月1日至2018年12月31日廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科連續(xù)診治的嚴(yán)重膿毒癥患者按照隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例分為治療組與對照組，各41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》［15］的西醫(yī)診斷。（2）符合《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說明（草案）》［16］的中醫(yī)辨證為陽虛血瘀證者；（3）年齡＞ 18歲者；（4）簽署知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗死患者；（2）嚴(yán)重心力衰竭（心功能Ⅳ級，或左室射血分?jǐn)?shù)≤ 30%）；（3）嚴(yán)重膿毒癥辨證為其他證型的患者，如腑實(shí)證、陰虛證等；（4）有嚴(yán)重出血傾向或活動性出血者患者；（5）過敏體質(zhì)或皮試心脈隆藥物過敏患者；（6）不能配合研究的患者以及入ICU 24 h內(nèi)即發(fā)生死亡者，以及預(yù)計(jì)短期內(nèi)死亡者（＜ 5 d）；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）參加其他研究者。

1.2 方法

1.2.1 對照組按照2014年中國嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克指南［15］建議進(jìn)行常規(guī)治療。治療包括液體復(fù)蘇、抗生素使用、血管活性藥物使用、呼吸支持、腎替代療法等治療。

1.2.2 治療組在指南推薦治療的基礎(chǔ)上，加用心脈隆注射液每次5 mg/kg，靜脈滴注（加0.9%氯化鈉注射液200 mL，滴速20 ～ 40滴/min）。2次/d，2次之間間隔6 h以上。兩組均連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)記錄兩組患者24 h內(nèi)、72 h后的急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、序貫器官衰竭估計(jì)評分（SOFA）、簡化急性生理學(xué)評分Ⅱ（SPASⅡ）、多器官功能障礙綜合征評分（MODS）等。比較兩組治療前、治療24、72 h后血流動力學(xué)參數(shù)（HR、CVP、CO、MAP、SVR）、血流變（全血還原黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原、血小板聚集率）、微循環(huán)灌注指標(biāo)（氧合指數(shù)、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，且兩組方差齊性，直接采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，如Wilcoxon檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料及率的比較采用χ2檢驗(yàn)；二元變量的相關(guān)性分析采用普通的Pearson檢驗(yàn)；預(yù)后影響單因素分析采用使用Kaplan-Meier（KM）法估計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 基本資料研究共納入嚴(yán)重膿毒癥患者82例，治療組41例，對照組41例。82例嚴(yán)重膿毒癥患者中，男56例（68.3%），女26例（31.7%），平均年齡（61.2 ± 16.5）歲（范圍18 ～ 84歲）。兩組合并癥包括糖尿病、慢性腎臟?。–KD）、高血壓慢性阻塞性肺?。–OPD）、冠心病、支氣管擴(kuò)張，兩組患者合并癥的構(gòu)成比均衡，對照組高血壓病患者高于心脈隆組（45.2%vs.22.9%）。見表1。

表1 兩組患者在人口學(xué)資料方面的比較Tab.1 Comparison of demographic data between the two groups

2.2 感染部位與危重程度評分兩組患者在入院24 h感染類型、危重評分等組成資料均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療72 h后，治療組各危重評分下降幅度大于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2、3。

表2 兩組患者入院時(shí)感染部位比較Tab.2 Comparison of infection sites between the two groups at admission 例

表3 兩組患者危重評分比較Tab.3 Comparison of critical scores between the two groups ±s，分

表3 兩組患者危重評分比較Tab.3 Comparison of critical scores between the two groups ±s，分

組別時(shí)間危重評分治療組對照組治療前治療72 h后治療前治療72 h后APACHE Ⅱ15.9 ± 5.5 14.2 ± 6.0 18.7 ± 7.1 16.6 ± 7.1 SOFA 6.5 ± 4.1 4.7 ± 4.2 7.4 ± 4.2 7.1 ± 5.1 SPAS Ⅱ40.4 ± 11.5 36.0 ± 12.8 41.1 ± 14.1 38.9 ± 17.2 MODS 5.0 ± 2.9 3.7 ± 3.8 6.2 ± 3.3 5.5 ± 4.6

2.3 兩組患者治療前后血流動力學(xué)參數(shù)比較治療前，兩組血流學(xué)參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；兩組患者在治療后24、72 h，HR、CVP、CO、MAP、SVR等均較治療前明顯改善（P＜ 0.05）；治療組在治療后24、72 h 的HR、CVP、CO、MAP、SVR均優(yōu)于對照組（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。見表 4。

表4 兩組患者治療前后血流動力學(xué)參數(shù)比較Tab.4 Comparison of hemodynamic parameters before and after treatment between the two groups ±s

表4 兩組患者治療前后血流動力學(xué)參數(shù)比較Tab.4 Comparison of hemodynamic parameters before and after treatment between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，△P ＜ 0.05，△△P ＜ 0.01

組別治療組（n = 41）對照組（n = 41）SVR（Kpa·s/L）60.32 ± 2.31 78.14 ± 3.26*△110.54 ± 1.65*△△59.36 ± 3.03 71.51 ± 3.64*90.76 ± 2.58*時(shí)間治療前治療后24 h治療后72 h治療前治療后24 h治療后72 h HR（次/min）114.3 ± 11.7 94.1 ± 17.9*△90.9 ± 14.6*△△113.1 ± 16.2 97.2 ± 19.0*95.1 ± 14.8*CVP（cmH2O）4.2 ± 3.2 6.3 ± 1.2*△7.2 ± 3.3*△3.9 ± 2.8 4.7 ± 2.1*5.9 ± 2.0*CO（L/min）3.4 ± 1.0 5.0 ± 1.6*△5.0 ± 1.6*△3.4 ± 0.3 4.1 ± 1.0*4.1 ± 1.0*MAP（mmHg）57.9 ± 4.9 75.3 ± 5.8*△80.5 ± 8.8*△57.6 ± 7.6 66.9 ± 4.3*71.3 ± 10.1*

2.4 血流變比較治療前，兩組各項(xiàng)血流變學(xué)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度、血細(xì)胞比容纖維蛋白原、血小板聚集率均低于治療前，且治療組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血流變學(xué)比較Tab.5 Comparison of hemorheology before and after treatment between the two groups ±s

表5 兩組治療前后血流變學(xué)比較Tab.5 Comparison of hemorheology before and after treatment between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，△P ＜ 0.05

組別血漿比黏度（mPa·s）2.16 ± 0.22 1.53 ± 0.96*△2.07 ± 0.25 1.94 ± 0.11*時(shí)間治療組（n = 41）對照組（n = 41）治療前治療72 h后治療前治療72 h后血小板聚集率（%）65.92 ± 7.14 51.83 ± 5.37*△67.15 ± 5.66 63.95 ± 8.26*纖維蛋白原（g/L）5.40 ± 0.71 3.58 ± 0.47*△5.41 ± 0.64 4.92 ± 0.52*血細(xì)胞比容（%）53.87 ± 6.90 44.60 ± 5.13*△53.75 ± 7.27 49.43 ± 6.78*全血高切黏度（mPa·s）8.20 ± 1.97 5.84 ± 1.15*△8.28 ± 1.79 7.33 ± 1.26*全血中切黏度（mPa·s）5.43 ± 1.51 3.99 ± 0.24*△5.27 ± 1.16 4.35 ± 0.38*全血低切黏度（mPa·s）14.63 ± 1.23 10.42 ± 1.16*△14.53 ± 0.79 12.42 ± 1.09*

2.5 兩組治療前后微循環(huán)灌注指標(biāo)比較治療前，兩組微循環(huán)灌注指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后24、72 h，治療組與對照組氧合指數(shù)、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2均較治療前好轉(zhuǎn)（P＜ 0.05）。兩組間比較：治療組改善優(yōu)于對照組（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。見表6。

表6 兩組治療前后微循環(huán)灌注指標(biāo)比較Tab.6 Comparison of microcirculation perfusion indexes between the two groups before and after treatment ±s

表6 兩組治療前后微循環(huán)灌注指標(biāo)比較Tab.6 Comparison of microcirculation perfusion indexes between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，△P ＜ 0.05，△△P ＜ 0.01

組別治療組（n = 41）對照組（n = 41）Pcv-aCO2（mmHg）7.4 ± 4.3 3.9 ± 2.7*△2.7 ± 2.3*△△7.8 ± 5.9 5.2 ± 3.8*4.5 ± 5.2*時(shí)間治療前治療后24 h治療后72 h治療前治療后24 h治療后72 h PaO2/FiO2（mmHg）133.3 ± 16.6 161.0 ± 12.3*295.1 ± 20.9*△138.1 ± 10.3 151.4 ± 12.8 202.8 ± 59.0*LAC（mmol/L）5.5 ± 1.0 3.9 ± 0.7*△△1.2 ± 1.1*△△5.4 ± 0.9 3.9 ± 0.7*1.5 ± 1.3*SCVO2（%）67.8 ± 10.2 77.9 ± 9.8*△88.5 ± 9.2*△68.1 ± 9.0 70.5 ± 7.5 75.1 ± 9.6

2.6 對28 d生存率的影響治療組與對照組相比，住ICU時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療組的28 d生存率高于對照組（85.4%vs.58.5%，P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表7。

表7 28 d生存率的比較Tab.7 Comparison of 28-day survival rates ±s

表7 28 d生存率的比較Tab.7 Comparison of 28-day survival rates ±s

注：與對照組對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，△P ＜ 0.05

組別治療組對照組28 d生存率（%）68.3△58.5例數(shù)41 41住ICU時(shí)間（d）17.71 ± 6.33 15.74 ± 5.82 28 d生存例數(shù)28 24

3 討論

膿毒癥是一種因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致機(jī)體器官功能障礙甚至死亡的綜合征，其實(shí)質(zhì)是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）［17］。相關(guān)研究表明［18］，人體存在一種“大循環(huán)-微循環(huán)”耦聯(lián)狀態(tài)，膿毒癥會因全身炎癥反應(yīng)造成耦聯(lián)狀態(tài)失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)衰竭。因此，部分膿毒癥休克即使在大循環(huán)糾正后，患者微循環(huán)改變?nèi)钥赡艹掷m(xù)存在，進(jìn)而出現(xiàn)多器官功能衰竭（MODS）甚至病死［19］，其中微循環(huán)障礙是其病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)。微循環(huán)作為血液流動的主要通路，能夠保證全身器官的灌注，并維持人體各器官正常運(yùn)轉(zhuǎn)［20］。由于膿毒癥休克微循環(huán)障礙進(jìn)而加重?fù)p傷心、肺、腎功能，嚴(yán)重危及患者的生命安全，使病死率明顯升高，已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)［21］。因此，如何改善膿毒癥休克患者微循環(huán)障礙，是膿毒癥休克臨床治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

微循環(huán)障礙在中醫(yī)學(xué)里沒有相對應(yīng)的病名與之對應(yīng)。但根據(jù)中醫(yī)的傳統(tǒng)理論，筆者認(rèn)為膿毒微循環(huán)障障應(yīng)屬于中醫(yī)的絡(luò)病學(xué)說的范疇 ，中醫(yī)“久病入絡(luò) ”理論的病理基礎(chǔ)是血瘀證，而病理實(shí)質(zhì)可能就是微循環(huán)障礙。絡(luò)病具有易滯易瘀、易入難出、易積成形的特點(diǎn)。《類經(jīng)》云：“深而在內(nèi)者，為陰絡(luò)···淺而在外者，為陽絡(luò)?！比~天士云：“陰絡(luò)乃臟腑隸下之絡(luò)”。根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病學(xué)說的理論，膿毒癥休克時(shí)正虛而邪盛，毒邪由表淺之陽絡(luò)迅速深入陰絡(luò)，成為主要的病變位置，病邪盤踞臟腑之絡(luò)，導(dǎo)致疾病難愈，臟腑功能難以恢復(fù)。因此，在中醫(yī)治療上，根據(jù)辨證論治的原則應(yīng)以“扶正活血”為大法。王今達(dá)等［22］在其提出膿毒癥辨證論治思想中，也同樣認(rèn)同微循環(huán)礙障與瘀血證是密不可分的；劉清泉［23］則認(rèn)為膿毒癥微循環(huán)障礙是邪毒入里，傷及血絡(luò)，與痰毒等瘀結(jié)于內(nèi)而致脈絡(luò)不通，氣血失運(yùn)，致使四肢百骸失于濡養(yǎng)。兩者在治療上有異曲同工之處，均強(qiáng)調(diào)以活血化瘀為主。

心脈隆注射液具有通陽利水、益氣活血功效。臨床上最早用來治療各類型心功能不全。近年來，逐漸被用來治療膿毒癥心功能障礙、膿毒癥休克等膿毒癥相關(guān)疾?。?4-25］，均獲得一定療效。本臨床研究，首次觀察心脈隆注射液對陽虛血瘀證型膿毒癥休克患者微循環(huán)的影響。研究中治療組與對照組的患者在人口學(xué)資料、感染部位與危重程度評分納入時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療72 h后，治療組各危重評分下降幅度大于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后血流動力學(xué)參數(shù)（HR、CVP、CO、MAP、SVR）、血流變（全血還原黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原、血小板聚集率）、微循環(huán)灌注指標(biāo)（氧合指數(shù)、血乳酸水平、SCVO2、Pcv-aCO2）均較治療前有所改善，且治療組改善顯著好于對照組，28 d生存率亦優(yōu)于對照組。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

綜上所述，具有溫陽活血的心脈隆注射液，可有效改善陽虛血瘀型膿毒癥患者的微循環(huán)障礙，搞高ICU患者的28 d生存率，改善預(yù)后，具有一定的臨床治療價(jià)值。其作用的機(jī)制可能是通過改善血流變來實(shí)現(xiàn)的，相關(guān)研究［26］亦表明，血小板早期變化與膿毒癥所致器官功能障礙及預(yù)后呈一定的相關(guān)性。但由于病例數(shù)相對偏少，后續(xù)仍需在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證。