楊波 金肇權(quán)

常州市第一人民醫(yī)院急診科（江蘇常州 213000）

膿毒癥是一種由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，也是重癥監(jiān)護(hù)室最常見的危重疾病之一，發(fā)生率和病死率均較高［1］。膿毒癥可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（multiple organdysfunction syndrome，MODS），其中以急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）最為常見［2-3］。ARDS是由非心源性因素引起的急性彌漫性肺泡損傷，表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥、肺順應(yīng)性降低和肺內(nèi)分流增加，發(fā)生率為10% ～ 20%，病死率高達(dá)40% ～ 60%［4］?，F(xiàn)階段ARDS的治療方式以支持性為主，包括機(jī)械通氣、液體管理、抗生素治療、血管活性藥物治療等，但整體預(yù)后并不理想［5］。西維來(lái)司他鈉可抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性，從而減輕肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷，改善ARDS患者的氧合指數(shù)及肺順應(yīng)性。烏司他丁是一種尿激酶抑制劑，可抑制彈力蛋白酶、胰蛋白酶、組織蛋白酶等多種蛋白水解酶，減輕全身性炎癥反應(yīng)及組織損傷。研究［6-7］發(fā)現(xiàn)，兩者在ARDS的治療中均可獲取一定效果。但目前鮮有關(guān)于兩者聯(lián)合在膿毒癥所致ARDS患者中療效的研究。本研究通過(guò)開展前瞻性病例對(duì)照研究，探討西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁在膿毒癥所致ARDS患者中的應(yīng)用效果，為臨床治療提供參考。報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本方案前瞻性、隨機(jī)、單盲、對(duì)照、單中心臨床試驗(yàn)研究方法設(shè)計(jì)。選取2020年1月至2023年5月本院收治的104例膿毒癥所致ARDS患者，經(jīng)計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字生成器分為對(duì)照組、聯(lián)合組，各52例。對(duì)照組男29例，女23例；年齡27 ～ 74歲，平均（50.16 ± 8.69）歲；晶體液輸注量80 ～ 110 mL/kg，平均（92.14 ± 10.32）mL/kg；合并癥糖尿病9例，高血壓12例，冠心病8例；原發(fā)病急性化膿性膽管炎8例，重癥胰腺炎10例，創(chuàng)傷后繼發(fā)感染9例，嚴(yán)重?zé)齻?0例，腹膜炎5例，感染性肺炎4例，嚴(yán)重尿路感染4例，其他2例。聯(lián)合組男30例，女22例；年齡29 ～ 73歲，平均（50.57 ± 8.73）歲；晶體液輸注量84 ～ 106 mL/kg，平均（93.87 ± 11.65）mL/kg；合并癥糖尿病10例，高血壓11例，冠心病7例；原發(fā)病急性化膿性膽管炎9例，重癥胰腺炎9例，創(chuàng)傷后繼發(fā)感染10例，嚴(yán)重?zé)齻?例，腹膜炎4例，感染性肺炎5例，嚴(yán)重尿路感染4例，其他2例。兩組性別、年齡及原發(fā)病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究進(jìn)行，患者及家屬均簽署書面同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)“膿毒癥早期預(yù)防與阻斷”急診專家共識(shí)》中膿毒癥及ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，經(jīng)臨床癥狀觀察及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查確診；（2）符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南（2006）》中ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（3）年齡＞ 18歲；（4）入院時(shí)間≤ 48 h；（5）精神正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝功能不全、腎功能不全或出血傾向；（2）急性心肌梗死、心力衰竭或心源性肺水腫；（3）合并免疫缺陷或使用免疫抑制劑者；（4）合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或并發(fā)癥；（5）有出血傾向或近1個(gè)月使用抗凝藥物史；（6）本研究藥物過(guò)敏史；（7）近1個(gè)月接受過(guò)類似藥物治療的患者或治療禁忌證者；（8）妊娠或哺乳期婦女；（9）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≤ 12 h者。

1.3 研究方法兩組患者均給予常規(guī)治療，包括清除感染灶、應(yīng)用抗生素、維持水電解質(zhì)平衡、糾正休克、營(yíng)養(yǎng)支持、機(jī)械通氣等。對(duì)照組采用西維來(lái)司他鈉治療，50 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋4.8 mg/kg西維來(lái)司他鈉（上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20203093；0.1 g×4瓶/盒），靜脈泵入，每日1次，連續(xù)3 d；聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增用烏司他丁，10 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋10萬(wàn)U烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134；10萬(wàn)IU），靜脈滴注，每8小時(shí)1次，連續(xù)3 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療前、后兩組Murray肺損傷評(píng)分（murray lung injury score，MLIS）、序貫器官功能衰竭（sequential organ faliure assessment，SOFA）評(píng)分MLIS根據(jù)動(dòng)脈血氧分壓/吸氧濃度分?jǐn)?shù)（PaO2/FiO2）、低水平呼氣末正壓水平、肺靜態(tài)順應(yīng)性、及胸部X線或CT結(jié)果評(píng)分，總分0 ～ 12分，分?jǐn)?shù)越高，肺功能損傷越嚴(yán)重。SOFA評(píng)分包括呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肝臟、凝血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟功能評(píng)分，每項(xiàng)器官分值0 ～ 4分，分別表示正常功能、輕度功能障礙、中度功能障礙、重度功能障礙和完全功能衰竭，總分0 ～ 24分，分?jǐn)?shù)越高，器官功能損害越嚴(yán)重。

1.4.2 治療前、后兩組血管外肺水指數(shù)（extravascular lung water index，ELWI）、PaO2/FiO2治療前、后7 d經(jīng)脈波指示劑連續(xù)心排出量測(cè)定ELWI，GEM Premier 動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x（美國(guó)Instrumentation Laboratory公司）測(cè)定PaO2/FiO2。

1.4.3 治療前、后兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（neutrophil percentage，NEUT%）治療前、后7 d采集兩組患者空腹靜脈血，經(jīng)血常規(guī)測(cè)定WBC、NEUT%。

1.4.4 治療前、后兩組血清因子水平治療前、后7 d采集兩組患者空腹靜脈血，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子（endothelial cell speci molecule-1，ESM-1）、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D Systems公司。

1.4.5 兩組恢復(fù)速度及預(yù)后情況比較兩組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d病死率。

1.4.6 不良反應(yīng)記錄兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、肝功能異常等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后兩組MLIS、SOFA評(píng)分對(duì)照組、聯(lián)合組治療前MLIS、SOFA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。對(duì)照組、聯(lián)合組治療后MLIS、SOFA評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 3.812，P＜ 0.001；t= 5.760，P＜ 0.001），聯(lián)合組均低于對(duì)照組。兩組MLIS、SOFA評(píng)分均表現(xiàn)為降低趨勢(shì)（P＜ 0.05）。見表1。

表1 治療前、后兩組MLIS、SOFA評(píng)分比較Tab.1 Comparison of MLIS and SOFA scores between the two groups before and after treatment ±s，分

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別MLIS SOFA對(duì)照組（n = 52）聯(lián)合組（n = 52）t值P值治療后10.47 ± 3.02*7.12 ± 2.91*5.760＜ 0.001治療前8.17 ± 2.19 8.23 ± 2.24 0.138 0.890治療后6.33 ± 1.20*5.01 ± 2.19*3.812＜ 0.001治療前12.55 ± 3.69 12.47 ± 3.20 0.118 0.906

2.2 治療前、后兩組ELWI、PaO2/FiO2兩組治療前ELWI、PaO2/FiO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。兩組治療后ELWI、PaO2/FiO2評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 4.469，P＜ 0.001；t=3.023，P＜ 0.01），聯(lián)合組ELWI低于對(duì)照組，PaO2/FiO2高于對(duì)照組。兩組ELWI表現(xiàn)為降低趨勢(shì)（P＜ 0.05），PaO2/FiO2表現(xiàn)為升高趨勢(shì)（P＜ 0.05）。見表2。

表2 治療前、后兩組ELWI、PaO2/FiO2比較Tab.2 Comparison of ELWI and PaO2/FiO2 between the two groups before and after treatment ±s

表2 治療前、后兩組ELWI、PaO2/FiO2比較Tab.2 Comparison of ELWI and PaO2/FiO2 between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別ELWI（mL/kg）PaO2/FiO2對(duì)照組（n = 52）聯(lián)合組（n = 52）t值P值治療后192.54 ± 36.58*215.63 ± 41.17*3.023 0.003治療前13.25 ± 3.37 13.36 ± 3.54 0.162 0.871治療后11.09 ± 2.54*9.33 ± 1.27*4.469＜ 0.001治療前142.41 ± 25.49 143.63 ± 24.10 0.251 0.802

2.3 治療前、后兩組WBC、NEUT%兩組治療前WBC、NEUT%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后WBC、NEUT%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 2.528，P＜ 0.05；t= 4.313，P＜ 0.001），聯(lián)合組均低于對(duì)照組。兩組WBC、NEUT%均表現(xiàn)為降低趨勢(shì)（P＜ 0.05）。見表3。

表3 治療前、后兩組WBC、NEUT%比較Tab.3 Comparison of WBC and NEUT% between the two groups before and after treatment ±s

表3 治療前、后兩組WBC、NEUT%比較Tab.3 Comparison of WBC and NEUT% between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別WBC（×109/L）NEUT%對(duì)照組（n = 52）聯(lián)合組（n = 52）t值P值治療后69.41 ± 6.52*63.33 ± 7.80*4.313＜ 0.001治療前12.14 ± 3.65 11.98 ± 3.80 0.219 0.827治療后10.22 ± 2.65*9.14 ± 1.57*2.528 0.013治療前80.91 ± 7.20 79.68 ± 8.25 0.810 0.420

2.4 治療前、后兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平兩組治療前ESM-1、suPAR、IL-6水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。兩組治療后ESM-1、suPAR、IL-6水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 7.901，P＜ 0.001；t= 3.938，P＜ 0.001；t=5.265，P＜ 0.001），聯(lián)合組均低于對(duì)照組。兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平均表現(xiàn)為降低趨勢(shì)（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、后兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平比較Tab.4 Comparison of ESM-1，suPAR and IL-6 levels between the two groups before and after treatment ±s

表4 治療前、后兩組ESM-1、suPAR、IL-6水平比較Tab.4 Comparison of ESM-1，suPAR and IL-6 levels between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別ESM-1（ng/mL）治療前3.54 ± 0.78 3.60 ± 0.75 0.400 0.690治療后0.60 ± 0.11*0.47 ± 0.14*5.265＜ 0.001對(duì)照組（n = 52）聯(lián)合組（n = 52）t值P值治療后2.51 ± 0.68*1.70 ± 0.29*7.901＜ 0.001 suPAR（ng/mL）治療前18.54 ± 4.17 18.62 ± 5.33 0.085 0.932治療后14.20 ± 3.01*12.01 ± 2.65*3.938＜ 0.001 IL-6（ng/L）治療前0.89 ± 0.11 0.91 ± 0.12 0.886 0.378

2.5 兩組恢復(fù)速度及預(yù)后情況兩組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.300，P＜ 0.05；t= 2.642，P＜ 0.05），聯(lián)合組均短于對(duì)照組。兩組28 d病死率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.833，P＜ 0.05），聯(lián)合組低于對(duì)照組。見表5。

表5 兩組恢復(fù)速度及預(yù)后情況比較Tab.5 Comparison of recovery speed and prognosis between the two groups ±s

表5 兩組恢復(fù)速度及預(yù)后情況比較Tab.5 Comparison of recovery speed and prognosis between the two groups ±s

組別對(duì)照組（n=52）聯(lián)合組（n=52）t/χ2值P值機(jī)械通氣時(shí)間（d）10.57 ± 2.33 9.21 ± 3.57 2.300 0.023 ICU住院時(shí)間（d）11.48 ± 2.51 10.03 ± 3.06 2.642 0.010 28 d病死率［例（%）］15（28.85）6（11.54）4.833 0.028

2.6 不良反應(yīng)兩組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

ARDS是膿毒癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，涉及感染、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷及凝血異常等多個(gè)環(huán)節(jié)，與肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肺間質(zhì)水腫、肺微血栓形成、肺表面活性物質(zhì)缺乏及功能障礙等因素相關(guān)，同時(shí)“瀑布式”炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激也會(huì)加劇血管內(nèi)皮損傷［10-11］。機(jī)體感染后釋放的內(nèi)毒素激活多重炎癥通路，導(dǎo)致suPAR、IL-6等炎癥介質(zhì)大量釋放，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞生成并滯留于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中，分泌大量的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），NE可降解肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜，破壞肺泡-毛細(xì)血管屏障，增加肺水分滲出，同時(shí)降解肺表面活性物質(zhì)，減少肺表面活性物質(zhì)數(shù)量及活性，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低及通氣/血流比例失調(diào)，并影響補(bǔ)體系統(tǒng)、促進(jìn)白細(xì)胞黏附分子表達(dá)、釋放炎癥介質(zhì)、誘導(dǎo)凝血和纖溶異常等多個(gè)生物過(guò)程，最終導(dǎo)致ARDS［12-13］。

ESM-1是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子，主要由肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，參與炎癥反應(yīng)和血管通透性的調(diào)節(jié)，在膿毒癥所致ARDS中發(fā)揮了重要的作用，可作為ARDS的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)［14］。suPAR是一種在炎癥和免疫過(guò)程中產(chǎn)生的可溶性蛋白質(zhì)，高水平suPAR與ARDS炎癥反應(yīng)強(qiáng)度和組織損傷程度有關(guān)，被認(rèn)為具有預(yù)測(cè)和評(píng)估該病嚴(yán)重程度的作用［15］。本研究顯示，治療后聯(lián)合組MLIS評(píng)分、SOFA評(píng)分、ELWI、WBC、NEUT%、ESM-1、suPAR、IL-6低于對(duì)照組，PaO2/FiO2高于對(duì)照組，提示西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁可減輕肺損傷、炎癥反應(yīng)，改善血?dú)庵笜?biāo)及ELWI。西維來(lái)司他鈉是一種選擇性NE抑制劑，可通過(guò)選擇性抑制NE活性，減少中性粒細(xì)胞的活化和NE的釋放，從而減輕肺部炎癥和損傷［16-17］。但其作為一種輔助治療藥物，可能存在一些局限性，通常需與其他治療措施或藥物結(jié)合使用，以實(shí)現(xiàn)綜合治療的效果，改善患者預(yù)后。烏司他丁是一種新型嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制劑，可抑制白細(xì)胞活化和趨化，并減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而減輕肺部炎癥損傷及炎癥介質(zhì)引起的肺泡滲漏；抑制凝血和纖溶系統(tǒng)的活化，減少內(nèi)源性凝血物質(zhì)的生成和肺血栓形成，從而改善肺部血運(yùn)和氧合功能；具有抗氧化作用，減輕氧自由基對(duì)肺組織的損傷，并增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)，從而抑制ARDS進(jìn)展。HORVáTH等［18］認(rèn)為，烏司他丁可降低急性胰腺炎ARDS發(fā)生率，并減輕ARDS嚴(yán)重程度。李詠紅等［19］開展的一項(xiàng)基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)炎癥信號(hào)通路改善ARDS大鼠通氣功能，降低肺損傷評(píng)分，并顯著提高肺泡液體清除率。王寧等［20］進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也表明相似的觀點(diǎn)。本研究結(jié)果證明，西維來(lái)司他鈉和烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用于ARDS患者治療具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)血管穩(wěn)定性，降低肺血管阻力，改善肺循環(huán)功能，并進(jìn)一步減少炎癥反應(yīng)，降低肺組織的炎癥損傷，有助于改善ARDS患者的肺功能，還可提高氧合能力，改善ARDS患者的呼吸困難癥狀。

本研究還顯示，聯(lián)合組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間短于對(duì)照組，28 d病死率低于對(duì)照組，提示西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁可促進(jìn)患者恢復(fù)、改善其預(yù)后。分析原因與西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁能夠改善微循環(huán)狀態(tài)，增加器官的灌注和氧供，防止器官缺血缺氧有關(guān)。此外，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示烏司他丁的增用并不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。西維來(lái)司他鈉主要通過(guò)肝臟代謝，與細(xì)胞色素P-450代謝酶無(wú)關(guān)，大多被羧酸酯酶水解后與葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合后經(jīng)腎臟通過(guò)尿液排泄，其血清蛋白結(jié)合率高達(dá)99.6%，靜脈滴注半衰期為6 ～ 7 h［21］。烏司他丁是一種重組的人源抗體，主要在體內(nèi)組織中由細(xì)胞的酶系統(tǒng)完成降解，不需要通過(guò)肝臟的代謝酶進(jìn)行代謝，因此藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。LI等［22］對(duì)中國(guó)11 252例接受烏利那他汀治療患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于5‰，主要集中于皮膚、胃腸道和血液，提示其安全性高。

綜上所述，西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁應(yīng)用于膿毒癥所致ARDS中可減輕患者肺損傷及炎癥反應(yīng)，加快恢復(fù)速度，改善肺功能及預(yù)后，且安全性高。今后需持續(xù)改進(jìn)，為西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁的臨床應(yīng)用提供更為科學(xué)的依據(jù)。本研究的創(chuàng)新之處在于首次探討了西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥所致ARDS的臨床療效，以及對(duì)患者炎癥反應(yīng)、預(yù)后的影響。本研究仍存在一些不足和局限性在于，如樣本量較小，可能影響結(jié)果的穩(wěn)健性和可信度，且隨訪時(shí)間較短。未設(shè)置單用烏司他丁組及空白對(duì)照組，下一步的研究方向是，進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證西維來(lái)司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥所致ARDS的療效和安全性，以及對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后的影響。此外，探索西維來(lái)司他鈉和烏司他丁的最佳用藥劑量、時(shí)間和療程，以及與其他藥物的配伍情況，優(yōu)化治療方案。