董佩 袁普衛(wèi),* 康武林 高亞麗 白元帥 王振凱 劉揚 姚彬

1.陜西中醫(yī)藥大學,陜西 咸陽 712000

2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性自身免疫性疾病。其特征是受累關節(jié)進行性對稱性炎癥,導致軟骨破壞、骨侵蝕[1],屬于中醫(yī)“痹癥”的范疇。骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是RA的主要合并癥之一[2],OP是骨骼系統(tǒng)中一種以骨轉換增加和骨量減少,導致骨脆性增加、骨折風險增加為特征的疾病[3],屬于中醫(yī)“骨痿”的范疇。據(jù)報道,中國RA并發(fā)OP的患病率為37.67%,其中,男性為29.29%,明顯低于女性的41.89%,此外,絕經(jīng)前婦女的患病率為15.19%,遠低于絕經(jīng)后婦女的54.29%[4]。RA與骨質疏松性骨折的風險增加有關[5],骨折會進一步導致患者生活質量下降和致殘率、病死率增加。因此,RA并發(fā)OP的治療研究具有重要臨床意義。本文就RA并發(fā)OP的發(fā)病機制和治療進展作一綜述。

1 RA并發(fā)骨質疏松癥的發(fā)病機制

RA是骨免疫疾病的原型,其中骨量減少是最具特征性的表現(xiàn)之一。RA中骨質流失的發(fā)病機制主要涉及炎癥狀態(tài)、細胞因子釋放和自身抗體的產(chǎn)生[6]。

關節(jié)炎癥會增加骨吸收,使患者容易發(fā)生骨質流失。RA中的炎癥會增加多種免疫細胞如白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)細胞因子的分泌,這些細胞因子直接或間接激活破骨細胞前體細胞并進一步誘導骨質流失[7]。TNF-α是炎性疾病發(fā)病機制的核心。TNF-α通過激活下游MAPKs影響骨細胞RANKL的表達,誘導骨細胞的破骨能力[8]。TNF-α能招募TNF受體相關因子(TRAFs)以順序激活轉錄因子NF-κB p50和p52,活化T細胞核因子(NFATc1)以誘導OC分化與成熟[9]。TNF還能抑制成骨細胞與前體細胞的分化,使成骨細胞發(fā)生程序性壞死[10]。IL-1β是重要的促炎細胞因子之一。IL-1β的產(chǎn)生能夠直接激活破骨細胞,從而誘導骨侵蝕[11]。在RA病變滑膜中,IL-1β通過復雜的轉錄上調MMPs表達,進而加重滑膜炎癥,增加關節(jié)破壞[12]。IL-6間接影響破骨細胞產(chǎn)生,通過誘導成骨細胞中的RANKL和JAK2活性來促進破骨細胞形成[13]。IL-8是破骨細胞分化和骨吸收的潛在刺激劑,IL-8上調成骨細胞中的RANKL表達,并通過與細胞上的CXCR1結合直接誘導破骨形成[14]。此外,IL-10、IL-17等細胞因子均可誘導破骨細胞形成和骨質流失[15]。

骨保護素(OPG)/核因子-κB受體活化因子(RANK)/RANKL信號通路是影響破骨細胞激活、分化、成熟及調節(jié)其功能最重要的途徑[16]。Xu等[17]研究OPG/RANKL/RANK信號通路在RA繼發(fā)骨質流失中的可能作用,發(fā)現(xiàn)RA組患者的血清RANKL水平顯著升高,血清OPG水平降低,導致這些患者骨質流失。Mohamed等[18]研究發(fā)現(xiàn),患有RA的絕經(jīng)后婦女,攜帶RANKL-290 T等位基因或擁有RANK 575CC基因型,更易患OP。另有研究發(fā)現(xiàn)[19],TNF-α可誘導RA滑膜細胞中的DKK1表達,DKK1通過上調MKK3-p38通路和抑制RA中的Wnt/β-catenin信號通路參與加速骨吸收和抑制骨形成。Wnt5a通過腫瘤細胞激活JNK和Src參與調節(jié)MMPs的產(chǎn)生[20]。因此,滑膜細胞產(chǎn)生的Wnt5a可能通過促進RA中MMPs的產(chǎn)生參與軟骨破壞。

抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)是RA早期骨破壞的主要危險因素,ACPA與破骨細胞前體細胞結合,并直接促進它們分化為破骨細胞[21]。ACPA可介導骨質流失,因為它們能夠與破骨細胞表面的瓜氨酸蛋白結合,誘導破骨細胞分化,刺激骨重塑[22]。研究發(fā)現(xiàn),與RA未合并OP的患者相比,RA合并OP患者的ACPA滴度更高,由Th17/Tregs失衡或B細胞不足引起的免疫紊亂也可能導致RA患者的OP[23]。

2 RA并發(fā)骨質疏松癥的治療

2.1 中醫(yī)藥療法

2.1.1經(jīng)方:獨活寄生湯出自《備急千金要方》,是用于治療“痹癥”的經(jīng)典古方。吳素琴[24]用獨活寄生湯加味治療RA并發(fā)OP患者56例,發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯能明顯降低患者CRP、RF、抗CCP抗體水平,提高腰椎BMD,此外,患者關節(jié)疼痛、腫脹及晨僵等癥狀明顯緩解。桂枝附子湯出自《傷寒論·太陽病脈證并治篇》,是中醫(yī)臨床常用于RA早期病變或急性發(fā)作期的經(jīng)方。研究發(fā)現(xiàn),桂枝附子湯加味能夠有效降低RA并發(fā)OP患者的炎癥因子水平,提高BMD,改善關節(jié)功能[25]。田昱平等[26]采用桂枝附子湯加味治療RA并發(fā)OP患者,12周后,患者ESR、RF水平明顯降低,腰椎、股骨頸BMD升高,臨床療效顯著。

2.1.2中藥自擬方:研究發(fā)現(xiàn),補腎通絡方可有效調節(jié)RA并發(fā)OP患者的骨代謝狀況,提高血鈣濃度,可起到預防機體骨丟失的作用[27]。其機制可能與補腎通絡方改善成骨細胞功能的作用密切相關。楊昌文等[28]采用二仙湯治療114例RA并發(fā)OP患者,結果表明,二仙湯通過抑制RA并發(fā)OP患者機體IL6、IL7等炎性因子表達,減少骨量丟失,延緩OP的發(fā)生。舒建龍[29]研究發(fā)現(xiàn),寒痹康湯能提高人體血清中OPG水平,降低 RANKL水平和RANKL/OPG比值,促進破骨細胞的凋亡,達到延緩骨破壞,促進骨修復的目的。王芳等[30]認為RA病情纏綿,長期不愈致使患者正氣虧虛甚至命門火衰以及不同程度的腎陰、腎陽或腎陰陽俱虛,指出正氣虧虛既是外邪入侵的主要原因,也是RA并發(fā)OP的關鍵因素,并依據(jù)“命門”學說創(chuàng)立“培補腎陽湯”。王芳[31]采用培補腎陽湯治療RA合并OP患者62例,發(fā)現(xiàn)培補腎陽湯能降低ESR、CRP、BALP水平,提高25-OH-D、骨鈣素等指標,并且提高BMD,明顯緩解RA繼發(fā)OP患者臨床癥狀。

2.1.3中成藥:武曄等[32]采用堅骨膠囊治療100例RA合并OP患者,發(fā)現(xiàn)患者ESR、CRP等炎性指標及BGP、PTH、PICP等臨床骨代謝指標均明顯改善,提示堅骨膠囊通過改善骨重建和骨代謝水平,提高BMD。研究發(fā)現(xiàn),強骨膠囊能降低RA并發(fā)OP患者CRP和ESR水平,增加RA患者的BMD,從而改善OP[33]。羅曉光等[34]采用仙靈骨葆膠囊治療RA合并OP患者48例,發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆膠囊能提高血清OPG水平,降低RANKL水平,減輕疼痛程度,并改善膝關節(jié)功能,從而達到治療的目的。

綜上所述,中醫(yī)藥在治療上多采用補益肝腎、活血通絡等方法,通過改善骨代謝水平或炎性因子水平或相關通路或緩解臨床癥狀來發(fā)揮治療效果。

2.2 西醫(yī)學療法

2.2.1抗風濕治療:常規(guī)DMARDs是指干擾RA的癥狀體征、改善軀體功能并抑制關節(jié)結構損傷進展的藥物。早期抗風濕治療是預防骨破壞的有效手段,其中最常用的有甲氨蝶呤(MTX)、氫氯喹和磺胺嘧啶。Kwon等[35]在一項納入153例RA合并OP患者的臨床試驗中發(fā)現(xiàn),來氟米特能顯著增加患者腰椎BMD。目前,關于MTX對BMD的調節(jié)存在爭議,有研究發(fā)現(xiàn)MTX并不能防止RA患者腰椎和髖部BMD的降低[36]。其他常規(guī)DMARDs與BMD水平、OP和骨折風險之間關系的數(shù)據(jù)相對較少,因此,還需要大樣本的研究來證實。生物和靶向合成的DMARDs如TNF抑制劑可以有效地抑制關節(jié)炎癥以及軟骨和骨損傷,改善RA患者的骨穩(wěn)態(tài)。采用英夫利昔單抗治療RA患者后,腰椎和髖部BMD的改善,骨吸收標志物減少,骨形成標志物增加[37]。其他TNF抑制劑如依那西普和阿達木單抗對BMD水平也具有有利影響[38-39],但需要一定程度的謹慎,因為多數(shù)研究的隨訪期很短。托珠單抗是IL-6抑制劑,研究發(fā)現(xiàn),托珠單抗使I型膠原羧基末端交聯(lián)端肽(CTX-1)下降,以及骨鈣素(OC)和N末端前肽增加,具有骨保護的作用[40]。Chen等[41]研究也證實,托珠單抗使ACPA陽性RA患者CTX水平降低,股骨BMD增加。阿巴西普具有骨保護和對破骨形成有一定的抑制作用。一項研究比較了阿巴西普與其他生物制劑對BMD的影響,發(fā)現(xiàn)阿巴西普組RA患者股骨頸和腰椎的BMD顯著升高[42]。此外,還有DMARDs中非常有前途的JAK抑制劑。雖然為尚未發(fā)表關于BMD和JAK抑制劑的研究,但巴瑞替尼作為一種特異性JAK1/2抑制劑,已被證明通過降低成骨細胞上RANKL的表達來抑制破骨細胞的發(fā)育[43],未來將揭示這些藥物是否會成為有效的骨保護劑。

2.2.2抗骨質疏松癥治療:雙膦酸鹽是一類抑制破骨細胞介導的骨吸收的藥物,是OP的一線治療選擇。具有增加BMD和使骨轉換正常化的作用[44]。Xie等[45]研究了唑來膦酸聯(lián)合MTX治療RA患者骨破壞的有效性,發(fā)現(xiàn)唑來膦酸聯(lián)合MTX改善了腰椎和髖部BMD,并降低了FRAX評分,表明唑來膦酸與MTX具有協(xié)同作用,可抑制RA疾病活動,降低骨折風險,并提高RA合并OP患者的生活質量。Lems等[46]研究顯示阿侖膦酸鈉能使長期接受低劑量潑尼松治療的RA患者腰椎和臀部骨BMD升高。由此可見,雙膦酸鹽可降低骨折的風險并且預防和治療骨丟失,對RA合并OP患者安全有效。特立帕肽是一種甲狀旁腺素類似物。它通過減少成骨細胞凋亡、促進成骨細胞分化來增加骨形成。一項納入了約900例RA患者的前瞻性研究觀察到,用特立帕肽治療的RA患者椎體和非椎體骨折顯著減少,認為特立帕肽是一種骨形成藥物,對RA并發(fā)OP和骨折具有防治作用[47]。此外,Saag等[48]研究發(fā)現(xiàn),特立帕肽組腰椎的平均BMD增加幅度大于阿侖膦酸鈉組,特立帕肽組椎體骨折發(fā)生率低于阿侖膦酸鈉組。地諾單抗是破骨細胞分化和增殖的激活劑。研究發(fā)現(xiàn),與利塞膦酸鈉相比,地諾單抗在1年后對增加脊柱和髖關節(jié)BMD有更好的效果,在GIOP患者中2年后仍然有效[49]。Takeuchi等[50]研究表明,地諾單抗可顯著抑制RA患者關節(jié)破壞的進展,增加腰椎BMD,認為地諾單抗直接作用于骨代謝。羅莫單抗是一種人源化單克隆抗體,具有刺激骨形成和減少骨吸收的雙重作用,研究發(fā)現(xiàn),在增加腰椎骨密度方面,羅莫單抗治療比地諾單抗治療更有效,而羅莫單抗治療對早期抑制疾病活動度和并發(fā)嚴重OP的RA患者的疾病活動度沒有影響[51]。研究發(fā)現(xiàn),在接受維生素D補充劑量高于一般OP患者推薦劑量(600～800 IU/d)的患者中觀察到BMD增加較高,這可能是由于RA患者比一般人群具有更高的患病率和更嚴重的維生素D缺乏程度。此外,鈣和維生素D補充劑與雙膦酸鹽聯(lián)合使用更能增強RA合并OP患者的BMD[52]。目前,對RA合并OP的防治應該在控制炎癥反應的基礎上積極管理OP的相關危險因素發(fā)生,在使用抗風濕藥物治療的同時也要聯(lián)合抗骨質疏松藥物,才能取得更好的效果。

3 中西結合療法

中藥聯(lián)合抗風濕藥是目前治療RA合并OP的有效手段。方荔瑋等[53]發(fā)現(xiàn),艾拉莫德聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療RA合并OP的臨床效果值得肯定,能顯著提高患者股骨頸BMD及患者生活質量。權學蓮等[54]觀察MTX聯(lián)合寒痹康湯治療RA合并OP患者的影響并分析療效,發(fā)現(xiàn)該方案夠明顯改善骨代謝、提高BMD。谷敬欣等[55]采用雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA合并OP患者100例,發(fā)現(xiàn)此方案,可明顯增加BMD,下調PINP、CTX 水平,緩解機體炎癥反應,效果顯著。龐學豐等[56]研究發(fā)現(xiàn),骨痿安湯聯(lián)合西藥治療RA合并OP,能顯著降低BALP水平,提高血鈣及BMD,改善關節(jié)功能以緩解疼痛。由此可見,中西結合可發(fā)揮各自優(yōu)勢,揚長避短,促進關節(jié)功能恢復,減緩RA合并OP進程,為提高RA合并OP的治愈率提供更多可能。

4 小結與展望

RA患者現(xiàn)在仍然面臨骨折風險增加的問題,RA患者的治療需要采用整體方法,同時考慮OP相關因素和RA相關因素。首先,管理所有與OP相關的因素很重要,對于長期服用糖皮質激素患者、40歲及以上的RA患者、50歲以上絕經(jīng)婦女以及 T值≤-2.5者,應開始服用抗OP藥物,同時補充鈣和維生素D[57];其次,應考慮一些與RA相關的因素,以盡可能低的劑量使用糖皮質激素;最后,對于一般生活方式方面的建議,應提倡保持正常的體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、戒煙和避免過量飲酒,進行體育鍛煉,并盡可能進行日常負重運動,以減少骨質流失。在RA患者中,需要足夠的鈣攝入量,每天攝入高達1 000～1 200 mg[58]。上述措施能降低RA患者的骨折風險。RA合并OP,一般來說,口服阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉是首選,因為這種藥物已被證實可以改善RA患者的BMD 水平?，F(xiàn)代治療藥物地諾單抗和特立帕肽在RA患者中可能更能增加BMD和降低骨折率[59]。盡管這些藥物作為一線治療藥物很有吸引力,但因其價格太昂貴,無法適用于所有患者。因此,對于某些骨折風險非常高的患者,如老年RA、低BMD等,二線抗OP藥物是降低骨折風險的非常有利的選擇。中西醫(yī)結合治療可根據(jù)治療理念不同將局部治療與整體調節(jié)融為一體進而抑制局部炎癥反應、提高BMD、改善關節(jié)功能、促進病情恢復,值得推廣。

目前,RA合并OP的病因病機及辨證分型尚未形成統(tǒng)一,導致辯證、治療缺乏統(tǒng)一標準,且在中醫(yī)藥基礎與臨床研究中樣本量較少,可信度較低。此外,雖然中醫(yī)藥療法中經(jīng)方、中藥自擬方、中成藥因其安全有效、價格低廉等優(yōu)點被應用于RA合并OP的治療中,但其作用機制及藥效靶點尚不明確。因此,應通過大樣本、多層次的臨床及實驗研究,進一步明確中醫(yī)藥治療的機制,盡可能統(tǒng)一RA合并OP的病機、證型,提高臨床診療準確性。此外,未來研究應探索更深層次的細胞、分子、通路研究,開發(fā)出更多具有針對性的藥物,造福于患者。