張馨雨 楊 碩 陳 茜 宋雪凌 楊 艷 張佳佳 馬彩虹 李 蓉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心 國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 輔助生殖教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京市生殖內(nèi)分泌與輔助生殖技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100191)

宮腔粘連(intrauterine adhesion,IUA)指子宮內(nèi)膜受損后在宮腔內(nèi)形成膜狀或纖維粘連帶,導(dǎo)致宮腔形態(tài)異常,是月經(jīng)減少、不孕和流產(chǎn)的重要原因之一[1]。終止妊娠后宮腔粘連的發(fā)生率為19.1%～21.2%[2,3],約6%的不孕癥患者合并宮腔粘連[4],宮腔粘連是影響輔助生殖助孕成功率的重要原因之一。宮腔鏡檢查是診斷宮腔粘連的主要方法[5],宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion,TCRA)是治療宮腔粘連常用且有效的方法。目前研究大多集中于TCRA術(shù)后月經(jīng)情況、內(nèi)膜厚度、粘連復(fù)發(fā)等,對于TCRA術(shù)后輔助生殖助孕時機(jī)及結(jié)局尚缺少數(shù)據(jù)。隨著我國生育政策的調(diào)整,越來越多有生育史、宮腔操作史的女性,在尋求輔助生殖助孕時面臨宮腔粘連的困擾。TCRA術(shù)后輔助治療、輔助生殖助孕的時機(jī)、胚胎移植前準(zhǔn)備方案以及移植胚胎的選擇對宮腔粘連患者有重要意義。本研究回顧性分析2018年1月～2020年12月宮腔粘連TCRA術(shù)后行輔助生殖助孕患者的資料及妊娠結(jié)局,對可能影響活產(chǎn)的因素進(jìn)行回歸分析,探討影響活產(chǎn)的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、回顧性隊列研究。

納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～45歲,宮腔鏡檢查證實(shí)存在宮腔粘連并同時行冷刀TCRA,TCRA術(shù)后2018年1月～2020年12月行胚胎移植助孕。

排除標(biāo)準(zhǔn):①移植前存在未處理的單側(cè)或雙側(cè)輸卵管積水;②合并未處理的子宮占位性病變,如子宮內(nèi)膜息肉、子宮黏膜下肌瘤等,或未處理的子宮畸形。

本研究通過北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會審核批準(zhǔn)(IRB00006761-M2024094)。

1.2 方法

通過回顧病歷,收集胚胎移植時年齡、BMI、孕產(chǎn)史及宮腔手術(shù)史等資料,根據(jù)TCRA術(shù)后第一次胚胎移植周期妊娠結(jié)局分為活產(chǎn)組和未活產(chǎn)組。

1.2.1 宮腔粘連診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)[6]根據(jù)歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(European Society of Gynecological Endoscopy,ESGE)標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ度,兩側(cè)宮角及輸卵管開口正常,宮腔內(nèi)粘連帶呈纖維膜樣;Ⅱ度,宮腔內(nèi)致密的纖維素粘連,雙宮角及輸卵管開口可見;Ⅲ度,致密的纖維粘連帶致部分宮腔及一側(cè)宮角封閉;Ⅵ度,部分宮腔及雙宮角封閉;Ⅴa度,致密的粘連帶瘢痕化致宮腔狹窄甚至出現(xiàn)極度變形;Ⅴb度,宮腔完全消失閉鎖。其中Ⅰ度為輕度,Ⅱ度為中度,Ⅲ度及以上為重度。

1.2.2 TCRA及術(shù)后治療 于月經(jīng)干凈后卵泡期行宮腔鏡檢查[7],若診斷宮腔粘連,予微型剪刀分離粘連帶并修剪瘢痕組織,糾正宮腔形態(tài)。重度宮腔粘連必要時在經(jīng)腹超聲輔助下手術(shù)。中重度宮腔粘連術(shù)后常規(guī)放置宮腔球囊引流管(5～7天后取出),輕度宮腔粘連不放置。根據(jù)月經(jīng)情況及宮腔粘連程度決定術(shù)后是否加用人工周期治療(口服戊酸雌二醇片2～8 mg/d,連續(xù)服用15～20天,后10天聯(lián)合地屈孕酮20 mg/d口服),根據(jù)粘連嚴(yán)重程度治療時間為1～3個周期。重度宮腔粘連人工周期治療后復(fù)查宮腔鏡,術(shù)后繼續(xù)人工周期1～2周期。

1.2.3 體外受精-胚胎移植 按我中心常規(guī)進(jìn)行新鮮胚胎移植周期或凍融胚胎移植周期。新鮮胚胎移植周期[8,9]:月經(jīng)/撤退出血第2天予促性腺激素啟動,采用經(jīng)陰道超聲監(jiān)測卵泡生長情況,監(jiān)測到3個卵泡≥18 mm(拮抗劑方案,卵泡≥17 mm)時,重組人絨促性素(r-hCG,艾澤,250 μg)或醋酸曲普瑞林(達(dá)菲林,0.2 mg)聯(lián)合絨促性素(hCG,2000 IU)當(dāng)晚注射,36～38小時后在經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下行穿刺取卵。取卵后均給予黃體支持。取卵日為D0,D3或D5移植1～2枚胚胎,其余胚胎玻璃化冷凍保存。凍融胚胎移植周期[10]:自然周期/促排卵周期中,超聲監(jiān)測排卵后第3日解凍移植卵裂期胚胎或排卵后第5日移植囊胚。人工周期自月經(jīng)1～3天開始,口服戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂)4～6 mg/d。子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm開始孕激素轉(zhuǎn)化,在孕激素轉(zhuǎn)化后第4天或第6天解凍復(fù)蘇卵裂期或囊胚期胚胎移植。移植后按常規(guī)予黃體支持治療。

1.2.4 妊娠結(jié)局隨訪 胚胎移植術(shù)后12～14天檢測血清β人絨毛膜促性腺激素(β-hCG),β-hCG>50 U/L記為妊娠。臨床妊娠定義為胚胎移植術(shù)后28～30天經(jīng)陰道超聲可探及宮內(nèi)妊娠囊。電話隨訪妊娠結(jié)局,宮內(nèi)妊娠28周后分娩并存活記為活產(chǎn)[11],其他結(jié)局均為非活產(chǎn),宮內(nèi)妊娠28～37周的分娩記為早產(chǎn)。妊娠結(jié)局統(tǒng)計包括臨床妊娠率(臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%)、異位妊娠率(異位妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%)、流產(chǎn)率(流產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%)、活產(chǎn)率(活胎分娩周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%)、早產(chǎn)率(早產(chǎn)分娩周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

共納入643例宮腔粘連TCRA術(shù)后行輔助生殖助孕患者,年齡23～45歲,(34.4±4.6)歲,BMI 16.8～41.2,23.5±3.6。繼發(fā)不孕545例(84.8%),原發(fā)不孕98例(15.2%)。591例(91.9%)既往有宮腔操作史,其中393例有2次及以上宮腔操作史。宮腔粘連為輕度132例(20.5%),中度409例(63.6%),重度102例(15.9%)。502例(78.1%)術(shù)后接受人工周期治療。胚胎移植術(shù)后臨床妊娠率32.7%(210/643),異位妊娠率0.9%(6/643),流產(chǎn)率7.9%(51/643),活產(chǎn)率24.7%(159/643)。

對可能影響活產(chǎn)的因素進(jìn)行單因素分析,見表1,年齡小、抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平高、竇卵泡數(shù)目多及移植日子宮內(nèi)膜厚,活產(chǎn)率高(P<0.05),新鮮/凍融周期胚胎移植、移植囊胚/卵裂胚對活產(chǎn)率無顯著影響(P>0.05)。

表1 宮腔粘連術(shù)后胚胎移植活產(chǎn)影響因素的單因素分析

logistic回歸分析見表2,結(jié)果顯示,年齡(OR=0.926,95%CI:0.880～0.974,P=0.003)、移植日子宮內(nèi)膜厚度(OR=1.188,95%CI:1.030～1.370,P=0.018)對活產(chǎn)結(jié)局有顯著性影響,AMH、竇卵泡數(shù)目、手術(shù)與胚胎移植間隔時間、新鮮胚胎或凍融胚胎移植周期及移植胚胎類型對活產(chǎn)結(jié)局無顯著影響。

表2 logistics回歸分析影響活產(chǎn)結(jié)局的預(yù)后因素

在輔助生殖助孕中,年齡是助孕成功重要的影響因素。多因素和單因素回歸分析顯示年齡是宮腔粘連患者活產(chǎn)結(jié)局的重要影響因素,因此對不同粘連程度的宮腔粘連患者進(jìn)行進(jìn)一步分層分析,根據(jù)宮腔粘連程度將患者分為輕度粘連、中度粘連及重度粘連組,分析不同組中年齡對活產(chǎn)率的影響,見表3。輕度粘連組和中度粘連組中年齡增大活產(chǎn)率顯著降低(P=0.004、0.018),重度粘連組隨著年齡增加活產(chǎn)率降低,但差異無顯著性(P=0.526),提示輕中度粘連患者年齡是影響活產(chǎn)率的主要因素,重度粘連患者年齡對活產(chǎn)率影響較小。

表3 不同宮腔粘連程度患者年齡對活產(chǎn)率的影響

3 討論

胚胎成功植入依賴于良好的子宮內(nèi)膜容受性,處于容受期的子宮內(nèi)膜可與胚胎相互識別,使胚胎錨定并黏附于子宮內(nèi)膜,最終滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜形成胎盤[12]。容受期子宮內(nèi)膜是獲得良好生育結(jié)局的必備條件。子宮內(nèi)膜受損及宮腔粘連是影響生育結(jié)局的重要因素之一[2,13,14]。宮腔粘連可由創(chuàng)傷、感染或低雌激素水平等導(dǎo)致[15]。宮腔手術(shù)史及子宮內(nèi)膜結(jié)核是宮腔粘連的重要因素[16]。本研究中91.9%有宮腔操作史,中位妊娠次數(shù)為2次。宮腔鏡手術(shù)是診斷和治療宮腔粘連最主要的方式,通過宮腔粘連分離術(shù)可以恢復(fù)宮腔正常形態(tài),去除瘢痕組織以助內(nèi)膜修復(fù)。但研究顯示,輕度宮腔粘連患者宮腔粘連分離術(shù)后臨床妊娠率(62.3% vs.90%)、活產(chǎn)率(86.6% vs.99.5%)仍顯著低于正常人群[17,18],而中重度宮腔粘連患者術(shù)后臨床妊娠率更低,僅39.1%～57.1%[19],提示即使在宮腔恢復(fù)正常后,宮腔粘連女性仍處于生育力減退的狀態(tài)。本研究中,中重度宮腔粘連患者活產(chǎn)率降低。宮腔粘連可導(dǎo)致宮腔容積和形態(tài)改變,正常子宮內(nèi)膜面積減少,子宮內(nèi)膜薄,生化及血管微環(huán)境改變,可能導(dǎo)致胚胎著床失敗及不良妊娠結(jié)局[18,19]。手術(shù)后的綜合治療對于恢復(fù)正常月經(jīng)和改善妊娠結(jié)局非常重要[20],包括術(shù)后應(yīng)用雌二醇促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)以及放置物理屏障預(yù)防粘連復(fù)發(fā)。但對于有生育需求的患者,如何更好地促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)、制定最優(yōu)的綜合治療方案,以及后續(xù)輔助生殖助孕時機(jī)和方案的選擇是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

宮腔粘連術(shù)后進(jìn)行輔助生殖助孕的時機(jī)和方案是臨床亟需解決的問題。宮腔粘連術(shù)后給藥的時間、周期尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范指導(dǎo),已有的研究數(shù)據(jù)有限且結(jié)果不一致[21]。本研究顯示年齡是影響活產(chǎn)結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后因素(OR=0.926,95%CI:0.880～0.974,P=0.003)。進(jìn)一步針對不同粘連程度患者分層分析不同年齡段年齡對活產(chǎn)率的影響,結(jié)果顯示對于輕中度宮腔粘連患者,年齡>35歲對活產(chǎn)結(jié)局影響更為顯著,而重度粘連患者年齡對活產(chǎn)結(jié)局的影響減低。因此,對于宮腔粘連的不孕癥患者,尤其是35歲以上者,術(shù)后盡快進(jìn)行后續(xù)輔助生育可改善妊娠結(jié)局。同時,我們分析了宮腔粘連分離術(shù)與胚胎移植間隔時間及子宮內(nèi)膜厚度對妊娠結(jié)局的影響,本研究患者在術(shù)后中位126(73,225)d進(jìn)行胚胎移植,手術(shù)與胚胎移植間隔時間對活產(chǎn)結(jié)局無顯著影響(P=0.693)。Wang等[22]的研究顯示,宮腔粘連術(shù)后妊娠組子宮內(nèi)膜厚度大于非妊娠組(P=0.006),轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度顯著影響臨床妊娠率(OR=2.125,95%CI:1.222～3.697,P<0.01)。在本研究中,活產(chǎn)組移植日內(nèi)膜厚度顯著大于非活產(chǎn)組,多因素回歸分析顯示移植日子宮內(nèi)膜厚度是活產(chǎn)結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后因素(OR=1.188,95%CI:1.030～1.370,P=0.018),而術(shù)后雌激素用量、人工周期數(shù)目、手術(shù)與胚胎移植間隔時間對活產(chǎn)結(jié)局無顯著影響。因此,對于宮腔粘連患者,尤其是高齡、卵巢儲備功能減退者,應(yīng)積極進(jìn)行后續(xù)輔助生殖助孕,不必使用過高劑量的雌激素或延長雌激素治療周期,從而節(jié)約時間成本,提高助孕效率。

宮腔鏡術(shù)后輔助生殖助孕的方案是臨床常面臨的問題。在患者尋求輔助生殖幫助過程中,可能因月經(jīng)減少、超聲內(nèi)膜回聲異?；蛞蚱渌刚餍袑m腔鏡手術(shù)等多種情況下診斷宮腔粘連,患者的基本情況也因此有所差異,包括是否已有凍存胚胎或即將進(jìn)行控制性卵巢刺激等。Guo等[23]的研究顯示,薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植比新鮮胚胎移植可獲得更好的臨床妊娠率及活產(chǎn)率。本研究顯示,新鮮胚胎與凍融胚胎移植術(shù)后活產(chǎn)率并無顯著性差異,而新鮮胚胎移植的手術(shù)與移植間隔時間中位數(shù)為115(67,196)d,相較于凍融胚胎移植的140(75,245)d顯著縮短(P=0.008),因此,在助孕的不同階段發(fā)現(xiàn)宮腔粘連,糾正粘連后均可積極繼續(xù)進(jìn)入隨后的助孕環(huán)節(jié),新鮮周期胚胎移植可獲得與凍融胚胎移植相近的妊娠結(jié)局,并可縮短治療時間,降低治療成本。

受回顧性研究及樣本量限制,本研究并未對移植周期類型、移植胚胎個數(shù)及類型等進(jìn)行限制,而是通過多因素回歸分析探討其可能的影響,但仍存在數(shù)據(jù)混雜因素影響、偏倚的可能性。有待進(jìn)一步通過更嚴(yán)格設(shè)計的前瞻性研究,獲得更高質(zhì)量的數(shù)據(jù),進(jìn)一步探討宮腔粘連術(shù)后助孕的最佳綜合治療方案。

綜上,對于合并不孕癥的宮腔粘連患者,年齡和移植日子宮內(nèi)膜厚度是影響輔助生殖助孕活產(chǎn)結(jié)局的關(guān)鍵因素,宮腔粘連手術(shù)與胚胎移植間隔時間、新鮮胚胎或凍融胚胎移植對活產(chǎn)結(jié)局無顯著影響。手術(shù)糾正宮腔形態(tài)后,子宮內(nèi)膜厚度符合胚胎移植標(biāo)準(zhǔn)即可積極進(jìn)行胚胎移植,從而節(jié)約時間成本,提高助孕效率。