戈文舜 蔡紅光 耿文 李美平

2020 年WHO 女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)病因?qū)W將宮頸原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）及浸潤(rùn)性腺癌分為HPV 相關(guān)型和非HPV 依賴型[1]。HPV 相關(guān)型腺癌（HPV-associated adenocarcinoma，HPVA）根據(jù)侵襲模式進(jìn)行Silva 分型，其中無脈管侵犯和破壞性間質(zhì)浸潤(rùn)者定義為Silva A 型腺癌，主要表現(xiàn)為腺體篩孔狀或乳頭狀的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和膨脹性生長(zhǎng)的特點(diǎn)。鑒于HPV 相關(guān)的AIS 和Silva A 型腺癌形態(tài)類似且預(yù)后良好，有學(xué)者提出將其統(tǒng)一命名為“非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌”，以此減輕病理醫(yī)師鑒別AIS 與早期腺癌的壓力[2]，有助于臨床減少治療分歧，為患者提供更多保守治療的機(jī)會(huì)。本研究回顧38例AIS和24例Silva A型腺癌患者病理資料，對(duì)行宮頸錐切術(shù)后患者病變殘留情況進(jìn)行分析，旨在明確該類患者的臨床病理特征，為分流管理、精準(zhǔn)施治積累經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2018 年1 月至2022 年12 月在紹興市婦幼保健院經(jīng)宮頸錐切、后續(xù)行子宮切除術(shù)或定期隨訪的非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌患者62 例，所有標(biāo)本均行HE 染色并行組織學(xué)診斷，由3 位高年資病理醫(yī)師復(fù)閱切片，其中AIS 38例、Silva A型腺癌24例。收集所有患者臨床病理資料，根據(jù)宮頸錐切術(shù)后是否有病變殘留分為病變殘留組和無殘留組，比較分析兩組差異。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過[批準(zhǔn)文號(hào)：2023（論）第048號(hào)）]，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病理組織學(xué)檢查 標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，3～4 μm 厚切片，HE 染色。根據(jù)2020 年WHO 女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類[1]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行顯微鏡下診斷，其中Silva A 型腺癌典型形態(tài)包括腺體圓形、輪廓完整，成群分布；無單個(gè)或游離腫瘤細(xì)胞、實(shí)性生長(zhǎng)方式、破壞性間質(zhì)浸潤(rùn)及淋巴脈管侵犯；細(xì)胞呈高～中分化；腺體內(nèi)部可有篩狀、乳頭狀等復(fù)雜結(jié)構(gòu)。根據(jù)2023 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）子宮頸癌臨床實(shí)踐指南[3]，定義初治保留生育功能的低風(fēng)險(xiǎn)早期子宮頸癌宮頸錐切術(shù)后切緣狀態(tài)。以1 mm 為間距截?cái)嘀?，術(shù)后病理檢查≥1 mm 無浸潤(rùn)性病變或高度鱗狀上皮內(nèi)病變?yōu)榍芯夑幮裕? mm 發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性病變或高度鱗狀上皮內(nèi)病變?yōu)榍芯夑栃裕韧? mm 為間距截?cái)嘀担?。“病變殘留”定義為在子宮切除標(biāo)本或單純宮頸錐切后＜3 個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變、陰道上皮內(nèi)瘤變、AIS 或Silva A 型腺癌；“病變復(fù)發(fā)”定義為子宮切除術(shù)后或單純宮頸錐切術(shù)≥3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)上述病變[4]。

1.2.2 宮頸病變定位 將宮頸以鐘面劃分為1 點(diǎn)至12點(diǎn)，連續(xù)3 個(gè)點(diǎn)位組成1個(gè)象限，若病變僅存在于1個(gè)點(diǎn)位或≤3個(gè)連續(xù)點(diǎn)位者，則定義為單象限病變；若多點(diǎn)散在或連續(xù)病變超過3個(gè)點(diǎn)位，則定義為多象限病變。

1.3 隨診 2 年內(nèi)每3～4 個(gè)月隨診1 次。隨診內(nèi)容包括：常規(guī)婦科檢查、B 超、薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）、HPV 檢查，必要時(shí)作CT 及MRI 檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIS 和Silva A 型腺癌患者臨床病理特征 62 例患者年齡25～68（44.9±9.2）歲，均為國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（federation international of gynecology and obstetric，F(xiàn)IGO）ⅠA 期。AIS 和Silva A 型腺癌患者在病變范圍及象限分布上比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 AIS 和Silva A 型腺癌臨床病理特征比較

2.2 病變殘留組和無殘留組臨床病理特征比較 62例患者均接受宮頸錐切，術(shù)后出現(xiàn)病變殘留13 例（病變殘留組），無殘留49 例（無殘留組）。HPV 相關(guān)的非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌錐切后病變殘留與年齡（＞45 歲）、錐切斷緣陽性、病灶多象限分布、錐切后頸管搔刮陽性等因素有關(guān)（均P＜0.05）。而在高危HPV 型別、宮頸錐切方式、病理組織類型、病變范圍、錐切標(biāo)本斷緣上皮缺失狀態(tài)等方面比較，病變殘留組與無殘留組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 宮頸錐切后病變殘留組與無殘留組的臨床病理特征比較

2.3 隨訪及預(yù)后 截止2022 年12 月31 日，隨訪時(shí)間3～55 個(gè)月，中位時(shí)間19 個(gè)月，隨訪過程中所有患者均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3 討論

宮頸腺癌通常與高危型HPV（多為HPV16、18、45型）持續(xù)感染有關(guān)。由于腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜、常見多級(jí)分支和隧道，無法精確定位浸潤(rùn)病灶的起點(diǎn)且難以有效區(qū)分早期淺表腺癌和AIS的鏡下形態(tài)，常導(dǎo)致診斷重復(fù)性差并影響后續(xù)治療方案的選擇。因此，2020年WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類對(duì)HPVA 推薦應(yīng)用根據(jù)腫瘤侵襲模式結(jié)合轉(zhuǎn)移的高危因素進(jìn)行分級(jí)的Silva 分型系統(tǒng)。此分型系統(tǒng)最先由美國(guó)M.D.安德森癌癥中心于2013年提出[5]，并被證實(shí)較傳統(tǒng)組織學(xué)分型有更好的預(yù)后判斷價(jià)值[6-10]，Silva A 型腺癌在宮頸錐切切緣陰性時(shí)可保留子宮體，無需淋巴結(jié)清掃及輔助治療。本研究發(fā)現(xiàn)Silva A 型腺癌病變范圍和象限分布均顯著大于AIS患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者可能處于非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌的不同病變階段，AIS 經(jīng)歷3～4年可能進(jìn)展為Silva A 型腺癌，這符合疾病發(fā)展遞進(jìn)的規(guī)律。

根據(jù)美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)指南的建議，子宮切除術(shù)是AIS 首選治療方法[11-12]，但大量回顧性研究提示宮頸錐切術(shù)可以代替子宮切除術(shù)進(jìn)行保守治療，其中錐切后陰性切緣使AIS 復(fù)發(fā)率降低了3%～12%[4，13]。本研究收集的AIS 和Silva A 型腺癌，雖然病變淺表、范圍局限且FIGO 分期皆為ⅠA 期，但多數(shù)患者處于40～50 歲的年齡區(qū)間并無生育要求，故仍以全子宮切除作為主要治療方式。隨著近年來希望保留生育能力和無子宮切除意愿患者的增多，結(jié)合Silva 分型的處理意見及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14]，對(duì)超過2/3 的非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌患者免除全子宮切除和（或）淋巴結(jié)清掃等過度治療，進(jìn)一步減輕術(shù)后并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。因此，臨床應(yīng)用宮頸錐切術(shù)除滿足患者個(gè)性化、精細(xì)化治療需求，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注術(shù)后病變殘留的影響因素，以便于分流管理。

本研究中宮頸錐切后病變殘留的影響因素包括年齡（＞45 歲）、宮頸錐切斷緣陽性、病灶多象限分布、錐切后頸管搔刮陽性，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[4，15-16]。年齡＞45 歲的患者，通常處于圍絕經(jīng)期，其雌激素水平下降使宮頸鱗柱交界逐漸移至宮頸管內(nèi)，易造成病變漏診從而引發(fā)病程進(jìn)展；隨著病變的蔓延，勢(shì)必造成多點(diǎn)位、多象限病灶分布，這些皆可導(dǎo)致宮頸錐切斷緣和（或）頸管搔刮陽性。

2023 年NCCN 子宮頸癌臨床實(shí)踐指南較以往版本[17]對(duì)初治保留生育功能的低風(fēng)險(xiǎn)早期子宮頸癌患者的宮頸錐切術(shù)陰性切緣要求，從術(shù)后病理至少3 mm改為至少1 mm 的陰性距離，這體現(xiàn)出腫瘤手術(shù)逐步從“最大可耐受”轉(zhuǎn)向“最小有效”的精準(zhǔn)治療。本研究分別以1 mm 和3 mm 為斷緣截?cái)嘀颠M(jìn)行比較，結(jié)果提示陰性切緣與無病變殘留密切相關(guān)，尤其是陰性間距達(dá)3 mm 以上者，未見病灶殘留；僅1 例年齡49 歲、錐切病變距斷緣2 mm 的患者在術(shù)后查見AIS，橫向比較發(fā)生率僅為2.4%（1/42），遠(yuǎn)低于間距＜1 mm 的60.0%（12/20），這可能與腺性病變“跳躍性”的生長(zhǎng)特點(diǎn)相關(guān)[4]，也從側(cè)面反映出，對(duì)“非初治保留生育功能的宮頸癌患者”行錐切治療時(shí)，術(shù)后病理至少3 mm 的陰性距離，可更好地減少病變殘留。因此，即便宮頸錐切切緣陰性，也不能忽視術(shù)后定期復(fù)查TCT 和HPV，這仍是篩查腺性病變復(fù)發(fā)的最佳手段[18-19]。

相關(guān)研究表明，99%的Silva A 型腺癌為Ⅰ期腫瘤且平均隨訪62 個(gè)月未見復(fù)發(fā)或癌癥相關(guān)死亡記錄[10]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道宮頸非破壞性間質(zhì)浸潤(rùn)腺癌伴卵巢轉(zhuǎn)移的病例[20-21]，綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其中70.0%（7/10）的宮頸腫瘤為FIGO ⅠB1 期及以上、62.5%（5/8）的宮頸腫瘤病灶最大徑≥15 mm。本研究隨訪數(shù)據(jù)提示ⅠA 期的非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌預(yù)后良好，而關(guān)聯(lián)何種危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)卵巢累犯或轉(zhuǎn)移的罕見現(xiàn)象，還需收集病例并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。

綜上所述，F(xiàn)IGO ⅠA 期的非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌行宮頸錐切治療時(shí)，若年齡≤45 歲、單象限病變、錐切切緣及頸管搔刮陰性，可定期隨訪；而年齡＞45歲、多象限病變、錐切切緣及頸管搔刮陽性者，若無生育要求，建議全子宮切除；其中病灶范圍廣泛（最大徑≥15 mm）或FIGO ⅠB1 期及以上的患者，隨訪時(shí)應(yīng)關(guān)注卵巢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，以便早期發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)治療。