陳勇 許正 丁錦華

乳腺髓樣癌（medullary breast carcinoma，MBC）是一種罕見的浸潤性乳腺癌亞型，發(fā)病率較低，不到所有乳腺惡性腫瘤總數(shù)的5%[1-2]?；诮M織學特征可將MBC 分為典型乳腺髓樣癌（typical medullary breast carcinoma，TMBC）和不典型乳腺髓樣癌（atypical medullary carcinoma of the breast，AMCB）[3]。MBC 通常采用Ridolfi 標準進行診斷，其中TMBC 的診斷要點包括：（1）主要呈現(xiàn)細胞合胞生長,模式占比超過75%；（2）在顯微鏡下表現(xiàn)為包膜完整且邊界清晰；（3）無導管內(nèi)成分；（4）中度至顯著的彌漫性單核細胞間質(zhì)浸潤；（5）核級別為1 或2；（6）無微小腺樣特征。如果符合第一要點，并且存在最多2 個非典型特征，則可以診斷為AMCB[4]。盡管MBC 的免疫組化結(jié)果通常以三陰性表型為主，但過去的研究表明，與浸潤性導管癌（invasive ductal carcinomas，IDC）相比，MBC 具有較好的預后[5-8]。臨床關(guān)于TMBC 和AMCB 的預后仍存在爭議。Jensen 等[9]對丹麥一家醫(yī)院24 年內(nèi)的60 例MBC 病例進行了回顧性研究，結(jié)果表明，與AMCB 相比，TMBC表現(xiàn)出較好的生存優(yōu)勢。Mateo 等[10]基于美國全國癌癥數(shù)據(jù)庫（national cancer database，NCDB）進行的研究結(jié)果顯示，相比于TMBC，AMCB 在臨床表現(xiàn)、治療和預后方面沒有明顯的差異，但未就不同地區(qū)、不同人群差異展開研究。本研究基于美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學及結(jié)局項目（the surveillance,epidemiology and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫信息比較TMBC 與AMCB的臨床病理特征和生存差異，構(gòu)建和驗證MBC 患者的預后預測模型，為MBC 患者提供更加個體化的治療決策支持，從而改善患者的預后和生存質(zhì)量。

1 資料和方法

1.1 資料來源和納排標準 收集SEER 數(shù)據(jù)庫（https://seer.cancer.gov/seerstat/）中2004 年1 月1 日至2017 年12 月31 日診斷為MBC 的2 174 例患者資料，其中TMBC 2 017 例，AMCB 157 例。納入標準：（1）年齡＞20歲；（2）經(jīng)病理學診斷為MBC（ICD-O-3 代碼為8510/3、8512/3、8513/3）；（3）原發(fā)部位為乳腺；（4）原發(fā)側(cè)為單側(cè)。排除標準：（1）美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、淋巴結(jié)狀態(tài)信息未知者；（2）死亡或尸檢時診斷為乳腺癌的患者。鑒于SEER 數(shù)據(jù)庫在2010 年之前不包含人類表皮生子因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）信息，為了確保樣本量足夠充分，將HER2 信息未知的患者也納入到研究中。該研究資料來源于開放獲取數(shù)據(jù)庫，免除倫理審批。

1.2 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0 和R 4.2.2 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗比較兩組患者的人口統(tǒng)計學和臨床病理特征差異。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用log-rank 檢驗分別比較兩組患者總生存期（overall survival，OS）和乳腺癌特異生存期（breast cancer-specific survival，BCSS）的差異。采用Cox單因素回歸分析影響MBC患者OS的危險因素，計算風險比（hazard ratio，HR）以及相應的95%CI，采用Cox 多因素回歸分析獨立危險因素，采用列線圖構(gòu)建預后模型。繪制ROC 曲線和校準曲線評估預測模型的效能和準確度，使用決策曲線（decision curve analysis，DCA）評估預測模型在不同閾值下的決策效果，比較預測模型和AJCC 分期系統(tǒng)預測的凈收益。在單因素分析中，綜合考慮統(tǒng)計顯著性和實際意義，雙側(cè)P＜0.10 為差異有統(tǒng)計學意義，其余雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 TMBC 和AMCB 患者臨床病理特征比較 2 174例MBC 患者中，TMBC 患者2 017 例（7.22%），AMCB 患者157 例（92.78%）。 兩組患者的年齡、性別、婚姻狀況、種族、原發(fā)側(cè)、分級、AJCC 分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2 狀態(tài)、手術(shù)、放療、化療和腫瘤大小等臨床病理特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 TMBC 與AMCB 患者臨床病理特征比較[例（%）]

2.2 TMBC 和AMCB 患者的生存比較 生存曲線分析結(jié)果顯示，兩組患者OS 和BCSS 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見圖1。亞組分析結(jié)果顯示，在腫瘤直徑＞5 cm 的亞組中，AMCB 患者OS 較差（P＜0.05），見圖2。

圖1 兩組患者總生存期和乳腺癌特異生存期比較（A：總生存期；B：乳腺癌特異生存期）

圖2 兩組患者總生存期的亞組分析（A：年齡＜50 歲；B：年齡≥50 歲；C：已婚；D：未婚；E：淋巴結(jié)陽性；F：淋巴結(jié)陰性；G：腫瘤直徑＜2 cm；H：腫瘤直徑為2～5 cm；I：腫瘤直徑＞5 cm；J：HER2 陽性；K：HER2 陰性；L：HER2 未知）

2.3 MBC 患者預后模型的構(gòu)建和驗證 將MBC 患者按7∶3 的比例隨機分配到訓練組和驗證組，兩組臨床病理特征比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。對訓練組患者變量進行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、婚姻狀況、原發(fā)側(cè)、AJCC 分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、PR、放療、化療和腫瘤大小等9 個因素與患者OS 有關(guān)（均P＜0.10），見表3。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、婚姻狀況、AJCC 分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、化療和腫瘤大小是影響MBC 患者OS 的獨立危險因素（均P＜0.05），見表4?；谶@些獨立危險因素構(gòu)建預測MBC 患者1、3 和5 年OS 的列線圖，見圖3。

圖3 乳腺髓樣癌1、3、5 年總生存率的列線圖

表2 訓練組和驗證組的臨床特征比較[例（%）]

表3 影響MBC 患者OS 的單因素分析

表4 影響MBC 患者OS 的多因素分析

2.4 模型預測效能的評價 預測1、3、5 年OS 的ROC曲線顯示，訓練組AUC 分別為0.844、0.777 和0.727，驗證組AUC 分別為0.891、0.675 和0.714。見圖4。訓練組和驗證組1、3、5 年OS 的校準曲線結(jié)果顯示，模型的預測結(jié)果與實際觀察結(jié)果具有良好的一致性，見圖5。DCA 表明，該預測模型能夠在不同患者風險閾值下評估其性能，進而確定最佳決策，見圖6。

圖4 列線圖預測1、3、5 年總生存率的ROC 曲線（A：訓練組；B：驗證組）

圖5 列線圖預測總生存率的校準曲線（A：訓練組1 年總生存率；B：訓練組3 年總生存率；C：訓練組3 年總生存率；D：驗證組1 年總生存率；E：驗證組3 年總生存率；F：驗證組5 年總生存率）

圖6 列線圖預測總生存率的決策曲線（A：訓練組1 年總生存率；B：訓練組3 年總生存率；C：訓練組3 年總生存率；D：驗證組1 年總生存率；E：驗證組3 年總生存率；F：驗證組5 年總生存率）

3 討論

MBC 在臨床上較為罕見，既往研究證明MBC 預后要優(yōu)于其他的乳腺癌組織學類型[11]。1977 年Ridolfi 明確了MBC 的定義，并提出了TMBC 和AMCB 明確的診斷標準（6 項基本標準）[4]。由于MBC 發(fā)病率低，其中AMCB 更是罕見，因此獲取足夠樣本量非常困難。目前關(guān)于這兩者的研究相對較少，且對其預后差異仍存在爭議。SEER 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來源廣泛且收錄了多維度數(shù)據(jù)，可滿足MBC 的預后研究。本研究顯示，TMBC 與AMCB 在臨床病理特征、OS 以及BCSS 方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義。以部分臨床病理特征作為自變量進行亞組分析。結(jié)果顯示，在年齡、婚姻狀況、HER2狀態(tài)和淋巴結(jié)狀態(tài)等亞組中，兩組患者的OS 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。但對于腫瘤直徑＞5 cm 的亞組，TMBC 患者的預后明顯優(yōu)于AMCB（P＜0.05）。需要注意的是，由于亞組的樣本數(shù)量不足，因此該結(jié)果并不一定可靠。Mateo 等[10]利用NCDB數(shù)據(jù)庫將IDC 作為參考點，比較了TMBC 與AMCB 的OS，結(jié)果顯示TMBC 與AMCB 在預后方面相似，并且都優(yōu)于IDC。值得一提的是，該項研究隨訪期長達10年，但并未涉及BCSS 的分析，也未進行亞組研究。在最近的一項研究中，Qin 等[12]利用SEER 數(shù)據(jù)庫分析了激素受體狀態(tài)對MBC 患者預后的影響，結(jié)果顯示激素受體陰性的AMCB 患者，生存率明顯低于TMBC 患者。這種差異很可能是由于樣本篩選條件的不同所致。本研究在兩者生存情況沒有明顯差異的前提下進一步進行亞組分析，并證實AMCB 和TMBC 患者的預后相似?；谶@一結(jié)論，本研究將兩組患者合并起來以分析MBC 的危險因素并構(gòu)建用于預測預后的列線圖。列線圖可以通過整合多種臨床變量來計算產(chǎn)生臨床事件的概率，已被發(fā)現(xiàn)優(yōu)于腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis，TNM）分期系統(tǒng)[13-15]。本研究中，年齡較小且淋巴結(jié)陰性的患者表現(xiàn)出較好的預后，這與Dai 等[16]的研究結(jié)果一致。單因素和多因素分析顯示，AJCC 分期是影響OS 的獨立危險因素，分期越高，預后風險也越高。殷清華等[17]對38 例MBC 患者的分析顯示，腫瘤直徑＜2 cm 和＞5 cm 的患者生存率要略高于2～5 cm 的患者，但本研究發(fā)現(xiàn)生存風險與腫瘤大小呈正相關(guān)，這可能是樣本量不同所致?；橐鰻顩r是OS 的獨立危險因素。Ding 等[18]通過SEER 數(shù)據(jù)庫分析了婚姻對乳腺癌預后的影響，結(jié)果顯示已婚患者無論之前的婚姻狀況如何，OS 和BCSS 均優(yōu)于未婚患者。同時，Guan 等[19]的研究指出未婚患者在心血管死亡風險上相較已婚患者要高。此外，ER 和PR 陽性通常被認為是乳腺癌預后良好的因素，因為患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益[20-23]。但本研究結(jié)果表明，ER 和PR 的狀態(tài)與患者預后無關(guān)。放療和化療都是治療浸潤性乳腺癌不可或缺的手段。Lim 等[24]的多因素分析結(jié)果顯示，化療能夠顯著改善MBC 患者OS（P=0.007）和BCSS（P=0.009），但在腫瘤直徑較大（＞2 cm）的患者中，化療效果受到限制。Aihara 等[25]的研究指出，ER和HER2 陰性的MBC 患者死亡風險約為IDC 患者的一半。此外，術(shù)后化療被證實能夠有效降低患者的死亡率和復發(fā)率。但在Dai 等[16]的研究中，無論是放療還是化療，均與MBC 患者預后無關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，化療對MBC 患者的預后可起到改善作用，而放療與預后無關(guān)。使用Cox 回歸模型對MBC 患者的OS 進行單因素和多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、婚姻狀況、AJCC 分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、化療以及腫瘤大小均是影響OS 的獨立危險因素；并由此建立MBC 患者預后的預測模型。ROC曲線和校準曲線都表明列線圖對患者1、3 和5 年OS有良好的預測能力，DCA 分析顯示列線圖的臨床應用價值優(yōu)于AJCC 分期。

本研究還存在一定局限。首先，由于SEER 數(shù)據(jù)庫中沒有關(guān)于內(nèi)分泌治療、靶向治療和化療方案的具體信息，因此模型無法為MBC 患者提供更全面的治療方案。其次，由于排除了一些信息不完整的患者，研究可能存在選擇偏倚，并且也會對樣本量造成限制。未來仍需利用更大規(guī)模的樣本，并綜合考慮更全面的臨床病理特征和治療方案，以構(gòu)建更為理想的預測模型，從而為MBC 患者提供個體化的治療方案。