陳春妙 林桂涵 陳煒越 應(yīng)海峰 程楓 紀(jì)建松

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是一種常見的甲狀腺腫瘤，約占所有甲狀腺癌新發(fā)病例的90%[1]。大多數(shù)PTC 有相對(duì)惰性的生物學(xué)行為且預(yù)后良好，但仍有30%～80%的患者在確診時(shí)便存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis，CLNM），這被證實(shí)是導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率和低生存率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[2-3]。近年來，隨著個(gè)體精準(zhǔn)化治療理念的提出，臨床上對(duì)于PTC 患者頸部淋巴結(jié)的管理方式也逐漸由單一狀態(tài)開始向多元性特征（如數(shù)量、位置、大小及比例等）轉(zhuǎn)變，這其中以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量最為關(guān)鍵。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的不同，CLNM通常分為小容量（≤5 枚）和大容量（＞5 枚）轉(zhuǎn)移[4-6]。先前研究表明，術(shù)前診斷大容量CLNM 的患者，建議進(jìn)一步行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)或輔助性131碘治療；而對(duì)于小容量CLNM 的患者，僅需常規(guī)術(shù)后隨訪即可[7-8]。此外，2017 年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（American thyroid association，ATA）指南提出小容量與大容量CLNM 的PTC 患者在術(shù)后復(fù)發(fā)率上存在明顯差異，中位數(shù)分別為2%和19%[9]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確識(shí)別PTC 是否發(fā)生大容量CLNM 對(duì)于臨床決策和預(yù)后預(yù)測(cè)至關(guān)重要。在臨床實(shí)踐中，由于頸部解剖復(fù)雜以及氣管內(nèi)氣體干擾等因素，超聲或CT 對(duì)CLNM 的檢出率并不理想[10-11]，因此預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)已作為PTC 患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但這也增加了甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)[12]。與常規(guī)CT 相比，雙能量CT 能夠運(yùn)用多參數(shù)、多維度分析定量模式，量化反映組織的化學(xué)成分信息和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，從而為疾病鑒別和預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)[13]。本研究旨在探討基于雙能量CT 的列線圖在術(shù)前預(yù)測(cè)PTC 患者大容量CLNM 的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院2017 年9 月至2022 年12 月收治的術(shù)前接受雙能量CT 檢查的甲狀腺腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為PTC；（2）接受中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；（3）臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位惡性腫瘤；（2）多發(fā)、雙側(cè)性PTC；（3）原發(fā)腫瘤在CT 圖像上顯示不清或最大徑＜5 mm。最終共納入274 例患者，根據(jù)淋巴結(jié)清掃結(jié)果，將患者分為大容量（＞5 枚）CLNM 組（76 例）和小容量（≤5 枚）CLNM 組（198 例）。隨后按7∶3 的比例將274 例患者隨機(jī)分配到訓(xùn)練集（192 例）和驗(yàn)證集（82 例）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2023-145 號(hào)），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 采用德國西門子公司SOMATOM FORCE 雙源CT 掃描儀，掃描范圍從顱底到主動(dòng)脈弓。首先在單能模式下進(jìn)行常規(guī)平掃，參數(shù)如下：管電壓120 kV，管電流169 mAs，層厚3.0 mm，間距3.0 mm。平掃結(jié)束后，使用雙筒高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射碘海醇[通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司，含碘350 g/L，國藥準(zhǔn)字：H20000599）]，注射速率2.5～3.0 mL/s，總量1.5 mL/kg；在開始注射后25 和60 s 分別采集動(dòng)脈期和靜脈期圖像。增強(qiáng)掃描開啟雙能量模式，參數(shù)如下：A 球管管電壓80 kV，管電流105 mAs；B 球管管電壓150 kV（附加0.6 mm 錫板濾過），管電流58 mAs，開啟實(shí)時(shí)自動(dòng)管電流調(diào)制技術(shù)，準(zhǔn)直器192×0.6 mm，螺距0.6，轉(zhuǎn)速0.5 s/r，層厚1.5 mm，間距1.5 mm。

1.3 CT 常規(guī)檢查所見特征分析 由工作經(jīng)驗(yàn)豐富的甲狀腺外科主任醫(yī)師和放射科副主任醫(yī)師各1 位在不知道患者分組情況下分析CT 常規(guī)檢查所見特征，包括腫瘤最長(zhǎng)徑、腫瘤位置、有無包膜外侵犯、有無鈣化。當(dāng)2 位意見存在分歧時(shí)，通過協(xié)商達(dá)成一致。

1.4 雙能量CT 參數(shù)測(cè)量 將所有患者的80 和150 kV圖像傳送至西門子后處理工作站（軟件版本syngo.via VB20），由1 位工作經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科副主任醫(yī)師勾畫腫瘤感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。勾畫標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）應(yīng)至少包括腫瘤最大層面的2/3；（2）盡量避開鈣化、囊變、壞死及正常甲狀腺組織等；（3）勾畫3 次取平均值。在“VNC”模式下獲取碘濃度（iodine concentration，IC）。為降低個(gè)體循環(huán)差異對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響，將ROI 復(fù)制到與腫瘤同層面的頸動(dòng)脈內(nèi)，通過兩者的比值計(jì)算得到標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC），公式如下：NIC=IC病灶/IC頸動(dòng)脈；隨后在“Rho/Z”程序中以相同步驟獲得標(biāo)準(zhǔn)化有效原子序數(shù)（normalized effective atomic number，nZeff），公式如下：nZeff=Zeff病灶/Zeff頸動(dòng)脈。此外，在“Mono+”程序中，通過獲得腫瘤在40 和70 keV 的CT 值，計(jì)算得到能譜曲線斜率（slope of the spectral Hounsfield unit curve，λHU），公式如下：λHU=（CT40keV-CT70keV）/30。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 和R 統(tǒng)計(jì)軟件（版本4.1.2，https://www.r-project.org/）。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用單因素和多因素logistic 回歸分析確定影響PTC 患者大容量CLNM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。繪制ROC 曲線對(duì)列線圖的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，并計(jì)算AUC、靈敏度和特異度。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集AUC 的比較采用Delong 檢驗(yàn)。使用“rms”包繪制校準(zhǔn)曲線，以Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)列線圖的穩(wěn)健性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床實(shí)用性，使用“rmda”包進(jìn)行決策曲線分析（decision curve analysis，DCA），計(jì)算不同閾值概率下的凈效益。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料及常規(guī)CT 特征比較 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中PTC 患者大容量CLNM 的發(fā)生率分別為27.60%（53/192）和28.05%（23/82）。訓(xùn)練集中小容量CLNM 組與大容量CLNM 組年齡、腫瘤最長(zhǎng)徑及包膜外侵犯比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而性別、腫瘤位置及鈣化比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1；驗(yàn)證集中，兩組間僅包膜外侵犯比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），性別、年齡、腫瘤最長(zhǎng)徑、腫瘤位置及鈣化等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 訓(xùn)練集中兩組患者臨床及常規(guī)CT特征比較

表2 驗(yàn)證集中兩組患者臨床及常規(guī)CT特征比較

2.2 訓(xùn)練集中兩組患者雙能量CT 參數(shù)比較 大容量CLNM 組PTC 的動(dòng)脈期NIC、λHU、nZeff及靜脈期NIC 明顯高于小容量CLNM組（均P＜0.05），而兩組靜脈期λHU和nZeff比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 訓(xùn)練集中兩組患者雙能量CT參數(shù)比較

2.3 模型構(gòu)建及效能評(píng)價(jià) 將單因素分析中P＜0.05的特征納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤最長(zhǎng)徑、包膜外侵犯、動(dòng)脈期NIC、動(dòng)脈期λHU及動(dòng)脈期nZeff是預(yù)測(cè)大容量CLNM 的危險(xiǎn)因素，見表4。合并上述5 個(gè)指標(biāo)建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，并繪制列線圖，見圖1。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，訓(xùn)練集AUC、靈敏度及特異度分別為0.936、0.887、0.871；驗(yàn)證集AUC、靈敏度及特異度分別為0.912、0.871、0.808，見圖2A～B。DeLong 檢驗(yàn)顯示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集AUC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.496），提示該列線圖性能穩(wěn)健。校準(zhǔn)曲線顯示列線圖對(duì)大容量CLNM 的預(yù)測(cè)概率和實(shí)際結(jié)果有較好的一致性，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示訓(xùn)練集（χ2=6.173，P=0.628）和驗(yàn)證集（χ2=6.792，P=0.559）均具有較好擬合度，見圖2C～D。DCA 結(jié)果表明，當(dāng)閾值概率為0.1～1.0 時(shí)，使用列線圖預(yù)測(cè)PTC 患者大容量CLNM 的凈收益大于完全干預(yù)或完全不干預(yù)的方案，見圖2E～F。

圖1 預(yù)測(cè)PTC 患者大容量CLNM 發(fā)生概率的列線圖

圖2 列線圖的ROC 曲線、校準(zhǔn)曲線及決策曲線（A：訓(xùn)練集列線圖的ROC 曲線；B：驗(yàn)證集列線圖的ROC 曲線；C：訓(xùn)練集列線圖的校準(zhǔn)曲線；D：驗(yàn)證集列線圖的校準(zhǔn)曲線；E：訓(xùn)練集列線圖的決策曲線；F：驗(yàn)證集列線圖的決策曲線

表4 多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

既往研究指出，年齡較小的PTC 患者更容易出現(xiàn)CLNM[14-15]，與本研究結(jié)果相符。通常情況下，女性患者比男性患者更容易患PTC，但后者發(fā)生CLNM 的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。盡管在本研究中，這種差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但結(jié)果仍呈現(xiàn)出這一趨勢(shì)。然而，有關(guān)腫瘤位置與CLNM 之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。王曉慶等[17]研究顯示，當(dāng)PTC 位于甲狀腺下極時(shí)，CLNM 的發(fā)生率明顯增加。但本研究并未觀察到腫瘤位置與CLNM 數(shù)量之間的明顯相關(guān)性，這可能是由于不同研究中的患者群體和樣本量等因素的差異所致。腫瘤最長(zhǎng)徑已被廣泛證實(shí)與PTC 患者是否發(fā)生CLNM 存在顯著正相關(guān)，即腫瘤最長(zhǎng)徑越大，發(fā)生CLNM 的風(fēng)險(xiǎn)越高[14-17]。本研究結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論（P＜0.01）。本研究還發(fā)現(xiàn)大容量CLNM 組PTC 患者更容易觀察到包膜外侵犯，這與Wen 等[18]研究結(jié)果一致。分析原因可能是因?yàn)榧谞钕僦車嬖趶V泛而密集的淋巴網(wǎng)結(jié)構(gòu)，當(dāng)腫瘤突破包膜并呈浸潤性生長(zhǎng)時(shí)，癌細(xì)胞極易通過這些結(jié)構(gòu)進(jìn)一步侵入淋巴結(jié)并發(fā)生轉(zhuǎn)移[19]。

腫瘤內(nèi)部微血管生成和持續(xù)血流供應(yīng)通常是其發(fā)生轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)力。此前已有研究證實(shí)，IC 與微血管密度之間呈顯著正相關(guān)[20]，因此IC 可作為間接反映腫瘤血流灌注的定量指標(biāo)。而NIC 是對(duì)IC 的校正結(jié)果，它能夠減少個(gè)體之間循環(huán)差異的影響，更準(zhǔn)確地反映腫瘤對(duì)碘的攝取能力[21]。在本研究中，大容量CLNM組PTC 患者的動(dòng)脈期和靜脈期NIC 均高于小容量CLNM 組，可能是由于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的大量增殖和遷移，促進(jìn)了更多的腫瘤新生血管生成，從而導(dǎo)致碘的積聚效應(yīng)更為顯著。能譜曲線是通過測(cè)量不同keV值下每個(gè)組織對(duì)應(yīng)的CT 值而生成的，它能夠揭示組織的質(zhì)量吸收系數(shù)與不同能量之間的關(guān)聯(lián)。在本研究中，與小容量CLNM 組相比，大容量CLNM 組PTC 患者表現(xiàn)出更高的λHU，這種差異可以解釋為不同腫瘤具有不同的成分或組織。nZeff是區(qū)分不同物質(zhì)組成成分的重要指標(biāo)，腫瘤內(nèi)部組織越密集，nZeff越高[22]。本研究發(fā)現(xiàn)大容量CLNM 組PTC 患者的nZeff明顯高于小容量CLNM 組，推測(cè)可能是隨著腫瘤的進(jìn)展，腫瘤組織中細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的比例以及大分子蛋白質(zhì)的含量提高，從而導(dǎo)致細(xì)胞密度增加。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期參數(shù)的差異要高于靜脈期參數(shù)，分析原因可能是由于頭頸部腫瘤的強(qiáng)化特點(diǎn)多為速升平臺(tái)型，即在動(dòng)脈期時(shí)腫瘤內(nèi)部血流供應(yīng)差異更為顯著，因此更能準(zhǔn)確地反映PTC 的生物學(xué)特征[23]。

本研究還存在一些局限性：（1）這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，存在不可避免的選擇性偏倚；（2）本研究的樣本量較少，未來需要通過來自多個(gè)中心的更大隊(duì)列以及前瞻性研究來驗(yàn)證；（3）盡管PTC 患者大容量CLNM 的發(fā)生概率可以用相應(yīng)的公式計(jì)算獲得，但本研究中的ROI 仍是采用人工勾畫，這在臨床實(shí)踐中會(huì)耗費(fèi)時(shí)間和勞動(dòng)力；（4）本研究建立的列線圖側(cè)重于篩選大容量CLNM 的PTC 患者，而對(duì)于小容量CLNM的患者未進(jìn)一步對(duì)數(shù)量進(jìn)行細(xì)分，可能影響了該部分患者的精準(zhǔn)化治療。

綜上所述，本研究根據(jù)腫瘤最長(zhǎng)徑、包膜外侵犯、動(dòng)脈期NIC、動(dòng)脈期λHU及動(dòng)脈期nZeff建立的列線圖模型可作為術(shù)前評(píng)估PTC 患者發(fā)生大容量CLNM 概率的工具，輔助臨床作出治療決策，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療。