周翔飛， 常家偉， 朱秋潔

（永煤集團(tuán)總醫(yī)院介入中心， 河南 永城 476600）

經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù) （TACE） 是臨床治療不能手術(shù)切除肝癌或術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的首選治療方式， 具有較好的局部化療作用， 可栓塞中段腫瘤血供， 阻止腫瘤生長(zhǎng)， 促進(jìn)腫瘤壞死， 但仍有部分肝癌患者因腫瘤組織侵入肝臟的小血管和微血管， 僅采用TACE 治療無(wú)法徹底阻斷腫瘤組織局部血供， 仍有新生血管形成的可能。 研究［1］表明， 阿帕替尼屬于多靶點(diǎn)抗血管生成藥物， 可抑制腫瘤血管生成。 基于此， 本研究探討TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療復(fù)發(fā)性肝癌的臨床效果， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年10 月至2022 年10 月我院收治的90 例復(fù)發(fā)性肝癌患者， 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各45 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)： 符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］， 相關(guān)檢查提示復(fù)發(fā)； 肝功能Child－Pugh 分級(jí)為A、 B 級(jí)； 有TACE 治療指征； 預(yù)計(jì)術(shù)后生存期＞3 個(gè)月。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 心、 肺、 腎等臟器功能不全； 存在凝血功能障礙； 近期接受過(guò)其他方式治療； 存在其他原發(fā)性腫瘤疾??； 對(duì)所用藥物過(guò)敏。 對(duì)照組男35 例， 女10 例； 年齡44 ～65 歲， 平均 （54.18 ± 6.48） 歲； 腫瘤直徑2.0 ～8.0 cm， 平均（4.25 ± 1.23） cm； 根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間2 ～31 個(gè)月， 平均（10.89 ± 4.21） 個(gè)月； 肝功能Child－Pugh 分級(jí)： A 級(jí)33 例， B級(jí)12 例。 觀察組男36 例， 女9 例； 年齡43 ～67 歲， 平均（55.37 ± 6.19） 歲； 腫瘤直徑1.6 ～7.8 cm， 平均 （4.63 ± 1.14）cm； 根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間3 ～34 個(gè)月， 平均 （11.02 ± 4.37）個(gè)月； 肝功能Child－Pugh 分級(jí)： A 級(jí)33 例， B 級(jí)12 例。 兩組患者的一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞0.05）。

1.2 方法對(duì)照組采用TACE 治療： 患者局麻后， 于一側(cè)股動(dòng)脈行Seldinger 穿刺， 將導(dǎo)管插入相應(yīng)血管后行肝動(dòng)脈造影， 觀察腫瘤部位、 大小、 病灶內(nèi)血管分布情況， 后經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入栓塞化療藥物， 先將適量的5－氟尿嘧啶 （海南卓泰制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627）、 順鉑 （德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020524）、 鹽酸表柔比星 （瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030260） 直接進(jìn)行灌注， 部分化療藥物和碘化油（上海旭東海普藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603） 混合成為乳劑后再次灌入， 必要時(shí)可加用顆粒性栓塞劑進(jìn)行栓塞， 藥物準(zhǔn)確用量需要醫(yī)生觀察病灶部位、 數(shù)目、 大小后進(jìn)行調(diào)整。最后， 經(jīng)數(shù)字減影血管造影栓塞情況確認(rèn)栓塞完全后， 拔除導(dǎo)管， 并對(duì)穿刺點(diǎn)進(jìn)行壓迫止血。 術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查， 若發(fā)現(xiàn)活性病灶并有TACE 治療指征， 可再次行TACE 治療。 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用阿帕替尼治療， 其中TACE 治療同對(duì)照組，TACE 治療3 d 后口服甲磺酸阿帕替尼片 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103）， 起始劑量為500 mg／次， 1次／d， 連續(xù)用藥1 個(gè)月。 若患者期間出現(xiàn)不良反應(yīng)， 劑量改為250 mg／次， 患者耐受性差、 不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)， 則需要考慮停止用藥7 ～14 d， 情況好轉(zhuǎn)則恢復(fù)用藥。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果。 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：完全緩解： 病灶消失， 至少4 周腫瘤標(biāo)志物正常； 部分緩解：病灶最大徑之和減少≥30%； 病情穩(wěn)定： 病灶最大徑之和減少＜30%； 病情進(jìn)展： 病灶最大徑之和增加20%， 或有新生病灶。 總有效率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)） ／總例數(shù)×100%。 ②血清腫瘤標(biāo)志物水平。 于治療前、 治療1 個(gè)月后采集患者空腹靜脈血3 mL， 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF）、 基質(zhì)金屬蛋白酶－9 （MMP－9） 與甲胎蛋白（AFP） 水平。 ③不良反應(yīng)。 比較兩組的消化道癥狀、 骨髓抑制、 蛋白尿、 高血壓、 手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。 計(jì)量資料以± s 表示， 采用t 檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以n （%） 表示， 采用χ2檢驗(yàn)； P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果觀察組治療總有效率60.00%， 明顯高于對(duì)照組的37.78% （P ＜0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組的治療效果比較 ［n （%）］

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平治療后， 觀察組VEGF、 MMP－9、AFP 水平低于對(duì)照組 （P ＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 （ ± s）

表2 兩組的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 （ ± s）

注： 與本組治療前比較， *P ＜0.05。

組別 nVEGF （ng／L）MMP－9 （ng／L）AFP （ng／mL）治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后觀察組 45 218.97±32.69 125.47±23.47* 120.18±13.86 38.76±8.99*248.67±129.02 105.42±32.21*對(duì)照組 45 219.34±33.57 168.54±22.43* 119.27±14.25 64.25±10.41*249.51±124.37 128.34±37.46*t0.0538.8980.88412.4310.0323.111 P0.9580.0000.7620.0000.9750.003

2.3 不良反應(yīng)治療期間， 觀察組高血壓、 手足綜合征發(fā)生率高于對(duì)照組 （P ＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n （%）］

3 討論

針對(duì)復(fù)發(fā)性肝癌， TACE 治療方式具有創(chuàng)傷小、 可重復(fù)等優(yōu)勢(shì)； 但單一TACE 治療， 部分患者仍難以獲得理想療效。 因此， 臨床治療中通常聯(lián)合靶向藥物治療， 以提高治療效果。

腫瘤生長(zhǎng)、 轉(zhuǎn)移和VEGF、 MMP－9 等因素介導(dǎo)作用相關(guān)，VEGF 會(huì)促使新生血管生長(zhǎng)， MMP－9 在腫瘤微環(huán)境中高度表達(dá)， 進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力， 并協(xié)調(diào)VEGF 促使內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、 遷移； AFP 作為肝癌的標(biāo)志性檢測(cè)物， 其水平和腫瘤細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。 本研究結(jié)果顯示， 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組， 治療后血清VEGF、 MMP－9、 AFP 水平低于對(duì)照組，表明TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療效果較好， 能有效降低復(fù)發(fā)性肝癌患者AFP、 VEGF、 MMP－9 水平。 分析原因?yàn)椋?TACE 通過(guò)將化療藥物直接注入腫瘤動(dòng)脈內(nèi)， 使病灶保持較高藥物濃度；同時(shí)， TACE 治療可栓塞血管， 延長(zhǎng)藥物在病灶處的時(shí)間， 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖［3］。 而阿帕替尼為VEGF 抑制劑， 可通過(guò)抑制VEGF 活性， 阻斷相關(guān)因子的信號(hào)表達(dá)， 從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、 遷移， 進(jìn)而抑制新生血管形成［4－5］。 阿帕替尼聯(lián)合TACE 可發(fā)揮協(xié)同作用， 從而明顯提高治療效果。 本研究結(jié)果還顯示， 觀察組治療期間手足綜合征、 高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組， 提示TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療會(huì)增加復(fù)發(fā)性肝癌患者高血壓、 手足綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 分析原因?yàn)椋?阿帕替尼會(huì)對(duì)機(jī)體其他部位的毛細(xì)血管產(chǎn)生抑制作用， 造成外周血管阻力增加， 因手足等受力部位毛細(xì)血管豐富， 導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)高血壓、 手足綜合征。 但相關(guān)研究［6］表明， 高血壓、 手足綜合征等不良反應(yīng)可通過(guò)調(diào)整藥量得到緩解。

綜上所述， TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療復(fù)發(fā)性肝癌效果較好，可明顯降低患者血清AFP、 VEGF、 MMP－9 水平， 但可能會(huì)增加患者高血壓、 手足綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。