王浩,程麗敏

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是發(fā)生于直腸遠(yuǎn)端黏膜層,并向結(jié)腸黏膜延伸并累及其他區(qū)域的炎癥性腸病[1],臨床以腹部絞痛、大便頻率增加、黏液濃血便為特征[2]。本病的發(fā)病機(jī)制與上皮屏障功能缺陷、共生菌群失調(diào)、抗原識(shí)別障礙、免疫反應(yīng)失調(diào)、白細(xì)胞募集和遺傳因素等有關(guān)[3]。目前,UC的治療主要采用非生物療法,臨床常用藥物為水楊酸制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑等[4],但仍存在不良反應(yīng)多,療程長(zhǎng),價(jià)格昂貴等不足,且有研究表明以上藥物會(huì)導(dǎo)致腹痛腹瀉、惡心嘔吐等一系列不良反應(yīng)[5]。

根據(jù)臨床癥狀,中醫(yī)學(xué)將UC歸為“腸風(fēng)”“臟毒”“腸澼”“痢疾”等范疇,其病機(jī)總屬臟腑虧虛、氣血陰陽(yáng)失調(diào),治法多以清腸化濕、調(diào)氣和血、健脾溫腎、寒熱平調(diào)、解毒消癰、托瘡生肌、扶正固本為主[6-8]。中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群、免疫功能、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激,改善腸黏膜屏障治療UC,具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)[9-10]。

近年來(lái),國(guó)內(nèi)外大量研究以磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信號(hào)通路為切入點(diǎn),進(jìn)行關(guān)于中醫(yī)藥調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路治療UC的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究[11]。PI3K/AKT信號(hào)通路作為參與免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡過程中的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在應(yīng)激狀態(tài)下被活化,磷酸化的AKT可通過增強(qiáng)核因子κB(inhibitor of κB,IκB)的磷酸化和減少IκB的合成來(lái)激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB),從而促進(jìn)抗腫瘤壞死因子-a (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌,導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌失衡,參與UC的發(fā)生發(fā)展[12-13]。因此,靶向調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路或可成為中醫(yī)藥治療UC新方向。本文基于PI3K/AKT通路,系統(tǒng)整理了中醫(yī)藥干預(yù)該通路治療UC的文獻(xiàn),以期為臨床中醫(yī)藥治療該病提供新靶點(diǎn)和新思路。

1 PI3K/AKT信號(hào)通路研究概述

PI3K/AKT信號(hào)通路作為機(jī)體調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的重要途徑,該通路涉及許多免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病,在炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、癌癥等疾病中發(fā)揮著重要作用[14]。

PI3K是脂質(zhì)激酶家族的成員之一,通常是指I類PI3K,是由催化亞基 (p110) 和銜接子/調(diào)節(jié)亞基 (p85) 組成的異二聚體。根據(jù)其不同的調(diào)節(jié)亞基和上游激活劑可將其分為IA和IB兩類,IA類PI3K由受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和趨化因子受體G蛋白耦聯(lián)受體(G protein coupled receptors,GPCRs)激活,共包含3種亞型(PI3Kα、PI3Kβ和PI110Kδ),IB類PI3K由PI110Kγ組成,主要由GPCR激活?；罨腜I3K能夠磷酸化肌醇磷脂中的肌醇環(huán)3-OH基團(tuán)以產(chǎn)生第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5(PI-3,4,5)及PIP3,AKT與以上磷脂相互作用后易位到細(xì)胞內(nèi)膜,隨即被細(xì)胞內(nèi)膜中的磷酸肌醇依賴性激酶1(recombinant phosphoinositide dependent protein kinase 1,PDK1)、PDK2磷酸化和激活[15-17]。

AKT是PI3K的直接下游效應(yīng)器,其具有三種高度保守的亞型,包括AKT1(PKBα),AKT2(PKBβ)和AKT3(PKBγ)[18]。在PDK1、PDK2和絲氨酸/蘇氨酸激酶的作用下,AKT活化環(huán)中的Thr 308和AKT C末端調(diào)控結(jié)構(gòu)域中的Ser 473磷酸化,促進(jìn)AKT完全活化[19]。完全活化的AKT被釋放到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中,進(jìn)一步調(diào)控其下游靶點(diǎn)半胱氨酸蛋白酶-9(cysteinyl aspartate-specific proteinase-9,Caspase-9),NF-κB的磷酸化激活或抑制其下游靶蛋白,從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及遷移[20]。

2 PI3K/AKT信號(hào)通路在UC中的作用機(jī)制及相關(guān)調(diào)控因子

UC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與多種細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在UC發(fā)病過程中起到重要作用,而PI3K/AKT通路正是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的主要效應(yīng)通路[21-22]。Huang等[12]研究UC患者結(jié)腸黏膜組織的病理狀態(tài),發(fā)現(xiàn)患處黏膜組織存在大量 p-AKT陽(yáng)性細(xì)胞,且p-AKT陽(yáng)性細(xì)胞主要存在于細(xì)胞質(zhì)中。Jiang等[23]采用二甲基肼(dimethyl hydrazine,DMH)/硫酸葡聚糖鈉(dextran sulfate sodium salt,DSS)法建立UC大鼠模型,發(fā)現(xiàn)UC大鼠MiR-233 mRNA和mTOR表達(dá)水平,p-AKT、P110、P85蛋白表達(dá),細(xì)胞凋亡率,IL-1β、IL-6等含量均顯著升高,提示UC病理過程中的細(xì)胞凋亡和免疫反應(yīng)與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路密切相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn),UC患者腸黏膜活檢組織中PI3K/AKT通路的表達(dá)顯著增強(qiáng),從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)程,當(dāng)細(xì)胞凋亡超出巨噬細(xì)胞的可控范圍時(shí),未被吞噬的凋亡細(xì)胞就會(huì)發(fā)生繼發(fā)性壞死,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外溢到周圍組織中,激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子,如TNF-α、干擾素-α(interferon-α,IFN-α)、IL-6和IL-1β[21,24-25],使得UC患者結(jié)腸炎癥反應(yīng)持續(xù)且不緩解。Zhang等[26]利用苦基磺酸水溶液(2,4,6-trinitrobenzenesulf onic acid,TNBS)/乙醇混合物灌腸劑建立UC大鼠模型,發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通路也可以通過磷酸化IκB來(lái)激活NF-κB,從而促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌,如TNF-α和IL-1β,導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌失衡,表明UC大鼠中的PI3K/AKT通路激活與持續(xù)不緩解的結(jié)腸炎有關(guān)。

綜上,UC中PI3K/AKT通路的過度激活可能是其發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。隨著UC病情的變化,PI3K/AKT的生物活性及含量也會(huì)出現(xiàn)改變,PI3K/AKT通路在UC的預(yù)后評(píng)估上也有一定價(jià)值。因此,抑制PI3K/AKT通路信號(hào)傳導(dǎo)以增強(qiáng)機(jī)體抗細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫功能的能力,保護(hù)腸黏膜屏障功能的完整性和穩(wěn)定性,有望成為UC治療中更具價(jià)值的靶標(biāo)[27]。

3 中醫(yī)藥對(duì)UC中PI3K/AKT信號(hào)通路的調(diào)控

UC屬中醫(yī)學(xué)“腸風(fēng)”“臟毒”“腸澼”“痢疾”等范疇,其病機(jī)為臟腑虧虛、氣血陰陽(yáng)失調(diào),病位在大腸,與脾、腎、肝、肺關(guān)系密切。本病病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),本虛以脾腎虧虛為主;標(biāo)實(shí)以濕熱毒邪蘊(yùn)結(jié),氣血凝滯為主。《素問玄機(jī)原病式》載：“諸泄痢皆屬于濕,濕熱甚于胃腸之內(nèi)……以致氣液不得宣通而成。”脾腎虧虛、濕熱毒邪下注大腸,致腸府氣血瘀滯,濕熱瘀毒搏結(jié),合而為病,故中醫(yī)治療本病常以清熱燥濕、活血化瘀、健脾溫腎法為主[28]。中醫(yī)藥治療UC具有多靶點(diǎn)、多通路等優(yōu)勢(shì),通過文獻(xiàn)分析,可以將中醫(yī)藥調(diào)控治療UC的方法分為清熱解毒燥濕、活血化瘀止血、健脾溫腎祛濕和攻補(bǔ)兼施法等4種。

3.1 中藥復(fù)方

3.1.1 清熱解毒燥濕芍藥湯是《素問病機(jī)氣宜保命集》中的經(jīng)典名方,具有清熱燥濕、調(diào)氣和血之功效,研究表明該方對(duì)UC療效肯定[29]。孫晨安[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),與模型組相比,芍藥湯組UC大鼠TLR2、PIK3CA、AKT等蛋白的表達(dá)顯著降低,表明芍藥湯可以抑制TLR2/PI3K/AKT信號(hào)通路傳導(dǎo),修復(fù)UC大鼠腸黏膜組織損傷,有效抑制免疫反應(yīng)達(dá)到治療效果。白頭翁湯是“熱毒下痢”名方[31],《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》曰：“熱利下重者,白頭翁湯主之?！?Wang等[32]使用白頭翁湯干預(yù)UC小鼠,證實(shí)白頭翁湯可顯著降低PI3KmRNA、AKTmRNA等蛋白及PI3K-AKT-mTORC1信號(hào)通路的磷酸化水平,抑制白細(xì)胞介素-13(interleukin,IL-13)和髓過氧化物酶(myelopeoxidase,MPO)的表達(dá),有效緩解UC小鼠結(jié)腸炎癥。黃芩湯出自《傷寒論》,被譽(yù)為治痢之祖方,具有清熱止痢之效[33]。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn),UC小鼠經(jīng)黃芩湯治療后RasGTP表達(dá)顯著降低,作用機(jī)制是通過抑制PI3K-AKT-HIF-1α和NF-κB通路的激活,促進(jìn)結(jié)腸組織修復(fù)來(lái)改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。三黃湯具有清熱燥濕、瀉火解毒之功[35]。Han等[36]研究發(fā)現(xiàn),三黃湯干預(yù)UC小鼠可顯著降低TLR4、IL-1β、p-NF-κB、p-PI3K和 p-AKT等蛋白的異常表達(dá),表明三黃湯可能通過抑制PI3K-AKT通路緩解白色念珠菌感染的UC。葛根芩連湯具有解表清里、升陽(yáng)止利之功,主治表邪不解而協(xié)熱下利之證[37]。Liu等[38]研究發(fā)現(xiàn),UC小鼠經(jīng)過葛根芩連湯灌胃后,其體內(nèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)、PI3K和p-AKT蛋白表達(dá)顯著降低,TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)受到明顯抑制,表明葛根芩連湯可能通過抑制EGFR、PI3K/AKT信號(hào)通路的激活來(lái)降低炎癥反應(yīng),發(fā)揮治療UC的作用。香連丸主治赤白相兼、里急后重之濕熱痢疾之證。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn),香連丸可逆轉(zhuǎn)UC小鼠中PI3K的表達(dá)以及AKT和mTOR的磷酸化,降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17和INF-γ等炎癥因子的濃度,表明香連丸治療UC的潛在機(jī)制可能是阻斷PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的激活來(lái)促進(jìn)自噬反應(yīng)。

上述研究表明,芍藥湯、白頭翁湯、黃芩湯、三黃湯、葛根芩連湯、香連丸等清熱解毒燥濕類中藥復(fù)方可抑制PI3K/AKT信號(hào)通路,從而降低NF-κB通路及多種炎癥因子的表達(dá),緩解UC的結(jié)腸炎癥反應(yīng)。

3.1.2 活血化瘀止血潰結(jié)安康湯具有清熱解毒、化瘀通絡(luò)之效。張曉明等[40]利用三硝基苯磺酸建立UC大鼠模型,發(fā)現(xiàn)潰結(jié)安康湯可抑制UC大鼠結(jié)腸組織中p-PI3K、p-AKT、NF-κB、MPO蛋白和炎癥因子(如IL-6、TNF-α)的表達(dá),證實(shí)潰結(jié)安康湯通過抑制PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路,減少腸道中的MPO以及炎性因子IL-1及TNF-α的分泌,進(jìn)而減輕UC大鼠腸道炎癥。參黛清腸湯具有祛瘀解毒、化濁升清之效。杜明民等[41]研究表明參黛清腸湯可抑制PI3K表達(dá)及AKT、mTOR磷酸化激活,進(jìn)而抑制PI3K/AKT-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),發(fā)揮抗UC的作用。榆瑞灌腸湯具有清熱涼血、澀腸止利之效。熊珮宇[42]利用榆瑞灌腸湯干預(yù)UC大鼠,發(fā)現(xiàn)其可能是通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的激活,進(jìn)而降低相關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生,減輕UC大鼠結(jié)腸炎癥反應(yīng)?；被ㄉ⒕哂星迥c涼血、疏風(fēng)行氣之效,已被證實(shí)對(duì)UC具有較好療效[43]。Chen等[44]研究發(fā)現(xiàn),槐花散在DSS誘導(dǎo)的UC小鼠和體外RAW264.7細(xì)胞培養(yǎng)模型中,主要是通過抑制EGFR/PI3K/AKT/缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號(hào)通路,進(jìn)而有效抑制IL-6、TNF-α、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子的釋放,發(fā)揮其治療作用。

上述研究表明,潰結(jié)安康湯、參黛清腸湯、榆瑞灌腸湯、槐花散等活血化瘀止血類中藥復(fù)方可通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的激活,進(jìn)而降低相關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生,減輕UC結(jié)腸炎癥反應(yīng)。

3.1.3 健脾溫腎祛濕薏苡附子敗醬散出自《金匱要略》,具有健脾溫陽(yáng)、清熱解毒祛濕之效,是臨床治療UC的常用方劑[45]。陳麗萍等[46]將薏苡附子敗醬散應(yīng)用于UC大鼠,發(fā)現(xiàn)薏苡附子敗醬散是通過抑制EGFR/PI3K/AKT通路及半胱氨酸蛋白酶-3(cysteinyl aspartate-specific proteinase-3,Caspase-3)的表達(dá),進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞增殖及凋亡達(dá)到治療UC的目的。四神丸具有健脾溫腎、澀腸止瀉之效。王燕等[47]研究發(fā)現(xiàn),UC大鼠經(jīng)四神丸干預(yù)后,PI3K p85、p-PI3K p85、AKT、p-AKT Ser473、mTOR、p-mTOR Ser2448等蛋白含量顯著降低,表明四神丸可能通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的激活,進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、自噬,從而改善腸道黏膜損傷。健脾清熱活血方已被證實(shí)對(duì)UC有良好療效[48]。張濤等[49]研究證實(shí),健脾清熱活血方可通過下調(diào)P85、P-AKT、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)的表達(dá),降低炎癥反應(yīng),修復(fù)腸道黏膜,發(fā)揮對(duì)UC的治療效果。清腸溫中湯具有溫中健脾、清熱燥濕、涼血化瘀之效。Mao等[50]研究發(fā)現(xiàn),清腸溫中湯可降低PI3K/AKT信號(hào)通路的活性,上調(diào)MSP/RON信號(hào)通路的表達(dá),抑制腸道炎癥,改善腸黏膜屏障功能,最終達(dá)到修復(fù)腸黏膜治療UC的目的。

上述研究表明,薏苡附子敗醬散、四神丸、健脾清熱活血方、清腸溫中湯等健脾溫腎祛濕類中藥復(fù)方,可降低PI3K/AKT信號(hào)通路的活性,調(diào)控炎癥因子與細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、自噬反應(yīng),發(fā)揮其修復(fù)腸黏膜的作用,從而達(dá)到治療UC的目的。

3.1.4 攻補(bǔ)兼施左金丸出自《丹溪心法》,金晶等[51]研究表明,左金丸可通過抑制炎癥因子、修復(fù)腸黏膜屏障而有效治療UC。吳麗紅等[52]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),觀察組PI3KmRNA、AKTmRNA和mTORmRNA的表達(dá)顯著降低,表明左金丸可能通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路活化,調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡,改善UC患者的腸黏膜損傷。人參敗毒散為“逆流挽舟”法代表方,具有益氣解表、散寒除濕之效,主治脾虛濕滯、正虛邪戀型UC。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn),人參敗毒散可以抑制PI3K/AKT/NF-κB通路,減少細(xì)胞凋亡,并下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的表達(dá),表明人參敗毒散通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路,對(duì)UC發(fā)揮抗炎和抗凋亡的治療作用。烏梅丸主治中臟虛寒,久瀉久痢之證,對(duì)UC有較好療效。Xu等[53]研究表明,烏梅丸可通過調(diào)控VEGF-PI3K/AKT-內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)信號(hào)通路,抑制結(jié)腸組織中VEGFRA、VEGFR3、酪氨酸激酶和eNOS等蛋白的表達(dá),調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子濃度來(lái)控制UC炎癥的發(fā)展。

上述研究表明,左金丸、人參敗毒散和烏梅丸等中藥復(fù)方可通過抑制PI3K/AKT通路的激活,調(diào)控腸道免疫應(yīng)激與細(xì)胞凋亡反應(yīng),緩解UC腸黏膜損傷而發(fā)揮其在UC中的治療效果。

3.2 中藥單體及成分

3.2.1 清熱解毒燥濕苦參具有清熱燥濕之效,單味苦參及其提取物(如氧化苦參堿)在UC中的療效已被證實(shí)。Jiang等[54]研究表明,苦參可能通過PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)及其下游途徑作用于多種促炎細(xì)胞因子,從而對(duì)UC的炎癥反應(yīng)起到拮抗作用。氧化苦參堿是苦參提取物中的主要生物堿之一,具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗癌等活性。Chen等[55]進(jìn)一步研究氧化苦參堿在UC中的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以通過PI3K/AKT途徑下調(diào)輔助性T細(xì)胞(T help cell 17,Th17)和輔助性T3細(xì)胞(T help cell 13,Th13)的分化,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及細(xì)胞凋亡,改善腸黏膜屏障,緩解UC結(jié)腸炎癥反應(yīng)。黃芩苷是從黃芩根中提取分離出來(lái)的一種黃酮類化合物,具有抗炎、抗癌等生物活性。朱磊等[56]研究發(fā)現(xiàn),UC大鼠經(jīng)黃芩苷處理后,PI3K和AKT蛋白的磷酸化水平降低,環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、黏附連接蛋白(β-catenin)、半胱氨酸蛋白酶-9(Caspase-9)、FasL的蛋白表達(dá)受到抑制,證明了黃芩苷能夠抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的活性,減輕炎性反應(yīng),減少腸上皮細(xì)胞凋亡,發(fā)揮治療UC的作用。大黃素對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥具有顯著作用[57]。Dong等[58]研究證實(shí),給予大黃素可以顯著抑制DSS誘導(dǎo)的UC小鼠PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的激活,調(diào)節(jié)下游NF-κB信號(hào)通路,發(fā)揮治療UC的作用。土茯苓提取物白藜蘆醇可調(diào)節(jié)自噬反應(yīng)發(fā)揮抗炎等功能[59]。Zhu等[60]研究表明,白藜蘆醇可抑制PI3K/AKT途徑的激活,并降低VEGFA基因表達(dá)以緩解UC小鼠結(jié)腸炎癥反應(yīng)。小檗堿是黃連的主要成分,具有抗炎、抗氧化免疫調(diào)節(jié)等功能。王佳俊等[61]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路,改善氧化應(yīng)激,恢復(fù)機(jī)體正常的免疫反應(yīng),保護(hù)腸黏膜屏障,從而治療UC。靛玉紅是青黛的主要成分,具有抗炎、抗細(xì)胞凋亡等多種生物活性。李楠[62]將靛玉紅應(yīng)用于UC大鼠,發(fā)現(xiàn)靛玉紅組大鼠PI3KmRNA、AKTmRNA及p-AKT蛋白表達(dá)受抑制,表明靛玉紅可能通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路活化,抗腸道細(xì)胞凋亡,抑制炎癥進(jìn)程,從而有效改善UC大鼠腸道炎癥癥狀。

上述研究表明,氧化苦參堿、黃芩苷、大黃素、白藜蘆醇、小檗堿及靛玉紅等清熱解毒燥濕類中藥單體成分拮抗UC的作用機(jī)制,主要是通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的傳導(dǎo),減輕炎性免疫反應(yīng),減少腸上皮細(xì)胞凋亡,進(jìn)而修復(fù)受損腸黏膜組織,維持腸道屏障功能而起效。

3.2.2 活血化瘀止血雙去甲氧基姜黃素是姜黃的有效成分之一,具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤等多種生物活性。吳慧歡等[63]利用雙去甲氧基姜黃素干預(yù)DSS誘導(dǎo)的UC小鼠模型,發(fā)現(xiàn)雙去甲氧基姜黃素干預(yù)組小鼠結(jié)腸組織中,p-P13K和p-AKT的表達(dá)水平顯著降低,多種促炎因子(如TNF-α、IL-6β、IL-1)含量減少,表明雙去甲氧基姜黃素可通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)治療結(jié)腸炎癥反應(yīng)。

3.2.3 健脾溫腎祛濕黃芪多糖是黃芪的主要成分之一,在UC治療中的療效已被證實(shí)。趙海梅等[64]研究發(fā)現(xiàn)TNBS誘導(dǎo)的UC大鼠經(jīng)黃芪多糖治療后,p-AKT、PI3K蛋白表達(dá)降低,表明黃芪多糖可抑制PI3K表達(dá),抑制p-AKT活化,提示黃芪多糖通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路活性減輕炎性損傷來(lái)治療UC。白術(shù)內(nèi)酯-1是白術(shù)的主要生物堿成分,具有抗炎和抗癌等多種生物活性[65]。Qu等[66]研究表明,白術(shù)內(nèi)酯-1通過鞘氨醇激酶-1(sphzngosine kinase-1,SPHK1)/PI3K/AKT信號(hào)通路抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng),恢復(fù)腸黏膜屏障完整性,起到拮抗UC的作用。

上述研究表明,黃芪多糖、白術(shù)內(nèi)酯-1等健脾溫腎祛濕類中藥單體成分可抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的活性,進(jìn)而抑制多種炎癥因子的釋放,緩解腸黏膜組織損傷,發(fā)揮抗UC的作用。

綜上所述,中醫(yī)藥可通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路的活性來(lái)治療UC結(jié)腸炎癥損傷,其功效主要以清熱解毒燥濕、活血化瘀止血、健脾溫腎祛濕和攻補(bǔ)兼施等為主,這也恰好與UC濕熱、瘀血、脾腎虧虛等發(fā)病機(jī)制相契合,具體見表1、表2。

表1 中藥復(fù)方調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路治療UC的作用機(jī)制

表2 中藥單體及成分調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路治療UC的作用機(jī)制

4 小結(jié)

近年來(lái),PI3K/AKT信號(hào)通路是參與免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡過程中的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,該通路的異常激活是UC發(fā)病的重要機(jī)制之一。中醫(yī)藥在UC的治療中占據(jù)著重要的地位,中醫(yī)藥調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路逐漸成為科研領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。本文就目前治療UC的相關(guān)中醫(yī)藥研究進(jìn)行歸納,發(fā)現(xiàn)通過干預(yù)PI3K/AKT信號(hào)通路中的相關(guān)因子而發(fā)揮治療作用的中醫(yī)藥療法主要有清熱解毒燥濕、活血化瘀止血、健脾溫腎祛濕和攻補(bǔ)兼施等4種類型,與UC的基本病機(jī)相符。分析用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn),以黃芩、黃連等清熱解毒燥濕類中藥使用頻次較高,中藥復(fù)方通常兼顧標(biāo)本,諸藥配伍互相作用。

目前,中醫(yī)藥干預(yù)PI3K/AKT信號(hào)通路治療UC主要通過以下幾個(gè)方面：(1)通過抑制上游信號(hào)因子EGFR,進(jìn)而抑制PI3K/AKT通路,減少TNF-α、IL-1β和IL-6在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子的表達(dá),降低結(jié)腸炎癥反應(yīng),減輕炎癥所引起的結(jié)腸組織損傷;(2)直接作用于PI3K-AKT通路,進(jìn)而抑制NF-κB的表達(dá),減少細(xì)胞凋亡和促炎因子的表達(dá),緩解腸黏膜組織損傷,修復(fù)腸黏膜屏障功能的完整性;(3)通過PI3K/AKT途徑下調(diào)Th17和Th3細(xì)胞的分化,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及細(xì)胞凋亡,改善腸黏膜屏障,緩解UC結(jié)腸炎癥反應(yīng)。中醫(yī)藥成分復(fù)雜,其有效成分作用靶點(diǎn)多,干預(yù)范圍廣,治療途徑多樣,其具體分子生物學(xué)作用機(jī)制尚未完全明確,因此今后需更進(jìn)一步的研究,為臨床治療UC等易反復(fù)的消化性疾病和相關(guān)藥物的開發(fā)提供新策略。