王健康 紀(jì)愛歡 李曉嵐 王彬 郭家娟
摘要 以核因子-κB(NF-κB)信號通路為切入點探究中醫(yī)藥防治心肌纖維化的作用機制。心肌纖維化是多數(shù)心血管疾?。ㄈ缧募」K?、高血壓、肥厚型心肌病、心肌炎及主動脈狹窄等)的共同病理機制,其持續(xù)性進展將最終導(dǎo)致心力衰竭和死亡等不良臨床預(yù)后。NF-κB信號作為經(jīng)典的炎癥反應(yīng)通路,通過誘導(dǎo)炎性因子在心肌組織中聚集導(dǎo)致膠原沉積及成纖維細胞增殖,最終導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生,NF-κB信號通路在心肌纖維化進展過程中發(fā)揮重要的作用。而中醫(yī)藥在抗心肌纖維化方面具有多組分、多途徑、多靶點作用的優(yōu)勢,針對心肌纖維化的復(fù)雜分子機制,可以作用于多種細胞因子及信號分子網(wǎng)絡(luò)。
關(guān)鍵詞 心肌纖維化;核因子-κB信號通路;中醫(yī)藥;綜述
doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2024.01.017
隨著全世界人口老齡化進程不斷推進,纖維化相關(guān)心血管疾病的發(fā)病率逐年升高。據(jù)統(tǒng)計,心肌纖維化(myocardial fibrosis,MF)在全球的年發(fā)病率高達1.7%[1]。心肌纖維化是以心肌細胞損傷為起點,繼之心肌細胞的炎癥、變性、壞死,導(dǎo)致心肌組織反應(yīng)性系統(tǒng)的過度激活,基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑表達失衡,炎性細胞浸潤,炎性因子水平異常增高,正常心肌組織中出現(xiàn)細胞外基質(zhì)過量沉積,膠原濃度和膠原容積分?jǐn)?shù)明顯升高,膠原成分比例失調(diào)且排列紊亂為主要特征的疾病[2]。心肌纖維化持續(xù)性進展導(dǎo)致心力衰竭后,死亡率極高,40%~60%的病人在確診后5年內(nèi)死亡[3]。近些年來的研究表明,核因子-κB(NF-κB)信號通路激活后通過誘導(dǎo)體內(nèi)炎性因子在心肌組織中聚集,導(dǎo)致心肌成纖維細胞的聚集和膠原沉積,誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[4]。
目前,心肌纖維化仍無明確的分子機制和有效的干預(yù)靶點。尋求有效的抗心肌纖維化藥物是當(dāng)前心血管疾病防治的熱點之一。而中醫(yī)藥在抗心肌纖維化方面具有多組分、多途徑、多靶點作用的優(yōu)勢,針對心肌纖維化的復(fù)雜分子機制,可以作用于多種細胞因子及信號分子網(wǎng)絡(luò)[5-6]。本研究以NF-κB信號通路為切入點探究中醫(yī)藥防治心肌纖維化的作用機制。
1 NF-κB信號通路概述
NF-κB廣泛存在于細胞內(nèi),具有多向性調(diào)節(jié)作用。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族包括5個亞單位:Rel(Rel)、p65(RelA,NF-κB3)、RelB、p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)[7]。最常見的NF-κB二聚體是p65與p50組成的異二聚體,而NF-κB二聚體有兩種存在方式:NF-κB二聚體與IκB蛋白結(jié)合及NF-κB二聚體與DNA結(jié)合方式。NF-κB的抑制單位IκB蛋白家族包括8個成員:p100、p105、IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、Bcl-3和IκB-R。IκB蛋白包含一個N-末端信號-接收域(SRD)、中央ARD和C-末端脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸、富蘇氨酸(PEST)序列。大部分IκB的C端含有3~8個錨蛋白重復(fù)基序,并通過該基序與NF-κB結(jié)合,覆蓋其Rel同源結(jié)構(gòu)域的核定位序列(NLS),將NF-κB·IκB復(fù)合體隔離于細胞質(zhì)中,阻止NF-κB向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移與DNA結(jié)合[8]。IκB的N端是信號反應(yīng)區(qū),包含絲氨酸磷酸化和泛素化位點,在IκB的誘導(dǎo)降解中發(fā)揮重要作用。在靜息狀態(tài)下,IκBα與NF-κB p65、p50 兩個亞單位以失活狀態(tài)存在于細胞質(zhì)中。當(dāng)細胞受到各種胞外刺激后,IκB激酶(IκB kinase,IKK)被激活,從而導(dǎo)致IκB蛋白磷酸化、泛素化,隨后被蛋白酶體降解,NF-κB二聚體得到釋放,游離的NF-κB迅速移位到細胞核,與特異性基因序列結(jié)合,誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致組織損傷,并參與多種心血管疾病的病理過程[9-12]。目前已發(fā)現(xiàn)NF-κB可調(diào)節(jié)200多種靶基因的表達,大多數(shù)參與宿主的免疫和炎癥反應(yīng)。NF-κB信號通路的激活可以分為經(jīng)典和非經(jīng)典途徑,二者主要區(qū)別在于:在NF-κB經(jīng)典信號通路中,IκB蛋白的降解使p65與p50 NF-κB二聚體得到釋放進而發(fā)揮作用;在NF-κB非經(jīng)典信號通路中,是通過RelB和p50加工處理,進而使信號通路激活。
2 NF-κB在心肌纖維化中的作用
NF-κB作為細胞對體內(nèi)炎性因子及多種刺激因子響應(yīng)的信號通路,在肝、肺等多種組織器官纖維化過程中發(fā)揮著重要作用。在心肌纖維化發(fā)病中免疫炎癥反應(yīng)起著重要作用,產(chǎn)生的炎性因子[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素-γ、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素1β(IL-1β)、C反應(yīng)蛋白]可多途徑導(dǎo)致心肌纖維化[13]。心肌損傷后,NF-κB活化進入細胞核后可促進TNF-α、IL-6和IL-1β等炎性因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯。這些炎性因子又成為NF-κB激活的新刺激因素,導(dǎo)致心臟局部炎癥反應(yīng)加重,從而促進心肌纖維化進程。炎癥是心肌纖維化的重要誘發(fā)因素,心肌受損時,常在心肌病變部位觀察到炎癥反應(yīng)與纖維化[14]。有證據(jù)表明,TNF-α在心臟纖維化中發(fā)揮著重要的作用,TNF-α介導(dǎo)壓力超負荷狀態(tài)下的心臟重構(gòu)和心功能不全,而TNF-α基因敲除小鼠表現(xiàn)出壓力超負荷所致的炎癥反應(yīng)減弱和心肌纖維化[15]。IL-6是一種由心肌細胞產(chǎn)生的多效應(yīng)細胞因子,既往的研究發(fā)現(xiàn),敲除IL-6可以改善主動脈弓縮窄誘導(dǎo)的小鼠左心室肥厚和心肌纖維化[16]。另一項研究表明,IL-6可以由成纖維細胞產(chǎn)生,并通過旁分泌的效應(yīng)促進心肌細胞的肥大,IL-6在心肌肥厚中介導(dǎo)了心肌細胞和成纖維細胞之間的串?dāng)_,從而促進心肌肥大和纖維[17]。白細胞介素-1(IL-1)是一種重要的促炎因子,IL-1主要以白細胞介素-1α(IL-1α)和IL-1β兩種亞型存在。當(dāng)心肌損傷時IL-1會被大量釋放,并誘導(dǎo)許多其他炎癥介質(zhì)的表達和激活。研究證實IL-1β在柯薩奇B3病毒(CVB3)誘導(dǎo)的心肌炎癥小鼠模型中表達增高,Kraft等[18]研究發(fā)現(xiàn),IL-1β抗體可以減輕病毒誘導(dǎo)的心肌損傷、繼發(fā)性免疫反應(yīng)和隨后的心肌纖維化病變。總之,NF-κB通過誘導(dǎo)炎性因子和炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生進而促進心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。
3 中藥通過NF-κB信號通路干預(yù)心肌纖維化
近些年來,如何讓中醫(yī)藥更好地應(yīng)用于臨床應(yīng)用是目前心血管領(lǐng)域的熱點問題和未來趨勢,這些研究成果為中醫(yī)藥在臨床應(yīng)用提供了實驗基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支持。
3.1 中藥單體及有效成分
柑橘果皮中的一種黃酮苷-橙皮素可抑制大鼠心肌重構(gòu)[19]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實橙皮素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗腫瘤的藥理作用[20-22]。Wang等[23]通過左冠狀動脈前降支結(jié)扎的方式建立小鼠心肌梗死模型,術(shù)后予以小鼠橙皮素30 mg/(kg·d),干預(yù)8周后,采集心肌組織和血液進行指標(biāo)測定,蛋白免疫印跡法(Western Blot)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測結(jié)果顯示,與模型組比較,橙皮素組NF-κB-p65、磷酸化NF-κB-p65(p-NF-κB-p65)、炎性因子(TNF-α、IL-6及IL-1β)、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原、結(jié)締組織生長因子(CTGF)蛋白表達和含量明顯降低,實驗結(jié)果證實橙皮素可能通過阻斷NF-κB信號通路抑制心肌梗死后的炎癥反應(yīng),這可能是橙皮素減輕心肌纖維化的關(guān)鍵機制。
改性柑橘果膠為陳皮的有效成分,是一種含有β-半乳糖和有益營養(yǎng)纖維的天然果糖,具有抗炎、抗癌、抗纖維化的特性。有研究報道,改性柑橘果膠對心臟、腎臟、肝臟等具有明顯的抗纖維化作用[24-25]。Xu等[26]通過實驗研究證實改性柑橘果膠抑制p-NF-κB-p65、t-NF-κB-p65的蛋白表達,降低IL-1β、白細胞介素-18(IL-18)、TNF-α和醛固酮的表達,通過下調(diào)Galectin-3表達,阻斷 Toll 樣受體 4(TLR4)/髓樣分化因子88(MyD88)/ NF-κB信號通路活化,抑制心臟炎癥和心肌纖維化,改善心臟功能紊亂。
西紅花苷是從中藥西紅花中提取的一類水溶性類胡蘿卜素,是西紅花的主要有效成分,具有抗氧化、抗炎、良好的心血管保護作用[27-29]。Jin等[30]實驗研究表明,西紅花苷明顯抑制NF-κB和TLR4的蛋白表達,降低TNF-α、IL-6及IL-1β的表達及丙二醛(MDA)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽(GSH)的活性,降低B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)相關(guān)X蛋白(Bax)、Caspase-3和Cleaved Caspase-3的表達,同時升高Bcl-2的表達,證實西紅花苷可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路,抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細胞凋亡機制明顯改善ISO誘導(dǎo)的心肌纖維化。
雷公藤甲素是從中藥雷公藤提取的有效成分,具有抗腫瘤、提高免疫功能和抗炎的作用,由于其溶解性差和生物利用度低的特性限制了其臨床應(yīng)用[31-32]。大量研究證據(jù)表明,雷公藤甲素在減緩心肌纖維化方面具有重要的作用[33]。Shen等[34]通過皮下注射異丙腎上腺素構(gòu)建大鼠心肌纖維化模型,腹腔注射雷公藤甲素進行藥物干預(yù),采用心臟超聲評價大鼠心臟功能,檢測炎性因子指標(biāo)和心肌纖維化指標(biāo),結(jié)果顯示,雷公藤甲素組與模型組比較,NF-κB-p65、TNF-α、IL-18及IL-1β、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)蛋白含量明顯下降,心功能改善明顯,提示雷公藤甲素通過抑制NF-κB通路抑制NLRP3炎性小體的激活,改善NLRP3炎性小體的表達,進而抑制大鼠心肌纖維化的進展,保護心功能。
大蒜素是大蒜中含有硫化合物的特有成分,是大蒜的主要有效成分,具有抗病原微生物,提高機體免疫力,保護心腦血管疾病、抗氧化和肝纖維化的功效[35]。藍景生等[36]通過血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)心臟成纖維細胞增殖,以大蒜素不同濃度進行干預(yù),通過ELISA法檢測顯示,大蒜素可抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原的分泌,Western Blot法檢測顯示,大蒜素抑制AngⅡ誘導(dǎo)心臟成纖維細胞的NF-κB和TLR4的蛋白表達,實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)法檢測顯示,大蒜素抑制AngⅡ誘導(dǎo)心臟成纖維細胞的NF-κB和TLR4mRNA含量,結(jié)果表明大蒜素可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路抑制心肌成纖維細胞增殖和減少膠原蛋白分泌而發(fā)揮潛在的抗心肌纖維化作用。
尖葉假龍膽屬于龍膽科植物,主要分布于中國東北部、蒙古高原、西伯利亞和俄羅斯遠東地區(qū),全草是鄂溫克族的民間藥用植物,蒙醫(yī)廣泛用來治療冠心病、心律失常、黃疸、肝炎等疾病,療效確切[37-39]。高效液相色譜分析表明,尖葉假龍膽含有山酮類化合物,具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗癌等作用[40-41]。Li等[42]通過異丙腎上腺素皮下注射誘導(dǎo)大鼠心肌纖維化,以不同濃度的尖葉假龍膽進行藥物干預(yù),Western Blot和免疫組化結(jié)果顯示,尖葉假龍膽干預(yù)后大鼠心肌組織中NF-κB-p65、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、CTGF蛋白表達明顯降低,ELISA法檢測結(jié)果顯示,SOD和GSH含量升高,MDA含量下降,Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原含量降低。實驗證實尖葉假龍膽抑制大鼠心肌纖維化和氧化應(yīng)激其機制可能與抑制NF-κB信號通路有關(guān)。
3.2 中藥復(fù)方
炙甘草湯是源自《傷寒論》的經(jīng)典方劑,具有益氣溫陽、滋陰養(yǎng)血之功效。現(xiàn)代研究表明,炙甘草湯可改善心肌缺血損傷再灌注心功能[43],抑制擴張型心肌病病人的心肌重構(gòu)及心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[44]。白雪峰等[45]通過腹腔注射異丙腎上腺素建立大鼠心肌纖維化模型,以不同劑量的炙甘草湯干預(yù)大鼠,結(jié)果顯示,與模型組相比,炙甘草湯各劑量組大鼠心肌組織中TNF-α、TGF-β1、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、NF-κB-p65蛋白、p-NF-κB-p65蛋白表達水平及NF-κB-p65 mRNA表達量均明顯降低。提示炙甘草湯能夠改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌纖維化大鼠心功能,抑制大鼠心肌纖維化,其機制可能與調(diào)節(jié)NF-κB信號通路有關(guān)。
益心附葶飲是長期臨床實踐總結(jié)治療慢性心力衰竭的經(jīng)驗方,主要藥物組成有黑附子、葶藶子、太子參、白術(shù)等,動物實驗研究表明,益心附葶飲能夠強心,減少炎性因子的釋放,抑制心肌重構(gòu),延緩心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[46]。張妍等[47]采用腹主動脈縮窄法構(gòu)建大鼠心力衰竭模型,予以益心附葶飲中藥灌胃,通過Western Blot法檢測大鼠心肌組織中膠原含量及蛋白表達,結(jié)果顯示,中藥組Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、NF-κB-p65蛋白含量明顯低于模型組。提示益心附葶飲通過下調(diào)Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原蛋白表達和抑制NF-κB-p65信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),抑制壓力性心力衰竭大鼠心肌纖維化。
4 小 結(jié)
心肌纖維化的病理機制較為復(fù)雜,涉及多種細胞因子及信號通路,目前臨床并沒有發(fā)現(xiàn)療效確切且副作用較小的藥物,而中醫(yī)藥整體觀念、辨證論治的獨特優(yōu)勢可通過多途徑、多靶點抑制心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。綜上所述,無論是中藥單體或者有效成分還是中藥復(fù)方均能通過抑制炎性因子、氧化應(yīng)激或者凋亡等途徑抑制心肌纖維化的進展。但是關(guān)于心肌纖維化的中醫(yī)藥實驗研究存在一些問題:模型的制備未能體現(xiàn)中醫(yī)的證型,模型制備的成功與否缺乏金標(biāo)準(zhǔn)的評判,信號通路及細胞因子間是否相互影響尚不清楚。未來,應(yīng)重點探索中藥成分以誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生內(nèi)源性保護物質(zhì),減輕炎性因子等對心肌組織的損傷,深入研究且闡明具體機制,讓研究成果快速轉(zhuǎn)為臨床應(yīng)用,為中醫(yī)藥治療心肌纖維化提供數(shù)據(jù)支持。
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(收稿日期:2022-09-26)
(本文編輯郭懷印)
基金項目 國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目(No.81503544);吉林省自然科學(xué)基金項目(No.20180101108JC);吉林省科技廳基金資助項目(No.20200403102SF);吉林省中醫(yī)藥管理局基金資助項目(No.2020094)
通訊作者 郭家娟,E-mail:Gjj-2005@163.com
引用信息 王健康,紀(jì)愛歡,李曉嵐,等.基于NF-κB信號通路的中醫(yī)藥防治心肌纖維化研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2024,22(1):96-99.