李海田　楊陽(yáng)　趙蕓　戴方圓　馮偉　郝千瑩　李平

摘要 以中醫(yī)藥防治慢性心力衰竭的作用機(jī)制為主要研究，對(duì)中藥復(fù)方、中成藥以及中醫(yī)特色療法等治療心力衰竭的進(jìn)展進(jìn)行多方面闡述。目前臨床上許多病人經(jīng)過(guò)規(guī)范化西醫(yī)治療后，仍存在呼吸困難、乏力、水腫等嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的臨床癥狀。中醫(yī)藥根據(jù)病人病因病機(jī)及臨床特征，選方用藥并結(jié)合針灸、艾灸等中醫(yī)特色療法，對(duì)心力衰竭病人進(jìn)行診治，通過(guò)大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)證明，中醫(yī)藥在防治慢性心力衰竭的機(jī)制逐漸明確，并且療效明確。

關(guān)鍵詞 慢性心力衰竭；中醫(yī)藥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.015

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其以液體潴留、呼吸困難和乏力為主要臨床表現(xiàn)［1］。隨著社會(huì)環(huán)境的變化，心力衰竭發(fā)病率逐年上升，從病程較長(zhǎng)、遷延不愈、再住院率以及病死率高等多方面嚴(yán)重影響著人類的健康［2］。一項(xiàng)涵蓋我國(guó)31個(gè)省份的調(diào)查研究表明，在年齡≥35歲的中國(guó)人群體中，約1 370萬(wàn)人患有心力衰竭［3］。雖然，目前西醫(yī)治療措施較為成熟，但臨床上仍存在禁忌證的病人，并且仍存有呼吸困難、乏力、水腫等影響生活質(zhì)量的癥狀；中醫(yī)通過(guò)辨證論治對(duì)心力衰竭病人進(jìn)行個(gè)體化診療模式，可有效治療心力衰竭并改善其臨床癥狀，已經(jīng)被大量的基礎(chǔ)以及臨床研究證實(shí)。

1 中醫(yī)治療慢性心力衰竭的機(jī)制研究

1.1 抑制炎性因子的表達(dá)

在慢性心力衰竭病人中，持續(xù)的心肌損傷與炎癥系統(tǒng)的激活相關(guān)［4］，心肌細(xì)胞受損促使心室重構(gòu)，最終使得心功能下降；與心力衰竭相關(guān)的細(xì)胞因子及其衍生物主要有白細(xì)胞介素（IL）－1β、IL－6、IL－10、IL－17、IL－18、IL－35、IL－37、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎性體等［5］。Eskandari等［6］研究證實(shí)，慢性心力衰竭病人TNF－α、IL－6水平與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)病人TNF－α、IL－6水平高于NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)和正常受試者。一項(xiàng)對(duì)2 329例心力衰竭病人的研究表明，有56%的心力衰竭病人血漿IL－6升高，并與缺鐵、射血分?jǐn)?shù)降低、心房顫動(dòng)和較差的預(yù)后有關(guān)，為特定心力衰竭病人的治療提供了依據(jù)［7］。中醫(yī)藥在降低慢性心力衰竭及病人血漿炎性因子水平方面已有明確進(jìn)展，周愛(ài)民等［8］通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，保元湯合血府逐瘀湯可有效降低心力衰竭病人TNF－α、CRP以及IL－6水平。此外，中成藥芪藶強(qiáng)心膠囊可以通過(guò)抑制Toll樣受體與其配體的結(jié)合，從而減少TNF－α、IL－1β、IL－6的表達(dá)，達(dá)到治療心力衰竭的目的［9－11］。

1.2 調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬水平

自噬是滿足細(xì)胞代謝及細(xì)胞器更新的一個(gè)過(guò)程，其將細(xì)胞器、蛋白質(zhì)、代謝廢用物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解，對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要作用［12］。Predmore等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與非衰竭心臟相比，衰竭心臟的蛋白酶體蛋白水解活性明顯降低（P＜0.01），表明衰竭心臟中的自噬水平明顯變化。但自噬水平的高低和心臟的衰竭程度并未呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，過(guò)高的自噬反而加速心功能惡化，只有適度的自噬才可以延緩心力衰竭的病程［14－15］。黃劍等［16］通過(guò)基礎(chǔ)研究表明，真武湯可以通過(guò)促進(jìn)自噬體的形成而上調(diào)機(jī)體自噬水平；張慶［17］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪保心湯通過(guò)影響自噬的誘導(dǎo)以及自噬體的形成兩個(gè)階段而下調(diào)自噬水平。以上研究表明，中醫(yī)藥可通過(guò)平衡自噬水平達(dá)到調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的作用。

1.3 改善線粒體能量代謝

心肌線粒體能量代謝在維持心肌細(xì)胞活動(dòng)中起著重要作用，且在慢性心力衰竭過(guò)程中，心肌線粒體能量代謝障礙貫穿始終［18］。心臟所消耗的三磷酸腺苷（ATP）60%～90%來(lái)源于脂肪酸（FA）的氧化，10%～40%來(lái)自丙酮酸［19］，而這些物質(zhì)氧化的場(chǎng)所則是線粒體，慢性心力衰竭病人心肌能量的代謝出現(xiàn)了重塑，底物利用紊亂、氧化磷酸化破壞、高能磷酸化合物的代謝均發(fā)生變化，阻礙ATP的合成以及線粒體的功能，心肌細(xì)胞能量供應(yīng)缺失，心肌細(xì)胞衰亡，從而成為心力衰竭的重要因素［20］。張君等［21］應(yīng)用TMT技術(shù)證實(shí)黨參、黃芪等益氣類中藥可以提升心力衰竭大鼠心肌能量代謝的蛋白，使促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的蛋白下降。有研究顯示，中藥附子可以改善心力衰竭病人線粒體功能障礙，增強(qiáng)能量代謝以達(dá)到治療心力衰竭的目的［22］。中成藥參麥注射液可調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α等相關(guān)蛋白，改善線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，增加ATP的生成，有效緩解能量代謝障礙，提升心功能［23］。

1.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)－體液機(jī)制

潛在的心肌功能障礙與被激活的代償性神經(jīng)體液機(jī)制的持續(xù)相互作用是慢性心力衰竭病人心臟衰竭的一個(gè)重要特征，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和細(xì)胞因子系統(tǒng)。維持心排血量的神經(jīng)體液的過(guò)度活躍導(dǎo)致心肌收縮功能障礙，其中神經(jīng)方面以SNS代表，SNS興奮又以血漿去甲腎上腺素（NE）增多為主，而體液方面則以激素的分泌增加為主，RAAS最為明顯［24－25］。SNS的長(zhǎng)期激活會(huì)對(duì)興奮－收縮耦合產(chǎn)生不利影響［26］，并增強(qiáng)凋亡途徑，導(dǎo)致心臟失代償并促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展［27］。RAAS系統(tǒng)的活性物質(zhì)以血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）為代表，其可增加心室的后負(fù)荷，二者最終均會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚及纖維化，細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)，加重心肌惡化［28］。湯琪［29］研究發(fā)現(xiàn)，與單純西醫(yī)治療相比，加用溫陽(yáng)方可以明顯改善病人血漿NE水平以控制心力衰竭病人SNS的過(guò)度興奮。陳琳等［30］研究表明，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，益氣振心湯可明顯降低病人血漿AngⅡ、醛固酮（ALD）及NE水平，表明其可通過(guò)調(diào)控RAAS及SNS系統(tǒng)發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

1.5 抑制心臟重構(gòu)

重構(gòu)的機(jī)制復(fù)雜，不僅涉及細(xì)胞、血管，還涉及電生理重構(gòu)及代謝性重構(gòu)等［31］，其中最主要的就是細(xì)胞重構(gòu)，多與RAAS系統(tǒng)及SNS系統(tǒng)興奮有關(guān)，分別高表達(dá)AngⅡ及TNF－α、IL－1β以及IL－6等細(xì)胞因子，刺激膠原、心臟成纖維細(xì)胞的增殖并促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)沉積和纖維化形成，最終導(dǎo)致重構(gòu)［32］。此外，據(jù)報(bào)道，心力衰竭病人中多種炎性因子和途徑的激活，如補(bǔ)體系統(tǒng)、T細(xì)胞和自身抗體的形成，或者基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的聚集，均是心臟重構(gòu)的重要原因［33－35］。李曉敏等［36］研究表明，與單純西藥治療相比，生脈膠囊不僅可明顯降低左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）等心室重構(gòu)指標(biāo)，還可改善心肌纖維化指標(biāo)MMP－2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1（TGF－β1）及炎性因子TNF－α和IL－1β水平。

2 中醫(yī)治療心力衰竭的研究進(jìn)展

2.1 基礎(chǔ)研究

王書(shū)飛等［37］在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以不同程度地降低心力衰竭大鼠的炎性因子表達(dá)來(lái)達(dá)到延緩心力衰竭的進(jìn)展，并可以有效減輕心室重構(gòu)?；矢Ｈ龋?8］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明，養(yǎng)心湯可有效降低心力衰竭大鼠血漿腎素活性、AngⅡ以及ALD水平，從而抑制RAAS系統(tǒng)激活，以達(dá)到延緩心力衰竭的目的；且與卡托普利的治療效果相似。張璐等［39］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，心陽(yáng)片可通過(guò)下調(diào)Beclin－1以及微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）表達(dá)水平，下調(diào)自噬水平，增強(qiáng)左室射血功能。基于“引火歸元”理論而提出的燧心膠囊，已經(jīng)被證實(shí)可有效抑制心力衰竭大鼠的心肌線粒體的損傷程度且促進(jìn)線粒體融合蛋白Mfn1、Mfn2 mRNA和蛋白水平表達(dá)［40］。

2.2 臨床研究

2.2.1 中藥復(fù)方

Fu等［41］通過(guò)對(duì)近年來(lái)的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，篩選出治療慢性心力衰竭最常用的中藥包括：黃芪、人參、茯苓、丹參以及附子等，而由這些藥物演變的中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭的臨床療效顯著。韓寶蕊［42］用真武湯合葶藶大棗瀉肺湯治療心力衰竭病人，總有效率為96.88%，且N末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）、LVEF均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。吳炳煜［43］研究發(fā)現(xiàn)，參附湯合苓桂術(shù)甘湯加味能明顯提升心力衰竭病人左室舒張期末容積（LVEDV）、左室收縮期末容積（LVESV）及LVEF等心功能指標(biāo)，并有效提高病人的生活質(zhì)量。姚建斌等［44］研究表明，心力衰竭1號(hào)方不僅可以改善心力衰竭病人的心功能指標(biāo)，而且能有效降低病人血液中超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、IL－1β、IL－6等炎性因子。除此之外，李金祥等［45］以溫陽(yáng)益氣活血利水法治療慢性心力衰竭，結(jié)果顯示，溫陽(yáng)益氣活血利水法降低血漿腎素活性AngⅡ及ALD更為明顯。

2.2.2 中成藥

根據(jù)《中成藥治療心力衰竭臨床應(yīng)用指南（2021年）》［46］推薦，包括芪藶強(qiáng)心膠囊、參附強(qiáng)心丸、補(bǔ)益強(qiáng)心片、黃芪注射液、參附注射液、益氣復(fù)脈（凍干）等5種口服制劑及6種靜脈制劑。馬偉利等［47］研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療可有效降低高齡慢性心力衰竭病人TNF－α、IL－6、CRP、LVEDD、LVESD以及NT－proBNP水平，增強(qiáng)心肌收縮力，阻礙心肌重構(gòu)，減輕心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而提高心功能，改善病人的生活質(zhì)量。參附強(qiáng)心丸具有益氣助陽(yáng)、強(qiáng)心利水的功效，通過(guò)臨床證實(shí)，參附強(qiáng)心丸可調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)，改善心鈉肽（ANP）以及腦鈉肽（BNP）水平，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而提高心功能，延緩心力衰竭的進(jìn)展［48］。參附注射液［49］也能有效降低心力衰竭病人TNF－α和IL－6等炎性因子水平，降低BNP水平，改善心功能。

2.2.3 中醫(yī)特色療法

毫針刺法具有疏經(jīng)通絡(luò)、扶正祛邪的作用，已有基礎(chǔ)研究表明，針灸可以有效抑制小鼠血清中IL－10、IL－1β及TNF－α等炎性因子的表達(dá)，改善心室重構(gòu)并提高心功能［50］。李子勇等［51］在運(yùn)用PICCO監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)針刺治療慢性心力衰竭病人的效果方面發(fā)現(xiàn)：針刺可以有效降低病人血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低NT－proBNP水平及急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ）評(píng)分。《神灸經(jīng)論》言：“灸者溫暖經(jīng)絡(luò)，宣通氣血，使逆者得順，滯者得行?！闭f(shuō)明艾灸具有益氣溫陽(yáng)、散寒通脈、疏通氣血等功效，《傷寒治例》中又強(qiáng)調(diào)中末期的心力衰竭病機(jī)以氣虛、陽(yáng)虛為主，故臨床上多可選用氣海、關(guān)元、腎俞等穴位進(jìn)行治療。高晨等［52］臨床研究表明，神道八陣穴隔藥灸比西藥組有效率高14.5%，并能有效提高病人左室收縮功能及生活質(zhì)量。此外，穴位貼敷、穴位埋線、推拿、耳穴壓豆、中醫(yī)功法以及中藥沐足等中醫(yī)特色療法甚至針?biāo)幗Y(jié)合等綜合療法對(duì)心力衰竭的治療作用均已得到基礎(chǔ)研究或臨床研究證實(shí)［53］。

3 小 結(jié)

中醫(yī)藥根據(jù)病人病因病機(jī)及臨床特征，選方用藥并結(jié)合針灸、艾灸等中醫(yī)特色療法，對(duì)心力衰竭病人進(jìn)行診治，均可不同程度改善病人心功能，提高病人生活質(zhì)量，對(duì)于心力衰竭的臨床應(yīng)用，給予一定的診療參考價(jià)值。

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（收稿日期：2022－09－19）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項(xiàng)目 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81960852）；北京市科委“十病十藥”課題（No.z161100001816021）

通訊作者 李平，E－mail：pearll2008@126.com

引用信息 李海田，楊陽(yáng)，趙蕓，等.中醫(yī)藥防治慢性心力衰竭的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（1）：88－91.