黃琴 郭良敏 王引利 侯維維 張舒慧

(成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)二科,四川 成都 610014)

2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2,T2DM)是心血管疾病的常見危險因素,隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,學者們相繼開發(fā)研究了多種治療糖尿病的藥物,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(SGLT2i) 是療效較為確切的藥物,并且一直表現(xiàn)出優(yōu)異的保護心血管的效果[1-2]。國外研究發(fā)現(xiàn),對于射血分數(shù)降低的心功能不全患者,無論是否合并T2DM,達格列凈都發(fā)揮出了較為滿意的作用,在降低不良心血管事件以及全因死亡率方面表現(xiàn)突出[3-4]。研究顯示,SGLT2i不僅具有降低血糖的作用,在降低血壓方面也具有一定作用,可能和其利尿利鈉作用有關(guān)[5-6]。對于合并冠心病的糖尿病患者,加上心功能不全的影響,病情可能較為復雜嚴重,容易產(chǎn)生較多的臨床不良事件,目前國內(nèi)研究尚少。針對已經(jīng)確診存在冠心病的T2DM患者,同時合并心功能不全,達格列凈能否發(fā)揮作用,能否在改善患者心功能以及預后方面發(fā)揮顯著作用,還缺乏足夠的臨床證據(jù)。因此本研究在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,探討達格列凈的治療效果,為臨床提供更多依據(jù),現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2021年6月我院收治的糖尿病冠心病合并心功能不全患者134例為研究對象,采用隨機數(shù)字表通過簡單隨機的方法將其分為觀察組與對照組,每組67例。納入標準:①臨床表現(xiàn)、體征以及心電圖、冠脈CTA、冠脈造影,確診為冠心病。②根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[7]和《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》[8]確診為T2DM及心力衰竭。③入組患者血糖指標、心功能指標無明顯差異。④對本研究知情,自愿參與本次研究。排除標準:①對達格列凈過敏。②合并腎功能不全、尿路感染。③糖尿病酮癥酸中毒。

1.2 方法 兩組患者入院后均接受基礎(chǔ)降糖治療以及抗心力衰竭治療。T2DM治療:給予胰島素促泌劑、二甲雙胍,針對治療效果,采用二聯(lián)或三聯(lián)療法,多次注射胰島素,確保血糖水平的穩(wěn)定。心力衰竭治療:給予血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑口服治療,必要時可給予利尿劑、硝酸酯類藥物,用藥方法和劑量根據(jù)患者的病情和治療指南進行調(diào)整。治療過程嚴密監(jiān)測各項生命體征,控制水鈉的攝入,在活動、飲食、休息方面給予指導。經(jīng)橈動脈或股動脈方法行冠脈造影及冠脈 CTA檢查,顯示病變血管狹窄程度,病變支數(shù),觀察病變類型和程度行介入治療,具體手術(shù)方式以及術(shù)中用藥根據(jù)術(shù)中具體情況由術(shù)者決定。伴有感染、心律失常、高血壓的患者,給予積極的控制血壓、心率、抗感染治療,積極祛除誘因,確保感染得到有效控制,血壓處于穩(wěn)定狀態(tài)。根據(jù)指南要求和患者具體情況,給予正性肌力藥物、利尿劑。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上,再給予達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,國藥準字J20170040,規(guī)格:10 mg)口服治療,餐前口服,3次/日,10 mg/次,連續(xù)治療6個月。治療期間嚴密監(jiān)測患者心功能、血糖以及有無酮癥酸中毒。

1.3 觀察指標 檢測兩組治療前后各項心功能指標、血糖指標。①心功能指標:采用EPIQ5心臟彩色多普勒超聲儀(飛利浦)測定治療前后的左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)?？崭共杉o脈血,采用免疫電化學發(fā)光測定血清N末端鈉鈦前體(NT-pro- BNP)。6 min步行距離:<150 m為嚴重心力衰竭;150～425 m為中度心力衰竭;426～550 m為輕度心力衰竭。②血糖指標:抽取外周靜脈血5 mL,稀釋后檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)及餐后 2 h血糖(2 h FPG),采用邁瑞 BS800生化分析儀器進行測定。③不良反應。比較兩組患者不良反應(肝功能損傷、泌尿系統(tǒng)感染、腎功能異常、低血壓、低血糖)總發(fā)生率。④本研究隨訪180 d,比較兩組不良心血管事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組男36例,女31例;年齡57～71歲,平均(63.15±3.18)歲;冠心病平均病程(2.32±0.51)年,心力衰竭平均病程(2.01±0.24)年,T2DM平均病程(4.69±0.58)年;合并高血壓45例。對照組男34例,女33例;年齡55～70歲,平均(63.88±3.21)歲;冠心病平均病程(2.18±0.55)年,心力衰竭平均病程(2.12±0.23)年,T2DM平均病程(4.54±0.46)年;合并高血壓48例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、心功能、血壓血糖水平等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后心功能指標比較 治療前,兩組間各項心功能指標比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,觀察組LVEF、LVEDD、NT-proBNP及6 min 步行距離各項指標均較治療前有明顯改善(P<0.05),對照組僅NT-proBNP和6 min 步行距離較治療前明顯改善,且觀察組LVEF、6 min步行距離高于對照組,LVEDD、NT-proBNP低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組治療前后心功能指標比較

2.3 兩組患者治療前后血糖指標比較 治療前,兩組血糖指標FPG、2 hFPG、HbA1c比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組FPG、2 hFPG、HbA1c均較治療前明顯降低,且觀察組FPG、2 hFPG、HbA1c均明顯低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后血糖指標比較

2.4 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較 兩組肝功能損傷、泌尿系統(tǒng)感染、腎功能異常、低血壓、低血糖等不良反應總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況比較[n(×10-2)]

2.5 兩組隨訪期間不良心血管事件發(fā)生情況比較 對照組1例發(fā)生心源性死亡,觀察組無死亡病例,但兩組心源性死亡、再發(fā)心肌梗死及其他等不良心血管事件比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),觀察組嚴重心律失常發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組隨訪期間不良心血管事件發(fā)生情況比較[n(×10-2)]

3 討論

根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù),糖尿病并發(fā)慢性心功能不全的發(fā)生率達到了30%,與普通患者相比,糖尿病患者更易發(fā)生心功能不全,尤其糖尿病合并冠心病患者,其發(fā)生心功能不全的概率已經(jīng)超過普通病人的3倍[9-10]。

多種疾病并發(fā)給治療增加了難度,嚴重影響患者的預后。因此,積極尋找有效的治療方法具有重要的意義。相關(guān)研究認為,將主要精力集中在控制患者血糖水平上,能有效抑制其發(fā)展為慢性心功能不全[11]。作為葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑,達格列凈在合并心血管疾病的糖尿病患者中具有較好的應用效果。本研究結(jié)果顯示,在心功能方面,治療后觀察組LVEF、LVEDD、NT-proBNP及6 min 步行距離各項指標均較治療前有明顯改善(P<0.05),對照組僅NT-proBNP和6 min 步行距離較治療前明顯改善,其中治療后觀察組LVEF、6 min 步行距離明顯高于對照組,LVEDD、NT-proBNP明顯低于對照組(P<0.05),原因分析如下:①服用達格列凈后,體內(nèi)活性氧簇下的信號傳導、轉(zhuǎn)錄等因子被激活,進一步對巨噬細胞的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生刺激效應,促進巨噬細胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)變,進而可有效抑制心肌細胞內(nèi)的纖維細胞的浸潤,減輕心肌組織纖維化的程度[12]。②相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),慢性心功能不全患者的心肌細胞中的氫離子、鈉離子的逆向轉(zhuǎn)移蛋白被激活,這也是造成心肌細胞內(nèi)的鈉離子含量明顯升高的主要原因,進一步造成鈣離子超載,因此心肌細胞線粒體中的鈣離子含量顯著下降,心肌細胞內(nèi)的相關(guān)功能發(fā)生紊亂[13-15]。在服用達格列凈后,其具有抑制逆向轉(zhuǎn)移蛋白活性的作用,能在短時間內(nèi)降低心肌細胞內(nèi)質(zhì)中的鈣離子、鈉離子水平,化解心肌的痙攣狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組FPG、2 hFPG、HbA1c均明顯低于對照組(P<0.05),作為一種新型的降糖藥物,達格列凈主要是通過抑制SGLT-2而促進葡萄糖的排出,從而減少機體對糖的吸收,改善血糖水平,使糖代謝紊亂被糾正[16-17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[18-20],該藥物可以改善肌肉、肝臟和脂肪組織內(nèi)的胰島素敏感性,并且能抑制胰島素功能的下降,因此觀察組患者血糖指標明顯優(yōu)于對照組。本研究顯示,在隨訪期間,觀察組嚴重心律失常發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。既往研究顯示,達格列凈可以對鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體產(chǎn)生抑制作用,進而促進了尿液中鈉的排出,這對于降低猝死、心血管死亡風險具有重要意義[21-22]。達格列凈可對血管內(nèi)皮功能進行調(diào)節(jié),主要是通過促進葡萄糖的排泄,降低血糖實現(xiàn)的,其能顯著降低血管以及心肌的損傷程度,有效減輕心臟負荷,使患者發(fā)生嚴重心律失常的機率也顯著降低[23]。

本研究局限性:①納入樣本量較小,并且沒有給予對照組安慰劑,因此在進一步研究中可納入大樣本,并且含有安慰劑對照組研究。②有研究顯示,SGLT2抑制劑不但具有降低血糖的作用,還具有降低血壓、減輕體重的效果[5-6],但本研究未對患者體重以及血壓進行監(jiān)測。

4 結(jié)論

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,達格列凈治療糖尿病冠心病合并心功能不全療效顯著,在降低血糖、改善患者心功能方面效果明顯,對于降低不良心血管事件發(fā)生率有重要應用價值,可在臨床推廣運用。