高開茜，楊玉*，胡艷芳，董發(fā)發(fā)

1.050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院內(nèi)科

2.050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院感染科

在我國老齡化趨勢下，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是現(xiàn)階段人類最重要的致殘原因之一［1］。近年腦卒中的死亡率下降，然而發(fā)病率及復(fù)發(fā)率卻呈上升趨勢，其中腦梗死的1年復(fù)發(fā)率為5.59%［2-3］，復(fù)發(fā)人群占所有腦卒中人群的23%～33%［4-5］，可見對腦卒中再發(fā)的預(yù)防極為關(guān)鍵。在臨床實踐中，輕型AIS首次診斷一般能獲得較好的治療效果，然而其再次復(fù)發(fā)的預(yù)后變差，殘疾的可能將極大增加［6］，因此有研究指出，輕型缺血性腦卒中是早期腦神經(jīng)功能預(yù)后不佳及卒中出現(xiàn)致殘的高危人群［7］，因此關(guān)注輕型AIS人群，尋找復(fù)發(fā)的特異指標(biāo)，對改善此類患者的預(yù)后有重要意義。研究顯示，應(yīng)激性高血糖是腦卒中復(fù)發(fā)的影響因素，然而其研究結(jié)果并不一致［8-9］，不僅如此，應(yīng)激性血糖是否對輕型缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)也存在影響鮮有報道；另外，應(yīng)激性血糖升高比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）調(diào)整了基礎(chǔ)血糖，修正了應(yīng)激性血糖因血糖基線不同存在的評價AIS預(yù)后的局限性［8］。鑒于以上3點，本研究旨在通過巢式病例對照研究的方式分別納入SHR及應(yīng)激性血糖來探討其同急性輕型AIS復(fù)發(fā)的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年5月—2022年1月在石家莊市第五醫(yī)院初次診斷為輕型AIS患者為研究對象。以確診輕型AIS為起點，確診后1年為終點，采用巢式病例對照研究方式，將確診1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者納入復(fù)發(fā)組，按1∶3的比例匹配非復(fù)發(fā)組。共70例患者納入復(fù)發(fā)組，匹配210例患者納入非復(fù)發(fā)組。本研究經(jīng)石家莊市第五醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2022-022-1）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次診斷AIS，且符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［10］的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起?。虎诰衷钚陨窠?jīng)功能缺損；③腦CT或核磁發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶，并排除腦出血；④排除非血管性病因。（2）年齡≥60歲。（3）美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）≤3分。（4）患者的治療方案基本符合標(biāo)準(zhǔn)治療方案。（5）患者的依從性良好。（6）自愿參與研究簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺少重要病例資料且無法彌補；（2）有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝腎功能障礙患者及預(yù)期壽命<1年；（3）伴隨較嚴(yán)重的肢體缺損或活動障礙；（4）嚴(yán)重營養(yǎng)不良；（5）失訪。

1.1.3 非復(fù)發(fā)組納入方法：通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)），根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及隨訪情況確定復(fù)發(fā)組，當(dāng)隊列內(nèi)每出現(xiàn)1例符合標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)患者時，在該隊列尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者中按以下條件：入院間隔時間<4周、年齡相近（±5歲）、性別相同、梗死部位供區(qū)動脈相同及是否患有糖尿病進(jìn)行匹配，如不符合則將其剔除，再檢索排序中下一例符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，重復(fù)以上過程，以“診斷時間、年齡、性別、梗死部位及是否患有糖尿病”為條件，按1∶3的比例為復(fù)發(fā)組匹配非復(fù)發(fā)組。最終2例匹配失敗，共280例患者納入研究。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：依據(jù)回顧性巢式病例對照研究方式采集患者一般信息。應(yīng)用醫(yī)院HIS系統(tǒng)調(diào)閱并采集患者性別、年齡、高血壓史、心房顫動史、BMI、基線NIHSS評分、糖尿病史、運動情況、收入、受教育程度等情況，利用HIS系統(tǒng)提取血常規(guī)、血生化等檢驗結(jié)果，統(tǒng)計低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、入院隨機血糖等實驗室檢查結(jié)果，其中入院隨機血糖定義為應(yīng)激血糖。運動情況定義為堅持每周>3次且每次>30 min的主動鍛煉；參考《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南（2021）》標(biāo)準(zhǔn)［11］將BMI≥28.0 kg/m2定義為肥胖。

1.2.2 隨訪：通過醫(yī)院隨訪系統(tǒng)、門診HIS系統(tǒng)及電話、微信等手段調(diào)查所有患者發(fā)病后1年復(fù)發(fā)、就診及服用藥物等情況。

1.2.3 質(zhì)量控制：調(diào)查人員均培訓(xùn)合格，口徑一致，由2名高年資醫(yī)生及兩名護(hù)士組成。輕型AIS的診斷、納排情況及非復(fù)發(fā)組入選條件篩選由2名高年資醫(yī)生進(jìn)行再次判斷，觀點不一致時由第3位醫(yī)生判斷。

1.2.4 SHR定義：患者入院后隨機血糖/HbA1c估算平均血糖，SHR=隨機血糖/［（1.59×HbA1c）-2.59］［12］，其中1.59×HbA1c-2.59表示前3個月的估計平均血糖。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 16.0及GraphPad Prism 8.0軟件統(tǒng)計、繪圖，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，以條件Logistic回歸作單因素分析；將單因素分析的結(jié)果中P≤0.2的變量及臨床中明確有意義的變量納入多因素分析，采用多因素條件Logistic回歸分析探究SHR對老年輕型AIS復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性；以是否有糖尿病史分層，進(jìn)行敏感分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

280例患者均完成評定。年齡60～85歲，平均年齡（71.9±6.4）歲；男176例（62.9%），女104例（37.1%）；糖尿病史患者88例（31.4%）；低收入家庭142例（50.7%）；高血壓史患者85例（30.4%）；有運動情況139例（49.6%）；肥胖122例（43.6%）；心房顫動史患者29例（10.4%）。根據(jù)數(shù)據(jù)的中位數(shù)，以應(yīng)激性血糖≥10 mmol/L為高，<10 mmol/L為低；SHR>1.04為高，≤1.04為低。

2.2 單因素分析

不同基線資料老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況見表1。以不同基線資料為自變量，以老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況為因變量（賦值見表2），進(jìn)行單因素條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓史、應(yīng)激性血糖、SHR是老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素（P<0.05），見表3。

表1 不同基線資料老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況Table 1 Analysis of 1-year recurrence in elderly patients with mild AIS with different baseline data

表2 老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的條件Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment table for conditional Logistic regression analysis of the influencing factors of 1-year relapse in elderly patients with mild AIS

表3 老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的單因素條件Logistic回歸分析Table 3 Univariate conditional Logistic regression analysis of the influencing factors of 1-year relapse in elderly patients with mild AIS

2.3 多因素分析及敏感性分析

2.3.1 輕型AIS總?cè)巳悍治觯嚎紤]應(yīng)激血糖與SHR的高關(guān)聯(lián)性，將單因素分析P≤0.2的因素、P>0.2但臨床有意義因素（包括NIHSS評分及運動情況）及基礎(chǔ)因素（性別）作為自變量，以輕型AIS是否復(fù)發(fā)為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（賦值見表2）。模型5在調(diào)整了年齡、性別、NIHSS評分、運動情況、受教育程度、高血壓史、肥胖、LDL-C后，應(yīng)激性血糖、SHR仍是老年輕型AIS患者1年復(fù)發(fā)的影響因素（P<0.05），見表4。

表4 老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate conditional Logistic regression analysis of the influencing factors of 1-year relapse in elderly patients with mild AIS

2.3.2 有無糖尿病史AIS人群分層分析：應(yīng)激性血糖同SHR的區(qū)別在于對基礎(chǔ)血糖的調(diào)整，故而以是否有糖尿病史進(jìn)行分層分析。88例有糖尿病史的輕型AIS患者中，1年內(nèi)復(fù)發(fā)22例，非復(fù)發(fā)66例；應(yīng)激性血糖≥10 mmol/L 54例，<10 mmol/L 34例；SHR>1.04 41例，≤1.04 47例。192例無糖尿病史的輕型AIS患者中，1年內(nèi)復(fù)發(fā)48例，非復(fù)發(fā)144例；應(yīng)激性血糖≥10 mmol/L 52例，<10 mmol/L 140例；SHR>1.04 54例，≤1.04 138例。

納入對輕型AIS總?cè)巳憾嘁蛩豅ogistic回歸分析的自變量，以輕型AIS是否復(fù)發(fā)為因變量，進(jìn)行有無糖尿病史患者的分層多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，模型5在調(diào)整了年齡、性別、NIHSS評分、運動情況、受教育程度、高血壓史、肥胖、LDL-C后，SHR仍是有糖尿病史和無糖尿病史老年輕型AIS患者1年復(fù)發(fā)的影響因素（P<0.05），見表5。

表5 有無糖尿病史的老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting the 1-year recurrence of mild AIS in elderly patients with or without a history of diabetes

2.3.3 不同SHR的輕型AIS人群分層分析：以SHR分別為1.00、1.40、1.80為間隔分為4個亞組，在老年輕型AIS總?cè)巳褐羞M(jìn)一步探討SHR與輕型AIS復(fù)發(fā)的關(guān)系，結(jié)果顯示，SHR為1.41～1.80及>1.80均較SHR≤1.0更會影響老年輕型AIS患者1年復(fù)發(fā)情況（P<0.05），且SHR同是否有糖尿病史無交互作用（P交互>0.05，P趨勢<0.05），見表6。

表6 SHR與老年輕型AIS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)關(guān)系的影響因素分析Table 6 Analysis of factors influencing the relationship between SHR and 1-year recurrence of mild AIS in elderly patients

3 討論

AIS多發(fā)于老年人，有高復(fù)發(fā)率的特點，且相比初診復(fù)發(fā)患者存在更高的死亡率及致殘率，給家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)［13-14］。應(yīng)激性高血糖是指身體在腦卒中、損傷等急性疾病的應(yīng)激狀態(tài)而使血糖較基礎(chǔ)血糖增加的現(xiàn)象［15］，約一半的AIS患者存在這種情況［16-17］，但目前對應(yīng)激性高血糖的定義尚不一致，大多數(shù)研究以入院隨機血糖及空腹血糖來表示。既往多項研究證實，同高血糖相比，應(yīng)激性高血糖可反映AIS的預(yù)后，提示了AIS預(yù)后不佳［18-20］，其機制可能是應(yīng)激反應(yīng)下導(dǎo)致機體皮質(zhì)醇、炎性因子及兒茶酚胺等分泌增加，導(dǎo)致胰島素抵抗，糖異生增強；且這些物質(zhì)增強了血小板聚集、弱化了線粒體功能及導(dǎo)致了血管內(nèi)皮功能障礙［15，17］。另外高血糖及血糖波動均能導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇及炎癥因子增加，加重缺血再灌注損傷，從而影響AIS預(yù)后；其次，高血糖還可以直接對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用等［17］。

本研究結(jié)果提示，高SHR、應(yīng)激性高血糖及高血壓、高齡不僅是AIS的危險因素，也與老年輕型AIS的復(fù)發(fā)存在關(guān)聯(lián)。在高齡人群中，AIS患者存在血管鈣化、狹窄及低免疫力等情況，同時合并多種基礎(chǔ)疾病可能性更大，這些均是腦卒中的危險因素，所以年齡是AIS復(fù)發(fā)的重要因素［21］；而長期的高血壓及血壓不穩(wěn)定破壞血管內(nèi)皮及血管彈性，導(dǎo)致血管質(zhì)量變差，從而影響腦梗復(fù)發(fā)，需要積極預(yù)防。腦卒中發(fā)生后應(yīng)激性血糖升高及血糖波動依然可以通過增加腦細(xì)胞氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙和纖溶受損等導(dǎo)致缺血性損傷增加，從而增加了復(fù)發(fā)風(fēng)險［22］，但TZIOMALOS等［8］研究得出應(yīng)激性高血糖同AIS預(yù)后無直接關(guān)系的結(jié)果，這同以上結(jié)論并不一致，于是SHR被ROBERTS等［12］提出來。本研究結(jié)果也顯示，SHR同輕型AIS 1年復(fù)發(fā)相關(guān)。SHR是應(yīng)激性血糖的強度指標(biāo)，兩者具有強關(guān)聯(lián)性［23］。本研究以是否有糖尿病史分層后，應(yīng)激性血糖只在非糖尿病人群中同輕型AIS復(fù)發(fā)相關(guān)。這說明應(yīng)激性血糖對患有糖尿病和未患有糖尿病的輕型AIS患者的預(yù)后影響是不一致的，這種現(xiàn)象在其他AIS的相關(guān)研究中也有發(fā)現(xiàn)［24-26］，考慮可能原因是存在基礎(chǔ)血糖這個混雜因素干擾，因為應(yīng)激性血糖并不能區(qū)分基礎(chǔ)血糖，導(dǎo)致模型結(jié)果不穩(wěn)定。

相比應(yīng)激性血糖對輕型AIS復(fù)發(fā)的影響，SHR的應(yīng)用范圍更為廣泛，不僅可以評價非糖尿病患者，還可以應(yīng)用于糖尿病人群。有研究顯示，相比應(yīng)激性血糖，評估腦卒中預(yù)后SHR更具優(yōu)勢［24］，因為通過HbA1c調(diào)整了基礎(chǔ)血糖的干擾，所以其應(yīng)用范圍不受基礎(chǔ)血糖的影響，更嚴(yán)格來講，SHR才是真正的應(yīng)激性血糖；所以控制了基礎(chǔ)血糖的SHR可以對疾病預(yù)后更好地預(yù)測［27-28］，對其他血管疾病仍存在這種情況，例如SHR對急性心肌梗死患者發(fā)生住院期間主要的心腦血管事件的預(yù)測價值優(yōu)于應(yīng)激血糖［29］，夏智麗等［30］、CHEN等［23］研究也發(fā)現(xiàn)高SHR是心肌梗死患者預(yù)后的獨立危險因素，且其預(yù)測價值高于應(yīng)激血糖。

與ROBERTS等［24］研究一致，本研究收集的SHR也成線性分布。研究顯示，SHR同輕型AIS及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，高SHR反映了更高的復(fù)發(fā)率［31］；ZHU等［19］研究發(fā)現(xiàn)AIS患者隨著SHR升高，腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險也隨之增加。本研究收集的SHR分布于0.60～2.26，筆者依據(jù)最低值至標(biāo)準(zhǔn)值的差值，將SHR以組距0.4分亞組，再次探討SHR同輕型AIS預(yù)后的線性關(guān)系，結(jié)果顯示，高SHR與輕型AIS患者復(fù)發(fā)相關(guān)，且SHR同是否患有糖尿病無交互作用，這說明與應(yīng)激性血糖不同，SHR對老年輕型AIS復(fù)發(fā)的影響程度是一致的，同是否患有糖尿病無關(guān)，該結(jié)果也從側(cè)面印證了SHR的線性特征。鑒于該結(jié)果，為了臨床更好解釋及應(yīng)用，故而本研究進(jìn)一步探討了SHR同輕型AIS復(fù)發(fā)的趨勢性關(guān)系，結(jié)果是有意義的（P趨勢<0.05/OR=1.627），即SHR每升高0.4，老年輕型AIS的復(fù)發(fā)概率增加0.627倍；且有研究指出SHR與其危重病例獨立相關(guān)，每增加0.1，危重病增加20%［12］。該結(jié)果支持SHR作為早期篩查輕型AIS的價值，降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本研究尚存在一定的局限性：第一，本研究樣本量有限，且為回顧性研究，僅納入了老年患者，這限制了結(jié)果的推廣，尚需多中心、大樣本等前瞻性試驗證實；第二，是否需要動態(tài)監(jiān)測SHR，本研究尚無具體意見。

4 小結(jié)

SHR是校正基線血糖的應(yīng)激性血糖，相比單純應(yīng)激性血糖，無論輕型AIS患者是否患有糖尿病，其均可以預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險；SHR同老年輕型AIS患者1年復(fù)發(fā)相關(guān)，且SHR每升高0.4，其復(fù)發(fā)增加0.627倍。另外，SHR是客觀指標(biāo)，且經(jīng)濟(jì)、容易獲得，可能成為監(jiān)測老年輕型AIS復(fù)發(fā)的新指標(biāo)，值得進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：高開茜提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施，撰寫論文；高開茜、楊玉行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計學(xué)處理，圖、表的繪制與展示；董發(fā)發(fā)進(jìn)行論文的修訂；胡艷芳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。