王鈺 徐義峰 董辛 徐小港

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)科技學(xué)院，南昌 330004）

新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）由新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起，在人與人之間傳播，在全球范圍內(nèi)感染的患者迅速增加［1］。COVID-19患者以呼吸道癥狀如咳嗽、發(fā)燒、呼吸困難等為主要癥狀，重癥患者可能會出現(xiàn)肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官衰竭，甚至死亡［2-5］。研究表明，COVID-19全球病死率為6.73%［6］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，多使用對癥治療和抗病毒等藥物治療，但臨床療效有限且不良反應(yīng)較多，且尚無此類抗SARS-CoV-2藥物［7］。

本病屬于中醫(yī)“疫”病范疇，病因?yàn)楦惺堋耙哽濉敝畾?。清肺排毒湯通過多成分、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)以促進(jìn)機(jī)體抵抗力，消除致病因素，在疫情防控中發(fā)揮了較大作用。國家衛(wèi)生健康委員會制定并印發(fā)了《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第九版）》［8］，其中，清肺排毒湯作為推薦處方可適用于輕型、普通型、重型患者。目前，關(guān)于清肺排毒湯治療COVID-19進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)的研究較少，本研究旨在采用Meta分析對清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療COVID-19的臨床療效研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普；外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library等有關(guān)清肺排毒湯治療COVID-19的臨床隨機(jī)對照研究。中文檢索詞：①“新型冠狀病毒肺炎” OR “新冠肺炎” OR “2019冠狀病毒病”；②“清肺排毒湯”；①②用AND連接。英文檢索詞：①“coronavirus disease 2019” OR “COVID-19”O(jiān)R“NCP” OR“2019-nCoV”；②Qingfei Paidu Decoction；①②用AND連接，檢索時間截至2022年4月20日。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：已公開發(fā)表的臨床療效研究；②研究對象：COVID-19患者；③診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者基線資料具有均衡可比性；⑤干預(yù)措施：對照組為抗病毒、抗菌及抗感染等西醫(yī)常規(guī)治療，治療組為西醫(yī)常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用清肺排毒湯治療；⑥結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)包括治療總有效率、CT好轉(zhuǎn)率、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間，安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個案報(bào)告、實(shí)驗(yàn)研究等非臨床療效研究；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③治療措施不符合本研究的干預(yù)措施；④不可獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤診斷不明確的。

1.3 篩選文獻(xiàn)及資料提取 由2名研究員獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和資料提取，然后交叉核對，意見不一致時征求第三人意見后共同決定。通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文后排除不符合的文獻(xiàn)。資料提取包括第一作者、發(fā)表時間、年齡、性別、樣本量、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和數(shù)據(jù)結(jié)果。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 使用Cochrane Cooperation的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估量表對納入的臨床療效研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估，包括：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③實(shí)施者與參與者盲法；④結(jié)果評估盲法；⑤結(jié)果完整性；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚來源等7個部分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用State17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料（臨床總有效率、CT好轉(zhuǎn)率、不良反應(yīng)發(fā)生率）采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%CI表示，計(jì)量資料（核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間）采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時，認(rèn)為研究間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時，說明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，若各研究間存在明顯異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析，Begg's 檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果及基本特征 共檢索到329篇文獻(xiàn)，對剔除重復(fù)后的188篇文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要的初步篩選，結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入6篇［9-14］符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究文獻(xiàn)，均為中文，篩選流程見圖1。共涉及602例患者，其中實(shí)驗(yàn)組295例，對照組307例。所有研究均有對實(shí)驗(yàn)組和對照組治療方法、療程等的詳細(xì)描述，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) ①隨機(jī)抽樣及分組方案的產(chǎn)生，6篇均未提供隨機(jī)序列生成產(chǎn)生方法，故評價(jià)為不清楚；②分配方案隱藏，6篇均未提及；③對實(shí)施者與參與者盲法，由于COVID-19為全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件，6篇研究的實(shí)施者與參與者均未使用盲法；④對結(jié)果評估盲法，4篇結(jié)果均為實(shí)驗(yàn)室檢查，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；3篇包含中醫(yī)證候評價(jià)和負(fù)性情緒評價(jià)主觀測量，故評價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)未知；⑤結(jié)果完整性，6篇無不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；⑥選擇性結(jié)果報(bào)告，6篇均沒出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果情況；⑦其他偏移來源，6篇均不清楚，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估見圖2。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估圖Fig.2 Risk bias assessment diagram

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 共有4個研究報(bào)告了臨床癥狀有效情況［10-12，14］。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=28.8%，P=0.239）結(jié)果表明應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨(dú)治療比較，清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療可改善患者的臨床癥狀，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.17，95%CI（1.09，1.26），P＜0.05］，見圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig.3 Total effectiveness forest diagram

2.3.2 CT好轉(zhuǎn)率 共有3個研究［10-11，14］報(bào)告了CT好轉(zhuǎn)例數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=5.2%，P=0.348）結(jié)果表明應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨(dú)治療比較，清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療可改善患者的CT好轉(zhuǎn)情況，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.20，95%CI（1.10，1.30），P＜0.05］，見圖4。

圖4 CT好轉(zhuǎn)率森林圖Fig.4 Forest plot of CT improvement rate

2.3.3 不良反應(yīng) 共有5個研究報(bào)告了臨床不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)［9-12，14］。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=43.1%，P=0.134）結(jié)果表明應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨(dú)治療比較，清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療可降低患者的不良反應(yīng)情況，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.73，95%CI（0.60，0.90），P＜0.05］，見圖5。

圖5 不良反應(yīng)森林圖Fig.5 Adverse reaction forest diagram

2.3.4 核酸轉(zhuǎn)陰時間 共有3個研究［9，13-14］報(bào)告了核酸轉(zhuǎn)陰時間。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=98.5%，P＜0.001），研究間有較高異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨(dú)治療比較，清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療縮短患者的核酸轉(zhuǎn)陰時間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-6.56，95%CI（-10.37，-2.75），P＜0.05］，見圖6。

圖6 核酸轉(zhuǎn)陰時間森林圖Fig.6 Forest map of nucleic acid turning negative time

2.3.5 住院天數(shù) 共有6個研究報(bào)告了住院天數(shù)［9-14］。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=96.5%，P=0.000），研究間有較高異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以干預(yù)時間分亞組后，亞組分析結(jié)果表明，干預(yù)時間≤10 d亞組內(nèi)異質(zhì)性較小（I2=49.8%，P=0.158），干預(yù)時間11～20 d（I2=99.1%，P=0.000），干預(yù)時間＞20 d（I2=53.4%，P=0.143）亞組內(nèi)異質(zhì)性較大?？傮w結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨(dú)治療比較，清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療可縮短患者的住院天數(shù)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-4.75，95%CI（-6.26，-3.25），P＜0.05］，見圖7。

圖7 住院天數(shù)森林圖Fig.7 Forest plot of days in hospital

2.4 分析發(fā)表偏倚 Begg's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，總有效率、CT 好轉(zhuǎn)率、不良反應(yīng)、核酸轉(zhuǎn)陰時間和住院時間在各研究之間，有明顯發(fā)表偏倚的可能性較低（P＞0.05），結(jié)果較為可靠，見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚分析Fig.8 Analysis of publishing bias

3 討論

由SARS-CoV-2導(dǎo)致的COVID-19給人類生命健康和公共衛(wèi)生安全造成嚴(yán)重威脅，SARS-CoV-2感染后刺激機(jī)體免疫應(yīng)答，觸發(fā)免疫反應(yīng)、炎癥損傷等病理過程［15］。COVID-19歸為中醫(yī)概念中的“瘟疫”范疇，指以流行因素為病因的惡性傳染?。?6］。在中國歷史上，中醫(yī)已經(jīng)與數(shù)百起流行病做過斗爭，積累了有效的治療經(jīng)驗(yàn)和方法。如在2003年對抗SARS的斗爭中，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥的優(yōu)勢，且目前中醫(yī)在COVID-19的治療中也發(fā)揮著重要作用，主要表現(xiàn)在有效改善COVID-19患者的臨床治愈率，縮短病程，降低病死率［17-18］。

本研究主要通過對COVID-19患者的治療總有效率、CT好轉(zhuǎn)率、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間和不良反應(yīng)發(fā)生率5個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)地評價(jià)了清肺排毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療與西醫(yī)單獨(dú)治療COVID-19的效果，為臨床使用提供一定依據(jù)。Meta分析結(jié)果顯示，清肺排毒湯聯(lián)合治療在改善患者的總有效率、CT好轉(zhuǎn)率、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間等療效評價(jià)方面均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，清肺排毒湯聯(lián)合治療COVID-19在諸多方面優(yōu)于西藥。另外，在安全性評價(jià)方面，納入的6篇文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)提出了不良反應(yīng)，結(jié)果顯示清肺排毒湯聯(lián)合治療較對照組不良反應(yīng)的發(fā)生率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥的安全性相對更高。此外，相關(guān)文獻(xiàn)表明，中醫(yī)治療COVID-19的另一個優(yōu)點(diǎn)是，使用中藥治療COVID-19的復(fù)發(fā)率低于使用西藥時的復(fù)發(fā)率［19］。清肺排毒湯作為第六版至第九版新型冠狀病毒肺炎國家診療方案的通用處方，具有解表透邪、宣肺止咳、清熱化濕、辟穢排毒之功效［20］。清熱解毒類中藥具有調(diào)節(jié)人體免疫功能，增強(qiáng)免疫力和機(jī)體抵抗力的藥理作用，其提高免疫機(jī)制主要有：一是改變胸腺、脾臟指數(shù)以激活免疫細(xì)胞的功效，二是增加淋巴細(xì)胞的數(shù)量，三是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌［21］?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明清肺排毒湯具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和解熱的多種功能，且臨床證明其對COVID-19具有良好的作用［22］。此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡述了清肺排毒湯中含有的大量活性天然化合物，其中核心活性化合物包括黃芩苷、甘草酸、橙皮苷、金絲桃苷、槲皮素等，這些化合物與COVID-19的靶蛋白相互作用，從而參與免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用和多器官保護(hù)的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)［23-27］。

本研究仍存在一定局限。首先，本文涉及的6篇文獻(xiàn)均沒有提供隨機(jī)序列生成產(chǎn)生的方法以及分配方案隱藏，其次，由于COVID-19為國際突發(fā)公共衛(wèi)生事件，6篇文獻(xiàn)的實(shí)施者、參與者均未使用盲法，可能會影響結(jié)果的可靠性。再次，在異質(zhì)性方面，核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)和住院天數(shù)納入文獻(xiàn)的總體異質(zhì)性較高。其中核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)的異質(zhì)性主要源于1篇文獻(xiàn)的清肺排毒湯加減有關(guān)，剔除分析后I2降低為6%；對于住院天數(shù)，進(jìn)行亞組分析后結(jié)果表明異質(zhì)性主要源于干預(yù)時間11～20 d組。同時，由于語言限制，本研究只檢索了中英文數(shù)據(jù)庫，可能帶來語言偏倚。最后，目前針對清肺排毒湯聯(lián)合治療COVID-19的高質(zhì)量的文獻(xiàn)尚缺，需要更多高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)其療效，使結(jié)果更加客觀性。

綜上所述，本研究通過對清肺排毒湯聯(lián)合治療COVID-19的臨床療效研究進(jìn)行分析，能夠有效改善患者臨床治療總有效率、CT好轉(zhuǎn)率、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間和不良反應(yīng)發(fā)生率，對臨床治療有積極的參考意義。