張瑞霞，左來孟，宋瓊

新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科，河南 新鄉(xiāng) 453000

糖尿病腎?。―N）為糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，治療難度較大，若不及時控制病情將可能導(dǎo)致慢性腎臟病或終末期腎病[1-2]。達(dá)格列凈為新型抗糖尿病藥物，具有降糖、腎臟保護(hù)等多重功效，但單用療效欠佳，且長期使用可能會誘發(fā)低血糖等不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)將DN 歸屬于腎消、水腫等范疇，病機(jī)為脾腎氣虛，脾主運(yùn)化水谷精微，外感水濕、困遏脾陽，脾不升清，則谷氣下流，外泛為腫；腎主藏精，腎虛則封藏失司，精微下注則出現(xiàn)蛋白尿，臨床治療以健脾益腎、升陽除濕為主[4-5]。益腎化濕顆粒是以李東垣《脾胃論》升陽益胃湯為底方研制而成的中成藥，具有升陽補(bǔ)脾、益腎化濕、利水消腫的功效，臨床被廣泛用于腎臟疾病治療[6-7]。本研究觀察益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈治療脾腎氣虛證DN的臨床療效及對血小板反應(yīng)蛋白1（TSP-1）、可溶性Axl 受體酪氨酸激酶（sAxl）水平的影響。結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[8]中DN 診斷標(biāo)準(zhǔn)。在3 個月內(nèi)患者2 次檢測均滿足尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g 或尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h；腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2），持續(xù)超過3 個月。符合上述任意1 項即可確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合脾腎氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)[9]。主癥：腰脊酸痛，大便溏薄，面足水腫；次癥：小便清長，納呆脘滿，疲倦乏力。舌脈：舌質(zhì)淡紅有齒痕，苔薄白，脈細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)；血糖控制平穩(wěn)，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜8.0%；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并全身性感染、惡性腫瘤、肺功能不全、糖尿病其他并發(fā)癥；高血壓腎病及其他類型腎臟疾?。患韧行锞剖?、藥物濫用史或過敏史；近1 周內(nèi)服用降糖藥物或接受相關(guān)治療方案。

1.5 一般資料選取2022 年3 月—2023 年7 月在新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院就診的DN 脾腎氣虛證患者88 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組各44 例。觀察組男23 例，女21 例；年齡43～69 歲，平均（51.26±4.78）歲；糖尿病病程2～12 年，平均（5.67±1.25）年。對照組男25 例，女19 例；年齡42～70 歲，平均（51.22±4.73）歲；糖尿病病程2～13 年，平均（5.58±1.29）年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（2023060202）。

2 治療方法

2.1 對照組給予達(dá)格列凈片（北京福元醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213836）治療，每天1 次，每次10 mg，早晨服用。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予益腎化濕顆粒（廣州康臣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20090250）沖服，每次1 袋，每天3 次。

2 組均連續(xù)治療60 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。參考文獻(xiàn)[10]擬定中醫(yī)證候積分量表標(biāo)準(zhǔn)，量表內(nèi)容包括水腫、氣短乏力、腰膝酸軟、咽干口渴等，每個癥狀根據(jù)癥狀的無（0 分）、輕（1 分）、中（2 分）、重度（3 分）4 級計分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。②腎臟功能指標(biāo)。采集患者清晨中段新鮮尿液及24 h 尿液，采用博士泰全自動特定蛋白分析儀BA400 檢測2 組治療前后尿液UACR、UAER、eGFR 水平。③血糖指標(biāo)。采集患者靜脈血5 mL，離心取血清，采用日立7600 型全自動生化分析儀檢測2 組治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）及HbA1c。④TSP-1、sAxl 水平。采集患者靜脈血5 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（上海晶風(fēng)生物科技有限公司、武漢菲恩生物科技有限公司）檢測2 組治療前后血清TSP-1、sAxl 水平，步驟按照試劑盒說明書嚴(yán)格操作。⑤臨床療效。⑥不良反應(yīng)。記錄2 組低血糖、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療后，患者臨床癥狀基本消失，血糖、HbA1c 下降1/3 或恢復(fù)正常，UAER 下降到正?；蜉^治療前減少≥1/2，UACR 較治療前減少≥1/2，腎功能基本恢復(fù)正常；有效：治療后，患者臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，UAER、血糖、HbA1c 有所下降但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，UACR 較治療前下降＜1/2；無效：治療后，患者臨床癥狀未改善或惡化，實驗室指標(biāo)無變化或升高[11]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率93.18%，高于對照組77.27%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分及血清TSP-1、sAxl 水平比較見表2。2 組治療前中醫(yī)證候積分及血清TSP-1、sAxl 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分及血清TSP-1、sAxl 水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組上述中醫(yī)證候積分及血清指標(biāo)低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分及血清TSP-1、sAxl 水平比較（±s）

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分及血清TSP-1、sAxl 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

sAxl（ng/mL）45.34±5.18 26.47±4.15①②45.40±5.11 29.32±4.26①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)44 44 44 44中醫(yī)證候積分（分）10.95±2.34 2.57±0.13①②10.89±2.41 3.13±0.16①TSP-1（ng/mL）310.53±46.27 245.37±23.14①②311.25±45.13 268.52±26.58①

4.4 2 組治療前后UACR、UAER、eGFR 水平比較見表3。2 組治療前UACR、UAER、eGFR 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組UACR、UAER 水平均低于治療前（P＜0.05），eGFR水平高于治療前（P＜0.05）；且觀察組UACR、UAER水平低于對照組（P＜0.05），eGFR 水平高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后UACR、UAER、eGFR 水平比較（±s）

表3 2 組治療前后UACR、UAER、eGFR 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

eGFR[mL/（min·1.73 m2）]64.32±4.26 76.84±4.73①②64.58±4.14 72.53±4.51①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)44 44 44 44 UACR（mg/g）74.85±7.54 38.43±4.65①②75.23±7.38 51.22±4.73①UAER（mg/24 h）89.45±6.37 41.23±5.64①②89.54±6.22 48.64±5.31①

4.5 2 組治療前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較見表4。2 組治療前HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組HbA1c、FBG、P2hBG 水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組上述3 項指標(biāo)低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較（±s）

表4 2 組治療前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

P2hBG（mmol/L）12.35±0.58 9.11±0.43①②12.14±0.49 9.70±0.32①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)44 44 44 44 HbA1c（%）7.39±0.35 6.14±0.51①②7.36±0.43 6.92±0.53①FBG（mmol/L）8.16±0.47 6.13±0.48①②8.12±0.56 6.74±0.29①

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。2 組不良反

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

DN 病因復(fù)雜多變，其與遺傳、缺血缺氧、氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)，一旦發(fā)病不僅會加重糖尿病病情，還可能導(dǎo)致腎功能衰竭等不良預(yù)后結(jié)局[12]。達(dá)格列凈屬鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i），較傳統(tǒng)降糖藥物，該藥物能夠直接作用于腎小管，通過有效抑制腎小管對葡萄糖重吸收，促使尿糖排泄，達(dá)到降血糖的目的，故選擇其作為本研究的陽性對照藥[13]。益腎化濕顆粒為腎病常用治療中成藥，方中黃芪、人參補(bǔ)中益氣、升陽益胃，共為君藥。清半夏燥濕降逆，白術(shù)補(bǔ)脾化濕，茯苓、澤瀉滲濕利水，共為臣藥；羌活、獨(dú)活、防風(fēng)祛風(fēng)除濕，柴胡升陽祛風(fēng)，黃連、陳皮清熱除濕，共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥共奏益氣升陽、健脾益胃、化濕清熱之效。本研究中觀察組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，提示益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈治療的療效更顯著，有助于減輕患者臨床癥狀。

DN 主要表現(xiàn)為eGFR 的下降和蛋白尿的出現(xiàn)，其中UACR、UAER 能夠有效反映微量的尿蛋白異常，與病情發(fā)展存在密切關(guān)系。FBG、P2hBG、HbA1c 為臨床血糖常見檢測指標(biāo)，與DN 原發(fā)疾病病情進(jìn)展關(guān)系密切，當(dāng)腎功能損傷得到顯著控制時，對于原發(fā)糖尿病病情緩解也有著一定療效。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組eGFR 高于對照組，UACR、UAER、FBG、P2hBG、HbA1c 水平低于對照組，提示益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈治療能夠改善患者腎功能，控制血糖水平。傅奕等[14]研究發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒輔助治療可以調(diào)節(jié)患者尿微量蛋白尿水平，保護(hù)腎功能。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈除了具有降低血糖及改善血糖代謝作用外，還可通過抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3/胱天蛋白酶-1 信號通路活化以起到保護(hù)腎臟作用[15-16]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芪主要成分黃芪多糖和黃芪苷等成分具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、抗炎等作用，能夠減輕DN 小鼠腎組織血管內(nèi)皮損傷，改善腎功能和減輕腎臟病變[17]；人參的有效成分皂苷具有顯著代謝調(diào)控作用，對于控糖效果較為理想[18-19]；白術(shù)有調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化的作用，能夠減輕氧化應(yīng)激對腎臟的損害[20]。

TSP-1 為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，廣泛存在于人的組織中，參與細(xì)胞黏附、增殖和凋亡的調(diào)控過程[21-22]；sAxl 是一種細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶，與腎臟功能減退存在密切關(guān)系[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)TSP-1、sAxl 在DN 腎損傷中呈現(xiàn)高表達(dá)，能夠通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF－β1）信號通路參與疾病發(fā)病過程[25]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TSP-1、sAxl 水平低于對照組，說明益腎化濕顆粒能夠下調(diào)TSP-1、sAxl 表達(dá)，抑制患者腎損傷，發(fā)揮腎功能保護(hù)作用。益腎化濕顆?？梢酝ㄟ^下調(diào)TSP-1 和sAxl 的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)腎小球病變、纖維化和炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟功能[26]。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈治療安全性較高。

綜上所述，益腎化濕顆粒聯(lián)合達(dá)格列凈治療DN脾腎氣虛證，能夠改善患者腎臟功能，控制患者血糖，降低TSP-1、sAxl 水平，安全性較高。