周紅娣，王哲蔚

(同濟大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,上海 200092)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂和代謝異常綜合征,目前已知胰島素抵抗(insulin resistance,IR) 參與了PCOS 的發(fā)生與發(fā)展,50%～60%的PCOS患者存在IR[1]。糖耐量實驗(oral glucose tolerance test,OGTT)是診斷糖尿病和糖代謝異常的金標(biāo)準(zhǔn),含5個時間點。葡萄糖胰島素鉗夾技術(shù)被公認(rèn)為評價IR 的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但該法操作極其復(fù)雜,價格昂貴,目前仍只作為研究性檢查手段,在臨床上幾乎無可行性。關(guān)于其他檢查方法,學(xué)術(shù)界一直爭論不休[2-4]。2018年的PCOS診治內(nèi)分泌專家共識[5]推薦采用5點法(即由胰島素釋放實驗5個時間點得出的結(jié)果)來評估患者的IR水平。胰島素釋放試驗(insulin release test,IRT)是評估是否存在IR的一種較為準(zhǔn)確的方法,可以直接觀察到胰島素分泌高峰大小和延時狀態(tài)。但試驗過程中需要抽取血5次,患者的依從性欠佳。國內(nèi)的醫(yī)療機構(gòu)對于PCOS患者IR和糖代謝異常的評估手段不一,大致有3種檢測方法,即空腹血糖和胰島素測定(取IRT和OGTT的1個時間點)、空腹+糖負(fù)荷后2 h血糖和胰島素測定(取IRT和OGTT的2個時間點)以及IRT和OGTT。評估人群范圍也不一(有的是針對全部PCOS患者,有的僅針對超重或肥胖的PCOS患者)。我院的評估人群是所有PCOS患者,采用的是IRT和OGTT(含5個時間點)。而關(guān)于前兩種檢測方法是否可行,無相關(guān)研究。為了探索從時間點上來簡化IRT和OGTT的可行性,我們于2023年3—4月開展了回顧性研究。

資料與方法

一、研究對象

本研究回顧性分析2021年8月至 2022年8月在同濟大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院內(nèi)分泌門診初診的361名PCOS 患者資料。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)(2003 年鹿特丹會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn))的患者;(2)年齡18～40歲;(3)已完成IRT和OGTT實驗;(4)研究所需資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重要臟器慢性疾病患者;(2)相關(guān)數(shù)據(jù)(臨床高雄血癥評分,身高、體重,月經(jīng)周期第2～5天性激素檢測結(jié)果)不完整者;(3)既往曾接受降血糖藥或胰島素增敏劑的治療。

在所有361例初診PCOS患者中,20例符合排除標(biāo)準(zhǔn),另有21例未完成IRT和OGTT,最后收集到符合條件的320例患者納入分析。根據(jù)是否超重/肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>23.9 kg/m2(亞洲人群標(biāo)準(zhǔn))]分為2組:體重正常組(n=202)和超重/肥胖組(n=118)。

本研究通過我院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號:KS22365)。

二、研究方法

本研究所納入的研究對象均接受了包含5個時間點的OGTT和IRT(本研究將其作為金標(biāo)準(zhǔn)),即空腹口服溶于250～300 ml水內(nèi)的無水葡萄糖粉75 g,測定空腹及服糖后0.5 h、1 h、2 h、3 h的血糖和胰島素水平。

根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)方法取得的結(jié)果,判斷標(biāo)準(zhǔn):(1)正常:空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)<6.1 mmol/L且OGTT 2 h 血糖(OGTT 2hPG)<7.8 mmol/L且空腹胰島素(fasting insulin,FINS)1.90～23.00 mU/L。(2)單純IR:FINS>23 mU/L或胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.50>1.66;或胰島素高峰值超過基礎(chǔ)空腹值的10倍以上;或胰島素高峰延遲,即出現(xiàn)在服糖水1 h以后或有兩個高峰或服糖水后3 h 胰島素水平仍未恢復(fù)至空腹正常水平或2 h胰島素≥80 mU/L(中國糖尿病學(xué)會(CDS)提出的標(biāo)準(zhǔn)判定[9]);同時FPG<6.1 mmol/L且OGTT 2hPG<7.8 mmol/L。(3)糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT):OGTT2hPG 7.8～11.1 mmol/L。(4)空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG):FPG 6.1～7.0 mmol/L。(5)糖尿病(diabetes mellitus,DM):FPG≥7.0 mmol/L或OGTT 2hPG≥11.1 mmol/L。

由于,本研究中的簡化方法是基于時間點的,其結(jié)果已被包含在完整的金標(biāo)準(zhǔn)方法的結(jié)果中,我們可以假設(shè)她們當(dāng)初只接受了空腹血糖+胰島素檢測(其中1個時間點)或空腹+糖負(fù)荷后2 h血糖和胰島素(其中2個時間點)檢測,然后對照她們實際完成的包含5個時間點的金標(biāo)準(zhǔn)方法,來計算這兩種簡化方法的敏感度和特異度以及一致性。

三、相關(guān)定義

1.高雄激素(簡稱高雄)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:有以下任兩個臨床高雄表現(xiàn)或生化高雄則為高雄,其中臨床高雄表現(xiàn)包括痤瘡(常位于額頭、雙頰、鼻及下頜、背部等位)、多毛[根據(jù)改良式Ferriman-Gallway(mF-G)評分]和脫發(fā)(Ludwig visual評分評估);生化高雄標(biāo)準(zhǔn)為血清總睪酮>0.48 ng/ml(本院檢驗科參考值;法定單位表述為>1.66 nmol/L)。

2.不同檢測方法定義:(1)A檢測方法(臨床金標(biāo)準(zhǔn)):采用標(biāo)準(zhǔn)的OGTT+IRT指標(biāo)判斷患者IR和糖代謝異常情況;(2)B檢測方法(簡化方法一):利用FPG+FINS指標(biāo)判斷患者IR和糖代謝異常情況;(3)C檢測方法(簡化方法二):利用FPG、FINS和糖負(fù)荷后2 h血糖和胰島素指標(biāo)判斷患者IR和糖代謝異常情況。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者一般資料

本研究共納入符合條件的320例患者?；颊吣挲g(27.34±4.29)歲,BMI(23.44±4.70)kg/m2。臨床高雄或生化高雄106名(33.1%)。

二、A檢測方法(IRT和OGTT試驗,金標(biāo)準(zhǔn))結(jié)果

有256名(80.0%)患者存在結(jié)果異常,其中205名單純IR、1名IFG、44名IGT、6名DM。超重/肥胖組的總異常率為97.5%,體重正常組的總異常率為69.8%(表1)。體重正常組非高雄患者的總異常率也達60%以上(表2)。對各時間點的分析顯示:與體重正常組相比,超重/肥胖組空腹、糖負(fù)荷后2 h和3 h異常率和其他異常率均更高(P<0.001);體重正常組糖負(fù)荷后3 h異常率在各時間點(空腹、2 h、3 h)中是最高的(表3)。

表1 不同體型組研究對象的IRT和OGTT試驗結(jié)果[n(%)]

表2 體重正常組不同雄激素水平亞組患者的的IRT和OGTT試驗結(jié)果[n(%)]

表3 不同體型患者IRT和OGTT試驗各時間點結(jié)果異常檢出率[n(%)]

三、兩種簡化檢測方法與金標(biāo)準(zhǔn)方法的異常檢出情況對比

由于B檢測方法和C檢測方法這兩種簡化方法的時間點均為金標(biāo)準(zhǔn)A檢測方法的部分,所以特異度均為100%,故不在本文中列出關(guān)于特異度的數(shù)據(jù)。關(guān)于總異常即“胰島素抵抗或糖代謝異?！钡臋z出,B檢測方法和C檢測方法的敏感度分別為73.8%和84.4%。分組分析顯示:在超重/肥胖組,B檢測方法和C檢測方法的敏感度均達90%,但僅C檢測方法的McNemar’s test的P值>0.05,其Kappa值代表中等程度一致性(表4)。

表4 不同體型患者中3種檢測方法的總異常檢出率及檢測效果[n(%)]

對超重/肥胖組做進一步分析,發(fā)現(xiàn)B檢測方法和C檢測方法對“糖代謝異?！?即評價標(biāo)準(zhǔn)中除“正?！焙汀皢渭僆R”以外的所有情況,含IFG、IGTT、DM,伴或不伴IR)的檢測敏感度分別為16.7%和100%,僅C檢測方法的Kappa值有統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。

表5 超重/肥胖組中3種檢測方式對“糖代謝異?！钡臋z出率及檢測效果[n(%)]

討 論

一、BMI正常的PCOS患者也存在IR的風(fēng)險

目前越來越多的研究認(rèn)為,IR可能是PCOS的始動和中心環(huán)節(jié)[10]。PCOS患者的高雄血癥和IR息息相關(guān)[11-12]。由于肥胖患者易發(fā)生IR[13],因此某些醫(yī)院僅對肥胖患者實施胰島素釋放實驗。但國內(nèi)其他研究顯示,非肥胖型PCOS患者IR患病率為62.16%、糖耐量減退的的發(fā)生率達21.6%,提示除了BMI,還有其他因素影響著PCOS患者的糖代謝[14],例如中心性肥胖[15]、骨骼肌比低[16]等。本研究顯示,體重正常組IR或糖代謝異常發(fā)生率超過65%,即使是體重正常組中非高雄的PCOS患者總異常的發(fā)生率也超過60%。因此建議對所有PCOS患者實施IR和糖代謝異常的檢測。

二、僅空腹血糖和胰島素檢測不一定能正確地反映PCOS患者IR或糖代謝異常的程度

雖然,僅取“空腹”這一個時間點檢驗FPG和FINS(即本研究中的B檢測方法)頗為便捷,容易被接受,但本研究顯示,如果以A檢測方法(胰島素釋放和糖耐量實驗)作為臨床金標(biāo)準(zhǔn),B檢測方法對“IR或糖代謝異?！钡臋z測敏感度僅為73.8%,患者無論是否超重,該檢測方法均缺乏與金標(biāo)準(zhǔn)方法的一致性。

國內(nèi)其他研究也顯示,采用胰島素釋放曲線評定法對于IR的評估更為敏感,可降低漏診率[17]。推斷原因:采用胰島素釋放曲線進行IR的評價,可提高空腹胰島素正常但存在糖負(fù)荷后胰島素分泌后延患者的IR檢出率。從表3可看出,患者糖負(fù)荷后2 h、3 h異常和高峰異常的發(fā)生率都不低,其中體重正常的患者3 h結(jié)果異常率還超過了空腹結(jié)果異常率。因此僅測FPG和FINS會造成漏診。另外,Fiorentino等[18]研究發(fā)現(xiàn),在正常糖耐量受試者中,OGTT 1hPG≥155 mg/dl(8.6 mol/L)可能是識別2型糖尿病和心血管疾病風(fēng)險增加者的有用工具。雖然該結(jié)論尚缺乏更多其他研究的支持,但為以后進一步優(yōu)化PCOS患者的IR和糖代謝異常的篩查提供了啟發(fā)。

三、對于超重/肥胖的PCOS患者,簡化方法“空腹+糖負(fù)荷后2 h血糖胰島素檢測”較可靠

劉付貞等[19]研究顯示,空腹+糖負(fù)荷后2 h胰島素水平與相應(yīng)的OGTT的血糖值均相關(guān),因此對評價糖尿病患者的胰島細胞功能具有一定的臨床指導(dǎo)意義。在本研究中,對于超重/肥胖組,僅取一個時間點即檢驗空腹血糖和胰島素(B檢測方法)對于“IR或糖代謝異?！钡臋z測敏感度雖達90%,但Kappa值無統(tǒng)計學(xué)意義,而且該檢測方法對于“糖代謝異?！钡臋z測敏感度很低;如取2個時間點即驗空腹+糖負(fù)荷后2 h血糖胰島素(C檢測方法),對于“IR或糖代謝異?！焙汀疤谴x異常”的檢測敏感度均達90%,Kappa值均有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中,36名超重/肥胖的糖代謝異常者中,90%以上FPG正常但OGTT 2hPG異常,而這些患者的異常問題會被B檢測方法漏診。因此對于依從性差的超重/肥胖PCOS患者,選擇空腹+糖負(fù)荷后2 h血糖胰島素檢測來代替胰島素釋放和糖耐量實驗較可靠。

四、對于體重正常的PCOS患者,兩種簡化方法均有漏診風(fēng)險

在本研究中的體重正常組,B檢測以及C檢測這兩種簡化方法,對于“胰島素抵抗或糖代謝異常”和“糖代謝異?！钡臋z測敏感度均低。而且從表3可看到,該組患者的A檢測(金標(biāo)準(zhǔn))結(jié)果顯示:其 糖負(fù)荷后3 h異常率(在各時間點中)是最高的。因此,要檢測正常體重的PCOS患者的IR或糖代謝異常水平,完整的OGTT和IRT試驗似乎更合適。但是,正常體重PCOS患者的病因更復(fù)雜,PCOS多起病于圍初潮期,而且患者青春期前就出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)來源雄激素的升高,可能是導(dǎo)致PCOS的另一個主要原因[20]。另外,正常體重PCOS的病因還包括遺傳因素、炎癥因子、心理因素等[21]。由于病因的多方面性,應(yīng)否對所有正常體重患者實施完整的OGTT和IRT試驗(或選擇有針對性地進行),仍值得探討。

本研究的不足和缺陷:(1)因研究條件的缺陷,本研究僅能以IRT+OGTT試驗作為臨床金標(biāo)準(zhǔn),探討更簡單易行的檢測方法。(2)本研究僅為回顧性研究,研究對象不包括沒有完成IRT+OGTT試驗的患者,其血糖和胰島素代謝特點亦無法獲知。(3)因本院化驗條件限制,無法檢測游離睪酮。以上不足可能會對本研究的結(jié)果造成偏移。

總之,對各種體型的PCOS患者均應(yīng)實施胰島素抵抗和糖代謝異常的檢測。但如能從時間點上來簡化繁瑣的IRT+OGTT,則將增加患者的依從性。對于超重/肥胖PCOS患者,可考慮選擇空腹+糖負(fù)荷后2 h血糖胰島素檢測來代替;而對于體重正常的患者,鑒于其發(fā)病原因的多維度,關(guān)于如何優(yōu)化檢測方案,需要進一步研究。