陶陶，鄧成艷，王含必，甄璟然，孫正怡，郁琦，潘凌亞，曹冬焱，周遠征*

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學研究中心 1.婦科內(nèi)分泌與生殖中心;2.婦科腫瘤中心,北京 100730)

子宮內(nèi)膜癌(EC)是最常見的婦科惡性腫瘤之一,占全球女性惡性腫瘤的6%,而終生患病率約為2.5%[1]。其中,有相當一部分在育齡期診斷為子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical hyperplasia,AH)和早期子宮內(nèi)膜癌(early stage of endometrial cancer,EEC),特別是在肥胖、多囊卵巢綜合征和不孕不育患者中更為多見[2]。我們前期的研究表明,約4%的患者在35歲之前發(fā)病[3]。隨著生活方式的改變和生育延遲,育齡期發(fā)病風險逐漸增加[4-5]。這類患者如何進行保留生育功能治療和治療后如何盡快實現(xiàn)妊娠目標,是臨床醫(yī)生所面臨的多重挑戰(zhàn)[6]。

現(xiàn)有研究已經(jīng)證實,AH/EEC的生育治療是可行且有效的。輔助生殖技術(ART),特別是體外受精-胚胎移植技術(IVF-ET),可以幫助患者盡快達到妊娠,以降低復發(fā)率[7-8]。但在控制性卵巢刺激(COS)期間,超生理性雌激素水平暴露是否會增加復發(fā)風險?這部分患者的實驗室和臨床結局與普通IVF-ET患者相比是否存在差異?哪些因素可能影響患者的復發(fā)?這些問題尚缺乏足夠的研究加以證實。本研究回顧性分析我中心近年來AH/EEC患者的臨床資料,對數(shù)據(jù)和資料進行總結,以期為上述臨床實踐中的疑問提供循證醫(yī)學的證據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2012年2月至2022年2月行AH/EEC保留生育功能治療后在北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心進行IVF-ET助孕治療的78例患者臨床資料。

納入標準:經(jīng)我院病理學檢查確診為AH或EEC(所有病理切片均由2位經(jīng)驗豐富的婦科病理學家進行確認)、有強烈生育愿望且無保守治療禁忌、年齡<45歲的患者。所有AH/EEC患者均經(jīng)我院婦科腫瘤學專家治療[使用高效孕激素(MPA/MA)或促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療],并確認達到完全緩解后,轉診至我中心開始輔助生殖治療。疾病復發(fā)定義為達到完全緩解后,子宮內(nèi)膜病理檢查再次確認出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生(不含不典型增生)(EH)或AH或EC。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審批通過。

二、研究方法

所有患者自月經(jīng)周期第2天或第3天開始進入IVF-ET周期。臨床醫(yī)生根據(jù)性激素水平和經(jīng)陰道超聲檢查下的卵泡狀態(tài)選擇COS方案;根據(jù)男方精液情況選擇IVF或卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)。

1.COS方案:(1)GnRH-a長方案:患者在月經(jīng)周期第2天或第3天接受醋酸曲普瑞林(達菲林;益普生,法國)0.75～3.75 mg注射,20 d后開始每天注射個體化劑量的重組人卵泡刺激素(果納芬;默克雪蘭諾,德國),在“扳機”日給予注射用重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤;默克雪蘭諾,德國)250 μg。(2)GnRH拮抗劑(GnRH-ant)方案:患者從月經(jīng)周期的第2天或第3天開始每天注射個體化劑量的重組人卵泡刺激素(果納芬),采用GnRH-ant靈活方案進行促排卵,給予醋酸西曲瑞克(思則凱;默克雪蘭諾,德國)0.25 mg qd,皮下注射,直到扳機日給予注射用重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤)250 μg。

2.凍融胚胎移植(FET)方案:所有患者均選擇人工周期方案準備內(nèi)膜。從月經(jīng)周期的第2天或第3天開始給予戊酸雌二醇3 mg bid起始劑量口服(補佳樂;拜耳,德國),根據(jù)子宮內(nèi)膜的厚度情況個體化調(diào)整用量,給藥10～20 d,之后每天給予黃體酮注射液(浙江仙琚)20～40 mg肌肉注射5 d,凍胚復蘇移植在第6天進行。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、納入患者的基線資料及臨床特征

本次研究共納入78例AH/EEC患者。AH/EEC患者的平均發(fā)病年齡為(31.24±3.80)歲,51例(65.4%)為AH患者,27例(34.6%)為EEC患者。73例(93.6%)患者采用高效孕激素作為初始治療方案,中位治療時間為6個月。有17例(21.8%)患者在IVF-ET前曾復發(fā)1次或兩次,中位復發(fā)間隔為12個月。再次治療的中位治療時間為(5.29±2.91)個月,所有患者(100%)均依舊選擇了高效孕激素進行治療。疾病獲得完全緩解至開始IVF-ET的平均間期為6個月。開始IVF-ET的平均年齡為(34.17±3.70)歲,原發(fā)不孕者55例(占70.5%),54例(69.2%)患者合并1種以上不孕因素?；颊呋厩闆r詳見表1。

表1 患者一般資料及臨床特征[(-±s),M(Pmin～Pmax),%]

二、納入患者的IVF-ET情況

本研究78例患者共納入132個COS周期,其中50個周期(37.88%)采用拮抗劑方案,82個周期(62.12%)采用激動劑方案。扳機日雌二醇(E2)的中位水平為9 285.42(651.37～38 430.00)pmol/L,rFSH和尿促性腺激素(HMG)用量中位數(shù)分別為2 625(825～5 400)U和375(0～1 425)U,平均獲卵數(shù)(7.87±5.20)枚,優(yōu)胚率13.97%。鮮胚移植106個周期,26個周期(19.70%)取消新鮮胚胎移植,其中12個周期因有卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生風險取消周期,8個周期無可移植胚胎,3個周期子宮內(nèi)膜過薄(<7 mm),2個周期發(fā)現(xiàn)AH/EEC復發(fā),1個周期繼續(xù)黃體期連續(xù)COS未行鮮胚移植。選擇全胚冷凍的患者,所有胚胎進行囊胚培養(yǎng)后冷凍,囊胚形成率為52.26%,移植后剩余胚胎的囊胚形成率為41.67%,新鮮周期平均移植胚胎數(shù)(1.89±0.42)個(表2)。

表2 納入患者COS及鮮胚移植情況[(-±s),M(Pmin～Pmax),%]

共有FET周期85個,均采用標準的人工周期方案準備內(nèi)膜。FET周期取消率為11.76%(10/85),均由于子宮內(nèi)膜過薄(<7 mm)。有3例患者再次嘗試FET時,人工周期準備內(nèi)膜后子宮內(nèi)膜達到理想厚度(≥8 mm),移植后1例患者妊娠29周時早產(chǎn),1例患者獲得活產(chǎn),另1例患者未妊娠。還有2例患者再次嘗試FET時,人工周期準備內(nèi)膜后內(nèi)膜厚度仍<7 mm,但仍進行了移植,1例出現(xiàn)嚴重妊娠期高血壓,26周時終止妊娠,另1例未孕(表3)。

表3 納入患者FET周期情況[(-±s),M(Pmin～Pmax),%]

三、納入患者的妊娠結局及其影響因素

共有74例患者至少接受了1次移植,仍有4例患者僅完成COS尚未移植。每個移植周期的臨床妊娠率和活產(chǎn)率分別為36.31%和18.99%,累積妊娠率為72.97%(表4)。

表4 納入患者的ART妊娠結局(%)

經(jīng)過單因素分析,各因素與妊娠率之間無明顯的相關性,但子宮內(nèi)膜病變初次發(fā)病年齡和子宮內(nèi)膜厚度與活產(chǎn)率之間有統(tǒng)計學相關性(P均<0.05)(表5)。進行多因素分析之后發(fā)現(xiàn),只有子宮內(nèi)膜病變初次發(fā)病年齡與活產(chǎn)率之間仍存在負相關性[OR=0.879 4,95%CI(0.785,0.983),P=0.02]。

表5 妊娠結局影響因素的單因素分析[(-±s),M(Pmin～Pmax),n(%)]

四、子宮內(nèi)膜病變復發(fā)情況的相關分析

本研究中,IVF-ET期間子宮內(nèi)膜病變總復發(fā)率為6.41%(5/78)。其中2人(2.56%)出現(xiàn)兩次復發(fā)并行子宮切除術,此二人均在IVF-ET前曾有復發(fā)史。

單因素分析發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜病變的病理類型和IVF-ET前復發(fā)史這兩個因素與疾病復發(fā)之間有顯著影響(表6)。多因素分析后這兩個因素仍然是IVF-ET期間疾病復發(fā)的危險因素[相關統(tǒng)計值分別為OR=5.121,95%CI(1.163,22.554),P=0.002和OR=7.700,95%CI(1.871,31.696),P=0.005]。

表6 AH/EEC復發(fā)影響因素的單因素分析

討 論

年輕子宮內(nèi)膜病變(AH/EEC)患者保留生育功能的治療目前是一種可行的選擇。但此類患者的輔助生殖治療策略尚缺乏指南或共識,相關文獻有限且樣本量較小。本研究中,我們回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心診治的AH/EEC患者的臨床資料,著重關注其生殖治療結局和疾病復發(fā)情況的影響因素。高效孕激素作為患者初始治療和復發(fā)后再次治療的首選方案,均可以得到較好的治療效果[9-10]?，F(xiàn)有的文獻觀念認為,IVF-ET治療是在有限時間內(nèi)幫助患者最大程度實現(xiàn)懷孕目標的最有效選擇,且妊娠率高于保守治療后嘗試自然妊娠的患者[11]。且根據(jù)我中心數(shù)據(jù)及既往發(fā)表的文獻,AH/EEC患者的IVF-ET生殖結局與無病史的普通IVF-ET患者相當[12-13],本研究的數(shù)據(jù)進一步證實了IVF-ET治療的有效性,臨床妊娠率為36.31%,累積妊娠率高達72.97%,每移植周期的活產(chǎn)率為18.99%。

本研究中,接受IVF-ET治療的患者年齡范圍波動不大,因此我們沒有發(fā)現(xiàn)IVF-ET年齡與妊娠/活產(chǎn)之間存在顯著相關性。但單因素分析和多因素分析中,子宮內(nèi)膜病變初次發(fā)病年齡與活產(chǎn)率呈負相關。分析認為,在接受IVF-ET治療的年齡范圍波動較小的情況下,內(nèi)膜病變的發(fā)病年齡越小,可能意味著病變緩解后至生殖治療前間隔的等待時間越長,這可能是導致內(nèi)膜病變初次發(fā)病年齡越小的患者復發(fā)風險越高的原因。另外,單因素及多因素分析中,移植日子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率/活產(chǎn)率存在相關性,這與我們在臨床實踐中的認知和既往文獻[14]報道是一致的。本研究中,雖然內(nèi)膜評估次數(shù)與妊娠沒有顯著相關性,但妊娠組內(nèi)膜評估的次數(shù)有減少趨勢[(3.68±1.84)vs.(4.57±2.68),P=0.073],內(nèi)膜評估次數(shù)增多可能造成子宮內(nèi)膜的損傷越大,而內(nèi)膜受損導致內(nèi)膜厚度降低,可能影響妊娠率。因此在子宮內(nèi)膜病變治療和評估的過程中,注意最大程度保護內(nèi)膜,減少損傷,有利于后續(xù)患者的妊娠結局。

對于IVF-ET是否會增加子宮內(nèi)膜病變的復發(fā)率以及哪些因素與復發(fā)相關,仍然存在爭議。子宮內(nèi)膜病變保守治療后的疾病復發(fā)并不少見,現(xiàn)有報道中由于樣本量等因素影響,復發(fā)率報道各有不同[11]。在本研究的患者中,有17名患者(21.8%)在行輔助生殖治療之前已經(jīng)有疾病復發(fā)的歷史,其中5名患者有兩次復發(fā)史,第1次和第2次復發(fā)中位間隔時間分別為12個月和6個月,IVF-ET治療期間的復發(fā)率為6.41%,這與我們以前的研究[15-17]一致。根據(jù)本研究中單因素及多因素分析的結果,患者既往存在復發(fā)史以及病理存在癌變,是內(nèi)膜病變復發(fā)的高危因素,本研究中兩名復發(fā)切除子宮的患者既往均存在疾病復發(fā)史。這提示我們,在臨床實踐中應當重視具有復發(fā)史和病理存在癌變患者的監(jiān)測和評估?？紤]到子宮內(nèi)膜病變保守治療后有相當一部分患者出現(xiàn)疾病復發(fā)的問題,等待時間的延長可能導致復發(fā)率的上升和妊娠率的下降[18],因此建議在子宮內(nèi)膜病變達到完全緩解后盡快進行生育計劃;IVF-ET能更有效地幫助患者盡快達到妊娠目標,且IVF期間疾病的復發(fā)率較低,可以作為此類患者的優(yōu)選助孕方案,特別是有復發(fā)高危因素的患者。但本研究也存在一定局限性,由于樣本量和隨訪時間有限,部分患者尚未移植完全部胚胎,部分患者隨訪時間尚短,且未對不同內(nèi)膜病變治療方案進行分層分析等,這些因素均可能影響妊娠率、活產(chǎn)率及復發(fā)率,使研究結論外推存在一定限制。在未來的研究中,應進一步擴大樣本量、延長隨訪時間、進行分層分析,以期得到更完善的分析數(shù)據(jù)和更準確的結果,為臨床上制定個體化治療、疾病監(jiān)測和助孕方案的選擇提供更多數(shù)據(jù)支持。

綜上所述,AH/EEC患者在保留生育治療后接受IVF-ET的生殖結局相對滿意。在IVF-ET治療過程中,臨床醫(yī)生應注意病情監(jiān)測,盡快幫助患者達到妊娠目標。疾病復發(fā)會影響后續(xù)的生育結局,未來應進行更大樣本、多中心的分層研究,關注患者的異質(zhì)性特征和復發(fā)影響因素,以制定個體化診治和監(jiān)測策略。