范浩群， 吳劍純， 廖聰， 敖雪仁

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東廣州 510378）

近年來(lái)，甲狀腺癌（thyroid cancer）在我國(guó)的發(fā)病率不斷增長(zhǎng)[1]，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）下屬的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)[2]，甲狀腺癌發(fā)病率在全球所有癌癥中列第11 位。在我國(guó)，甲狀腺癌新發(fā)病例數(shù)位居所有女性癌癥新發(fā)病例數(shù)的第4位，其原因與現(xiàn)代生活環(huán)境、飲食習(xí)慣以及甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率日益升高密不可分[3-4]。甲狀腺癌患者的總體預(yù)后較好，但仍有部分甲狀腺癌具有較高侵襲性，在生物學(xué)特性上惡性程度較高，如在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤復(fù)發(fā)方面，且目前尚無(wú)較好的診斷技術(shù)能將此部分甲狀腺癌篩查出來(lái)，故手術(shù)治療仍是目前甲狀腺癌的首選治療方式[5-9]。術(shù)后患者通常需進(jìn)行促甲狀腺激素（TSH）抑制治療，將TSH控制在正常范圍以抑制甲狀腺的生長(zhǎng)，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

甲狀腺癌可歸屬中醫(yī)“癭瘤”“癭氣”“石癭”等范疇。現(xiàn)代中醫(yī)臨床顯示，軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉可改善患者臨床癥狀，緩解術(shù)后并發(fā)癥，調(diào)整甲狀腺功能，減少不良反應(yīng)，利于患者在外科手術(shù)后的快速康復(fù)，提高患者生存質(zhì)量，抑制腫瘤復(fù)發(fā)。以下采用Meta 分析的方法以系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后患者的療效與安全性，以期為中醫(yī)藥治療甲狀腺癌術(shù)后提供客觀的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library 等國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于中醫(yī)軟堅(jiān)散結(jié)方（具有軟堅(jiān)散結(jié)作用的方劑）聯(lián)合左甲狀腺素鈉對(duì)比單純左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。檢索時(shí)限為各庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至2022年11月。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)采用相應(yīng)的主題詞、關(guān)鍵詞、題名、摘要、常用字段，或根據(jù)主題詞+自由詞相結(jié)合方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括“甲狀腺癌”“甲狀腺惡性腫瘤”“甲狀腺乳頭狀癌”“甲狀腺濾泡癌”“術(shù)后”“軟堅(jiān)散結(jié)”“隨機(jī)對(duì)照”等。為減少漏檢風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)具有軟堅(jiān)散結(jié)功效的常用中藥方劑進(jìn)行補(bǔ)充檢索，常用的軟堅(jiān)散結(jié)方包括“海藻玉壺湯”“小金丸”“平消片”“西黃丸”“消癭五海丸”“五海癭瘤丸”“夏枯草膠囊”“內(nèi)消瘰疬丸”“大黃?蟲丸”“四海舒郁丸”“小金丹”“消瘰丸”“通氣散堅(jiān)丸”“散腫潰堅(jiān)湯”“開郁散”“清肝解郁湯”“鱉甲煎丸”“犀黃丸”等。英文檢索詞包括“thyroid neoplasms”“thyroid carcinoma”“thyroid cancer”“postoperative”“Chinese medicine”“Ruanjian Sanjie”“softening hardness to dissipate mass”“randomized controlled trial”等。此外，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心及美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

1. 2 文獻(xiàn)的篩選 納入以下文獻(xiàn)：（1）研究類型均為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無(wú)論是否選用盲法。（2）研究對(duì)象為行甲狀腺切除術(shù)且經(jīng)術(shù)后病理確診為甲狀腺癌的患者。甲狀腺癌的診斷參照《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南2021》[10]?；颊叩姆N族、國(guó)籍、病程不限，其年齡、健康狀況、性別等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（3）干預(yù)措施如下：對(duì)照組采用常規(guī)口服左甲狀腺素鈉治療；治療組在常規(guī)口服左甲狀腺素鈉的基礎(chǔ)上加服具有軟堅(jiān)散結(jié)作用的方劑。（4）結(jié)局指標(biāo)包括：①療效；②甲狀腺功能指標(biāo)，包括血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白（TG）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺刺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）；③Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分；④臨床癥狀（包括大便干結(jié)、口瘡、聲嘶、心悸）改善時(shí)間；⑤最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑；⑥免疫功能指標(biāo)（T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）；⑦并發(fā)癥的發(fā)生率，包括聲音嘶啞、呼吸困難、胃腸道反應(yīng)、皮疹、切口感染、心悸、口干等。

排除以下文獻(xiàn)：①研究類型為名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、病例對(duì)照、隊(duì)列研究、綜述等非臨床RCT 研究。②干預(yù)措施包含除口服軟堅(jiān)散結(jié)方及左甲狀腺素鈉外的其他治療措施。③無(wú)明確的結(jié)局指標(biāo)或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，或無(wú)法從文獻(xiàn)中提取出有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。④重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量差、信息不全的文獻(xiàn)。⑤無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索、篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)。若出現(xiàn)分歧，則由第3 位研究者裁決。整理匯總最終納入的文獻(xiàn)后，進(jìn)行相關(guān)研究資料的提取。資料提取內(nèi)容包括研究的第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、年齡、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等，并輸入至Excel表格。

根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”和改良JADAD評(píng)分量表進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚來(lái)源等。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為“高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）”“低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）”及“風(fēng)險(xiǎn)不明確（unclear risk）”3 個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；連續(xù)性變量采用均值差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均值差（standardized mean difference，SMD）及其95% CI 表示。采用Q檢驗(yàn)評(píng)估研究的異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%，且P＞0.1，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若I2＞50% 或P≤0.1，說(shuō)明文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，需進(jìn)行敏感性分析及亞組分析查找原因，排除后再采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，或直接采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。應(yīng)用RevMan 5.4 軟件并繪制漏斗圖對(duì)納入研究數(shù)大于10篇的指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，得到相關(guān)文獻(xiàn)136 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)64 篇，排除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)5篇，通過(guò)閱讀摘要排除研究?jī)?nèi)容不吻合等文獻(xiàn)40 篇，經(jīng)全文閱讀后排除非RCT、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)任墨I(xiàn)16 篇，最終納入Meta 分析的文獻(xiàn)為11 篇[11-21]。軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后研究的文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況 納入的11篇RCTs[11-21]均為中文文獻(xiàn)。11篇文獻(xiàn)共納入749例患者，試驗(yàn)組380例，對(duì)照組369例。試驗(yàn)組及對(duì)照組基本情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。對(duì)照組干預(yù)措施為單純左甲狀腺素鈉治療，每天1 次，晨起口服；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用具有軟堅(jiān)散結(jié)功效的方藥，每日1 劑。治療時(shí)間從12 周至3個(gè)月不等。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入的軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2. 3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的11 項(xiàng)研究均為RCTs，有7項(xiàng)研究[11-13，15，16，18，20]的隨機(jī)分配方法采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 項(xiàng)[14]為摸球?qū)嶒?yàn)法，3 項(xiàng)[17，19，21]未描述隨機(jī)分配方法。所有研究均未描述分配方案的隱藏，均未采用盲法。試驗(yàn)過(guò)程中均未出現(xiàn)脫落病例，數(shù)據(jù)結(jié)果具有完整性。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 納入的各項(xiàng)軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 2 Results for the assessment of bias risk of each included trial of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

圖3 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 3 Results for the assessment of bias risk of the overall included trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 共有9項(xiàng)研究[11-18，20]報(bào)道了軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的有效率，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，且Q檢驗(yàn)的P=0.57，說(shuō)明不具有異質(zhì)性，故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示，RR=1.30，95%CI[1.21，1.41]，Z=6.81，P＜0.000 01，提示試驗(yàn)組的有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉片的治療有效率優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉片治療。Meta分析結(jié)果見圖4。

圖4 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后療效的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest plot of the efficacy of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.2 甲狀腺功能 共有10項(xiàng)研究[11-15，17-21]報(bào)道了甲狀腺功能指標(biāo)，包括血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白（TG）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺刺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）。其中TSH、TG 共有10 項(xiàng)研究[11-15，17-21]，F(xiàn)T3、FT4 共有3 項(xiàng)研究[11-12，15]，TgAb、TRAb、TPOAb共有2項(xiàng)研究[11，20]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=97%，P＜0.000 01，提示亞組間存在較強(qiáng)臨床異質(zhì)性與統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，故只進(jìn)行亞組內(nèi)分析而不做亞組間分析。

有關(guān)TSH、TG 結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2= 92%，P＜0.000 01；I2= 92%，P＜0.000 01）提示組內(nèi)存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果（SMD=-1.75，95%CI[-2.38，-1.13]，Z=5.47，P＜0.000 01；SMD=-1.13，95%CI[-1.71，-0.55]，Z=3.81，P=0.000 1）提示軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉改善甲狀腺癌術(shù)后患者TSH、TG 水平的作用優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有關(guān)FT3、FT4 結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2= 98%，P＜0.000 01；I2= 96%，P＜0.000 01）提示組內(nèi)存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果（SMD=3.42，95%CI[0.73，6.10]，Z=2.50，P=0.01；SMD=1.85，95%CI[0.05，3.66]，Z=2.02，P=0.04）提示軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉片可提高甲狀腺癌術(shù)后患者FT3、FT4水平，且其作用優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有關(guān)TgAb、TRAb、TPOAb結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2=53%，P=0.15；I2=99%，P＜0.000 01；I2=90%，P=0.001）提示組內(nèi)存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果提示軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉降低甲狀腺癌術(shù)后患者TgAb（SMD=-0.63，95%CI[-1.11，-0.15]，Z=2.55，P=0.01）水平的作用優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)TRAb（SMD=-2.56，95%CI[-7.17，-2.06]，Z=1.08，P=0.28）、TPOAb（SMD=-0.76，95%CI[-1.85，0.33]，Z=1.37，P=0.17）的改善作用則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有關(guān)甲狀腺功能指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見圖5。

圖5 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的甲狀腺功能指標(biāo)Meta分析森林圖Figure 5 Meta-analysis forest plot of the thyroid function indicators in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.3 KPS評(píng)分 共有2項(xiàng)研究[11，15]報(bào)道了KPS評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%，P=0.59，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示SMD=2.19，95%CI[1.30，3.08]，Z=4.81，P＜0.000 01），說(shuō)明軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療能提高甲狀腺癌術(shù)后患者KPS 評(píng)分且其作用較單純左甲狀腺素鈉治療更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果見圖6。

圖6 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest plot of the Karnofsky Performance status（KPS）scores in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.4 臨床癥狀改善時(shí)間 共有5項(xiàng)研究[13，18-21]報(bào)道了臨床癥狀改善時(shí)間， 包括大便干結(jié)、口瘡、聲嘶、心悸。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2= 49%，P=0.007，說(shuō)明總體研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。對(duì)各亞組進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)口瘡這一亞組對(duì)總體異質(zhì)性影響較大，提示口瘡這一亞組存在異質(zhì)性的可能性較強(qiáng)。排除該亞組再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.97），故運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：MD=-4.67，95%CI[-5.38，-3.96]，Z=12.87，P＜0.000 01，提示軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療能縮短甲狀腺癌術(shù)后患者臨床癥狀的改善時(shí)間，且其作用優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果見圖7。

圖7 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的臨床癥狀改善時(shí)間的Meta分析森林圖Figure 7 Meta-analysis forest plot of time for clinical symptom improvement in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.5 最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑 共有4 項(xiàng)研究報(bào)道了最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑[18-21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2=0%，P= 0.92）提示組間無(wú)顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示：MD=-2.51，95%CI[-3.13，-1.89]，Z= 7.94，P＜0.000 01）。結(jié)果提示軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉縮小甲狀腺癌術(shù)后最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑的作用優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果見圖8。

圖8 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑的Meta分析森林圖Figure 8 Meta-analysis forest plot of the maximum thyroid nodule diameter in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.4.6 免疫功能指標(biāo) 共有2項(xiàng)研究[13，16]報(bào)道了免疫功能指標(biāo)，主要涉及T 淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，其中CD3+、CD4+有2項(xiàng)研究[13，16]，而CD8+、CD4+/CD8+均僅有1項(xiàng)研究[13]，無(wú)法進(jìn)行Meta分析。

有關(guān)組間CD3+、CD4+的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2=96%，P＜0.000 01）提示每個(gè)亞組間存在較強(qiáng)臨床異質(zhì)性與統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，故只進(jìn)行亞組內(nèi)分析而不做亞組間分析。亞組內(nèi)分析CD3+、CD4+的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2= 88%，P= 0.004；I2= 96%，P＜0.000 01）提示存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果（MD=8.68，95%CI[4.97，12.39]，Z=4.59，P＜0.000 01；MD=10.77，95%CI[5.46，16.08]，Z= 3.97，P＜0.000 1）提示軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉提高甲狀腺癌術(shù)后患者CD3+、CD4+水平的作用優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta 分析結(jié)果見圖9。

圖9 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的免疫功能指標(biāo)的Meta分析森林圖Figure 9 Meta-analysis forest plot of the immune function indicators in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2. 4. 7 并發(fā)癥發(fā)生率 本次研究共有4 項(xiàng)研究[13-14，16，20]報(bào)道了軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，包括聲音嘶啞、呼吸困難、胃腸道反應(yīng)、皮疹、切口感染、心悸、口干。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2=0%，P=1.00）提示組間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果（RR=0.34，95%CI[0.18，0.65]，Z=3.26，P=0.001）提示軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉在預(yù)防甲狀腺癌術(shù)后患者的并發(fā)癥發(fā)生率方面優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析結(jié)果顯示，除切口感染（RR=0.14，95%CI[0.02，1.13]，Z=1.85，P=0.07）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余并發(fā)癥如聲音嘶?。≧R=0.43，95%CI[0.11，1.62]，Z= 1.25，P= 0.21）、呼吸困難（RR=0.38，95%CI[0.09，1.61]，Z= 1.31，P=0.19）、胃腸道反應(yīng)（RR=0.43，95%CI[0.12，1.60]，Z=1.26，P=0.21）、皮疹（RR=0.50，95%CI[0.05，5.30]，Z= 0.58，P= 0.57）、心悸（RR=0.33，95%CI[0.01，7.95]，Z= 0.68，P= 0.50）、口干（RR=0.25，95%CI[0.03，2.14]，Z=1.27，P=0.21）的亞組分析結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta 分析結(jié)果見圖10。

圖10 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 10 Meta-analysis forest plot of the incidence of the complications in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

2.5 發(fā)表偏倚分析 以納入文獻(xiàn)超過(guò)10篇的有效率這一指標(biāo)分析發(fā)表偏倚。通過(guò)繪制漏斗圖考察研究是否存在發(fā)表偏倚。分析結(jié)果見圖11。由圖11 可知，漏斗圖較對(duì)稱，各項(xiàng)研究散點(diǎn)分布于漏斗圖兩側(cè)，說(shuō)明本次研究的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖11 軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后研究發(fā)表偏倚的的漏斗圖Figure 11 Funnel plot of the publication bias in the trials of prescriptions for softening hardness to dissipate mass combined with Levothyroxine Sodium in treating thyroid cancer after operation

3 討論

甲狀腺癌可歸屬中醫(yī)“癭瘤”“癭氣”“石癭”等范疇。南宋陳無(wú)擇的《三因極一病證方論》曰：“堅(jiān)硬不可移者，名曰石癭”。石癭多因正氣虧虛致邪毒乘虛而入，或因情志、飲食所傷，或宿有舊疾，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)，痰瘀血毒互結(jié)于頸部而成腫瘤。明代陳實(shí)功在《外科正宗·癭瘤論》中載：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽(yáng)正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成。”因此，在治療上應(yīng)貫穿軟堅(jiān)散結(jié)之法。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中已記載“海藻主癭瘤氣”；至東晉的葛洪，其在《肘后方》中提出可用海藻、昆布等治療癭病；唐代的孫思邈在《千金要方》亦記載海藻、昆布治療癭病?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，甲狀腺手術(shù)可耗氣傷陰，損傷人體正氣，術(shù)后陰液虧損與氣滯痰凝血瘀共存，因此術(shù)后機(jī)體多存虛實(shí)夾雜狀態(tài)，辨證兼見氣陰兩虛證，治療當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)之法[22-27]。鑒于甲狀腺癌之中醫(yī)病機(jī)及術(shù)后特征，軟堅(jiān)散結(jié)法仍需為其中醫(yī)治則，軟堅(jiān)散結(jié)方藥貫穿在甲狀腺癌術(shù)后不同階段的治療中。

本Meta 分析最終納入了11 項(xiàng)有關(guān)軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺癌術(shù)后患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。分析結(jié)果顯示，與單純左甲狀腺素鈉比較，軟堅(jiān)散結(jié)方聯(lián)合左甲狀腺素鈉能顯著提高甲狀腺癌術(shù)后患者的療效，且其在改善甲狀腺功能指標(biāo)FT3、FT4、TSH、TG、TgAb 水平，提高KPS評(píng)分，縮短臨床癥狀改善時(shí)間，縮小最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑，改善免疫功能指標(biāo)T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平，降低并發(fā)癥發(fā)生率等方面優(yōu)于單純左甲狀腺素鈉。但因本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，且軟堅(jiān)散結(jié)法所用的方藥也并未統(tǒng)一，納入的研究仍存在一定臨床異質(zhì)性。本研究結(jié)論有待更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。