薛姍， 陳奕彤， 黃鴻鵬， 朱章志

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510405）

嶺南地區(qū)北依五嶺而南臨南海，雨水充沛，氣候炎熱，樹木茂盛，河流眾多，形成濕熱的氣候地理環(huán)境，并孕育了獨具嶺南地域特色的中藥材資源[1]。受嶺南地區(qū)獨特的氣候及環(huán)境的影響，嶺南地區(qū)居民的體質(zhì)具有脾虛濕盛的特點，其體質(zhì)特點對疾病的發(fā)生發(fā)展可產(chǎn)生一定的影響。

據(jù)糖尿病聯(lián)盟的調(diào)查數(shù)據(jù)，目前全世界約有4.63 億糖尿病患者，我國成人糖尿病患病率為11.9%，患者人數(shù)高達1.25 億，居世界首位[2]。糖尿病也是嶺南地區(qū)常見的慢性疾病之一。在嶺南地區(qū)獨特的氣候及環(huán)境影響下，嶺南地區(qū)糖尿病具有其鮮明的疾病特征，嶺南地區(qū)的名中醫(yī)辨治當?shù)靥悄虿』颊咭嗑哂忻黠@的用藥特色。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的開展，運用可揭示名中醫(yī)辨治疾病潛在價值規(guī)律的現(xiàn)代信息技術(shù)——數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)[3]，探索其核心用藥和組方規(guī)律，已成為名中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)與傳承的重要手段。本研究基于嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的證治經(jīng)驗，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析其用藥規(guī)律，以期更好地傳承和發(fā)展嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的臨證經(jīng)驗，為嶺南地區(qū)糖尿病的臨床治療及科研提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 資料的來源 嶺南名中醫(yī)名錄以當代廣東省名中醫(yī)、嶺南名醫(yī)錄、廣東地區(qū)名中醫(yī)為主。以嶺南地區(qū)名中醫(yī)的名字和糖尿病為主題詞在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，并查閱當代嶺南著名醫(yī)家的經(jīng)驗集、醫(yī)案集，篩選嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的相關(guān)醫(yī)案，收集整理醫(yī)案中治療糖尿病的中藥處方資料。

1.2 資料的篩選 納入以下病案資料：（1）病案患者符合糖尿病的中西醫(yī)診斷；（2）病案資料如患者主訴、現(xiàn)病史、癥狀、舌脈、疾病診斷、組方用藥、劑量等記錄完整；（3）多次復診的醫(yī)案，僅收集較前方改動較大的處方。

排除以下病案資料：（1）不以治療糖尿病為主要目標的病案資料；（2）合并糖尿病的嚴重并發(fā)癥的病案資料。

1.3 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 以《中藥學》[4]和2020版《中華人民共和國藥典》[5]對納入的中藥名稱、分類及性味歸經(jīng)等進行統(tǒng)一。如將“熟附子”“黑順片”“淡附片”統(tǒng)一錄入為“附子”，將“酒萸肉”“山萸肉”統(tǒng)一錄入為“山茱萸”，將“淮山”錄入為“山藥”。對于同一中藥但因炮制方法不同、性味差異較大者，則分別錄入，如“生地黃”“熟地黃”等。性味中的“微寒”“微苦”“微溫”統(tǒng)一錄入為“寒”“苦”“溫”。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立 由一名研究者將納入病案的證型、處方及其所含中藥等信息錄入至Excel表，再由另一名研究者逐一核對錄入信息，建立數(shù)據(jù)庫。

1. 5 數(shù)據(jù)分析方法 采用Excel 的統(tǒng)計分析功能對中藥的性味歸經(jīng)、分類以及中醫(yī)證型頻數(shù)進行描述性分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：設(shè)置最低條件的支持度為15%，最小規(guī)則置信度為85%，前項＜3，提取2~4 項關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，作為嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的常用藥物組合。使用Cytoscape 3.9.1 對高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)連接關(guān)系進行可視化處理。采用IBM SPSS Statistics 26.0 進行聚類分析，探索嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的潛在新處方。

2 結(jié)果

最終納入包括鄧鐵濤、劉仕昌、熊曼琪、李賽美、朱章志、劉敏、范冠杰、李惠林、萬曉剛、劉振杰、黃仕沛、劉志龍、呂雄、彭勝權(quán)、彭萬年、唐咸玉、熊莉華、曾慶明、歐陽衛(wèi)權(quán)、季兵、馮維斌、葉偉洪、黃笑芝、樸春麗共24 位當代嶺南地區(qū)名中醫(yī)辨治糖尿病的醫(yī)案處方資料。共納入62 篇醫(yī)案，收集得到101 首處方，涉及210 味中藥。

2.1 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病處方的中藥和證型頻數(shù)分析

2.1.1 中藥頻次 101首處方的210味中藥累計出現(xiàn)頻次為1 514次。出現(xiàn)頻數(shù)＞15次的常用中藥有29 味，按頻數(shù)由高至低排列分別為：炙甘草、黃芪、柴胡、葛根、茯苓、白術(shù)、黨參、黃芩、山藥、生地黃、黃連、干姜、桂枝、白芍、附子、大棗、麥冬、蒼術(shù)、丹參、天花粉、法半夏、淫羊藿、赤芍、玄參、玉米須、牡丹皮、砂仁、山茱萸、枸杞子。嶺南名中醫(yī)治療糖尿病常用中藥的頻數(shù)及頻率（頻數(shù)/1 514×100%）分布見表1。

表1 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的常用中藥（頻數(shù)＞15次）分布Table 1 The distribution of the commonly-used herbs（frequency over 15 times）for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.1.2 中藥的四氣五味、歸經(jīng)及功效分類 對所納入的210味中藥的四氣五味、歸經(jīng)及功效分類的統(tǒng)計結(jié)果顯示，嶺南名醫(yī)治療糖尿病中藥的四氣以溫性（73 次，占比34.76%）、寒性（68 次，占比32.38%）、平性（53 次，占比25.24%）藥較多，五味以甘（114 次，占比54.29%）、苦（99 次，占比47.14%）、辛（78 次，占比37.14%）為主，歸經(jīng)多入肝（112 次，占比53.33%）、肺（85 次，占比40.48%）、脾（82次，占比39.05%）、腎（76次，占比36.19%）、胃（75 次，占比35.71%）經(jīng)等，結(jié)果見圖1。210味中藥按功效可歸為18類，頻數(shù)居前6 位的藥物功效分類類別為補虛藥（46 次，占比21.90%）、清熱藥（32 次，占比15.24%）、活血化瘀藥（19 次，占比9.05%）、解表藥（16 次，占比7.62%）、祛風濕藥（13 次，占比6.19%）、利水滲濕藥（13次，占比6.19%）。結(jié)果見圖2。

圖1 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病中藥的性味歸經(jīng)分布Figure 1 The distribution of the property，flavor and meridian tropism of the herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

圖2 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病中藥的功效分類Figure 2 The categories of the therapeutic actions of the herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.1.3 中醫(yī)證型 對嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的中醫(yī)證型進行統(tǒng)計，共得到31 種證型，其中出現(xiàn)頻數(shù)≥5 次的證型分別是脾腎兩虛證（13 次，占比12.9%）、肝郁脾虛證（11 次，占比10.9%）、陽虛寒濕證（7 次，占比6.9%）、氣陰兩虛證（7 次，占比6.9%）、寒熱錯雜證（6次，占比5.9%）、脾虛濕熱證（6 次，占比5.9%）和脾虛痰濕證（6 次，占比5.9%）。具體結(jié)果見表2。

表2 嶺南名中醫(yī)辨治糖尿病的證型分布Table 2 The distribution of the traditional Chinese medicine syndrome types in diabetes mellitus treated by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則是根據(jù)給定的數(shù)據(jù)挖掘項集之間的關(guān)聯(lián)性，通過設(shè)置支持度和置信度來衡量項集之間關(guān)聯(lián)的緊密程度[6]。運用IBM SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法對29 味常用中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低支持度為15%，最低置信度為85%，最大前項數(shù)為3，得到2 味藥的藥物組合（簡稱二聯(lián)藥組）3條，三聯(lián)藥組21條，四聯(lián)藥組4 條，結(jié)果見表3 ~ 表5。采用Cytoscape 3.9.1進行關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)可視化，結(jié)果見圖3。圖中的節(jié)點大小代表出現(xiàn)的中藥頻次，節(jié)點之間的連線越粗代表中藥之間聯(lián)系越緊密。

表3 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病常用中藥的兩味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 3 The two-herb association rules of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

表4 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病常用中藥的3味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 4 The three-herb association rules of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

表5 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病常用中藥的4味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 5 The four-herb association rules of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.3 聚類分析 采用SPSS Statistics 26.0對常用中藥進行系統(tǒng)聚類分析，共得到5 個潛在新方組合。各聚類新方組合的藥物組成如下：C1：大棗、法半夏、柴胡、赤芍、黃芩、黃連、淫羊藿、砂仁、炙甘草、黨參、玉米須；C2：茯苓、白術(shù)、干姜、附子、桂枝；C3：葛根、天花粉、蒼術(shù)、生地黃、麥冬、玄參；C4：白芍、牡丹皮、丹參；C5：黃芪、山藥、山茱萸、枸杞子。高頻中藥聚類分析譜系圖見圖4。

圖4 嶺南名中醫(yī)治療糖尿病常用中藥聚類分析譜系圖Figure 4 The hierarchical cluster graph of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

3 討論

3.1 嶺南地區(qū)糖尿病患者的中醫(yī)證型特點 糖尿病可歸屬于中醫(yī)學的“消渴”范疇，是中醫(yī)治療的優(yōu)勢病種。嶺南濕熱的地理與氣候環(huán)境使嶺南居民的體質(zhì)多表現(xiàn)為氣虛質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)和痰濕質(zhì)[7-8]，其體質(zhì)特點決定了嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的辨證分型和組方用藥有其獨特的地域特色。本研究表明，嶺南名中醫(yī)辨治糖尿病的醫(yī)案中，證型出現(xiàn)次數(shù)最多的是脾腎兩虛證，其次為肝郁脾虛證，并多涉及氣虛、陰虛、陽虛、寒濕、痰濕、濕熱等多種證素，體現(xiàn)了嶺南氣候環(huán)境下的糖尿病患者以“虛”“濕”為主的致病特點。

3.2 嶺南名中醫(yī)的用藥規(guī)律分析 藥物功效分類結(jié)果表明，嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的中藥的功效分類以補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥、祛風濕藥、利水滲濕藥為主。高頻中藥以炙甘草出現(xiàn)的頻次最多，黃芪和白術(shù)次之?，F(xiàn)代藥理研究表明，炙甘草的甘草酸和甘草黃酮類化合物能刺激胰島素的分泌從而調(diào)節(jié)糖代謝[9]，黃芪的黃芪多糖[10]以及白術(shù)的揮發(fā)油[11]也被證實具有良好的胰島素增敏作用。性味歸經(jīng)方面，藥性以溫性和寒性為主。嶺南人多寒熱之疾，故嶺南用藥多以溫寒性藥治之。藥味以甘、苦、辛為主，辛味發(fā)散，苦味降泄，甘味調(diào)和，三味合用以辛開苦降甘調(diào)之法調(diào)暢氣機[12]。歸經(jīng)以歸肝經(jīng)最多，這與已報道的糖尿病用藥規(guī)律研究的中藥歸經(jīng)結(jié)果相一致[13]，也印證了《靈樞》“肝脆則善病消癉易傷”的觀點。

在用藥特點方面，24 位嶺南名中醫(yī)治療糖尿病既有共通之處，也有各自的特色理念和用藥差異，其相同之處在于：（1）以嶺南地區(qū)糖尿病“虛、濕”的病機為綱，多從六經(jīng)辨證入手，重在補虛，用藥以調(diào)補腎脾先后天之本為法，在補虛的同時根據(jù)證候靈活配合使用祛濕藥和清熱藥，寒溫并用，攻補兼施。（2）擅用五指毛桃、布渣葉、救必應、化橘紅、廣藿香和陽春砂仁等嶺南道地藥材，以行氣健脾、清熱祛濕，符合嶺南糖尿病的辨證規(guī)律。除以上共同之處外，嶺南名中醫(yī)辨治糖尿病亦各有其獨特的經(jīng)驗和治療側(cè)重點，如熊曼琪認為“瘀”貫穿消渴全程，易形成“瘀熱互結(jié)”，故常以加味桃核承氣湯導瘀下行、益氣養(yǎng)陰[14]；李賽美認為“降糖不遠寒、扶正重脾胃”，選方常以柴胡類方、葛根芩連湯為基礎(chǔ)方，用藥除了常用的炙甘草、柴胡、茯苓之外，還喜用黃連、黃芩等苦寒之藥[15]；朱章志認為消渴患者表現(xiàn)的陰虛內(nèi)熱之象實為陽虛不斂，虛陽上浮，故以“扶陽”為法，常用附子、干姜、桂枝等溫熱藥使陰陽調(diào)和，虛陽潛藏[16]；范冠杰認為濕邪是消渴的關(guān)鍵，常以茵陳清熱祛濕之時佐以生地黃、玄參顧護陰液，并根據(jù)濕邪與陰虛的程度來調(diào)整祛濕藥與養(yǎng)陰藥的比例[17]。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表明，在關(guān)聯(lián)藥組中頻次最高的分別是黨參-炙甘草、白術(shù)-茯苓-炙甘草、白術(shù)-黨參-炙甘草-茯苓，均蘊含了四君子湯的組方理念。四君子湯是中醫(yī)治療氣虛的基礎(chǔ)方，人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草四藥合用，適合脾喜燥惡濕之性，具有益氣和中之功效。且研究表明，四君子湯通過調(diào)節(jié)胰島素分泌、降低胰島素抵抗、增加肝糖原合成等機制調(diào)節(jié)糖脂代謝[18]。此外，四聯(lián)藥組的黃連-葛根-炙甘草-黃芩是葛根芩連湯的組成，葛根芩連湯是臨床治療“消渴”的經(jīng)典名方，方中黃連被稱為“消渴圣藥”，配黃芩共解血中糖毒[19]?，F(xiàn)代藥理研究表明，葛根芩連湯通過促進NCI-H716細胞的增殖和凋亡來調(diào)節(jié)胰高糖素樣肽1（GLP-1）的分泌，從而降低血糖水平[20]。其余兩條四聯(lián)藥組皆為小柴胡湯的藥物組成。柴胡類方具有疏肝、清肝、平肝之效，可奏苦降、辛開、甘補之力，使氣機調(diào)暢，氣血調(diào)和，則諸病可愈。小柴胡湯可提高外周組織對胰島素的敏感性，從而達到降糖效果[21]。

3.4 聚類分析 對高頻中藥進行的系統(tǒng)聚類分析得到5 個潛在新方組合。新方組合1（法半夏、柴胡、黃芩、黃連、炙甘草、大棗、黨參、赤芍、玉米須、淫羊藿、砂仁）為小柴胡湯的化裁方。方中柴胡解郁升陽，配黃芩、黃連清瀉少陽之熱，半夏辛散痞結(jié)，辛開苦降調(diào)暢氣機，黨參、大棗、炙甘草益氣健脾，扶正祛邪。李賽美教授認為，糖尿病患者多有肝郁，而嶺南地區(qū)居民體質(zhì)常兼氣郁，故其臨證當謹守“木郁達之”之法，以柴胡類方條達氣機[22]。柴胡劑加赤芍可活血化瘀，治其久病必瘀且標本兼治，加砂仁、淫羊藿溫陽化濕，配玉米須清熱利濕，使溫陽不助熱，清熱不傷陽。新方組合2（茯苓、白術(shù)、干姜、附子、桂枝）為附子理中湯的化裁方。糖尿病易出現(xiàn)命門火衰、脾腎陽虛之象，此方中的附子補腎助陽，干姜溫胃散寒，桂枝溫經(jīng)通脈，茯苓、白術(shù)健脾利濕，共同溫補脾腎之陽。新方組合3（葛根、天花粉、蒼術(shù)、生地黃、麥冬、玄參）由玉泉丸合增液湯化裁而成，具有益氣生津、增液潤燥之效，尤適用于氣陰虧虛之消渴，此方也與章真如用于治療糖尿病的效驗方氣陰固本湯組成相似。研究表明，氣陰固本湯具有穩(wěn)定和降低血糖的作用[23]。新方組合4（白芍、牡丹皮、丹參）中的牡丹皮-丹參是治療糖尿病各期血瘀血熱或郁熱互結(jié)的常用藥對[24]，兩藥相配可清熱涼血、祛瘀生新；對于肝氣久郁所致的瘀熱，可在牡丹皮-丹參的基礎(chǔ)上配以白芍。新方組合5（黃芪、山藥、山茱萸、枸杞子）中的山藥、山茱萸、枸杞子是滋陰益腎、養(yǎng)肝補脾的重要組合，加黃芪益氣健脾，尤適于肝脾腎三陰不足的消渴證。消渴以陰虛為本，肝腎陰虛是消渴較為常見的證型[25]?！澳I者主水，受五臟六腑之精而藏之”，五臟各方面都有陰精，但統(tǒng)歸于腎[26]，以上四味重補腎陰且兼調(diào)肝脾，達到養(yǎng)陰治消的效果。

3.5 嶺南名中醫(yī)論治糖尿病的特色 嶺南名中醫(yī)論治糖尿病與最新發(fā)布的《國家糖尿病基層中醫(yī)防治管理指南》（下稱《指南》）[27]具有一定的相似性，在辨證方面注重臟腑辨證和氣血津液辨證，在治療思路上遵從《指南》中的疏肝健脾、燥濕化痰、清熱化濕、益氣養(yǎng)陰等原則，扶正祛邪，處理好正虛和邪盛之間的關(guān)系。相較于《指南》，嶺南名中醫(yī)論治糖尿病也突顯了嶺南地區(qū)的論治特色，如嶺南名中醫(yī)在辨證方面較為注重“寒濕”及“陽虛”在糖尿病中的證候表現(xiàn)，尤其是重視脾腎陽虛的臨床證候，因此在用藥選擇上也體現(xiàn)出對干姜、桂枝、附子、淫羊藿等溫熱藥的偏愛。而在相同的治法中，嶺南名中醫(yī)的配伍選擇和藥量也與《指南》有些差異，如“疏肝解郁法”相較于《指南》中推薦的四逆散和逍遙散中的柴胡-白芍的配伍，嶺南名中醫(yī)更傾向于使用小柴胡湯中的柴胡-黃芩的配伍，一升一降，和解樞機；又如“健脾益氣法”，嶺南名中醫(yī)常重用黃芪，嶺南濕重，濕易困脾，故重用黃芪可健脾升陽，解嶺南地區(qū)患者之脾虛濕困。因此相較于《指南》，嶺南名中醫(yī)的用藥經(jīng)驗在一定程度上更適用于嶺南地區(qū)糖尿病的中醫(yī)辨治。

綜上，嶺南地區(qū)名中醫(yī)治療糖尿病不拘泥于一法，靈活組方，并結(jié)合嶺南獨特的氣候特點及嶺南居民的體質(zhì)特點進行組方用藥，充分體現(xiàn)了辨證論治的原則和嶺南名中醫(yī)豐富的用藥經(jīng)驗。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對嶺南名中醫(yī)治療糖尿病的高頻用藥、性味歸經(jīng)、中醫(yī)證型及潛在藥物組方進行了挖掘，挖掘結(jié)果可為嶺南地區(qū)糖尿病的新藥研發(fā)提供思路，也可為糖尿病的臨床診療及基礎(chǔ)研究提供參考。