王海峰， 趙逸群， 都小麗， 劉璐， 侯寶松， 詹文彥

（1.邯鄲明仁醫(yī)院腫瘤科，河北邯鄲 056006；2.邯鄲明仁醫(yī)院血液透析科，河北邯鄲 056006；3.邯鄲明仁醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，河北邯鄲 056006）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中常見的類型，患者前期并無明顯癥狀，隨著病情的發(fā)展，患者會(huì)出現(xiàn)咳血、胸悶、氣短、發(fā)熱等癥狀。由于NSCLC 患者確診時(shí)多處于晚期，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致治療難度加大[1]。目前針對晚期NSCLC 患者，GP 化療方案（吉西他濱與順鉑的聯(lián)合用藥）是主要治療手段，能夠一定程度上緩解患者的病情變化，但療效不是十分理想[2]。近年來，有關(guān)免疫檢查抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的研究眾多，其療效和安全性在NSCLC 的治療中得到了證實(shí)。其中的卡瑞利珠單抗是一種抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的單克隆抗體，其可有效延長NSCLC 患者生存期，目前在治療NSCLC 中應(yīng)用廣泛。NSCLC 在中醫(yī)學(xué)中屬于“肺積”等范疇，其病機(jī)多為肺胃陰虛、熱毒熾盛，治療應(yīng)以補(bǔ)肺養(yǎng)陰、清熱解毒為原則[3]。沙參麥冬湯是中醫(yī)經(jīng)典方劑，由沙參、炙甘草、玉竹、天花粉、生地黃、麥冬等中藥組成，具有滋陰潤肺、解毒散結(jié)之功效。研究[4]證實(shí)，沙參麥冬湯加減聯(lián)合化療可以提高化療的療效，改善NSCLC 患者臨床癥狀。但是有關(guān)沙參麥冬湯加減聯(lián)合免疫檢查抑制劑+化療在NSCLC中的療效目前暫無研究報(bào)道。為進(jìn)一步探索對晚期NSCLC 患者更加有效和安全的治療方案，本研究采用沙參麥冬湯加減聯(lián)合卡瑞利珠單抗+化療治療晚期NSCLC，探究其療效及對患者生存狀態(tài)和血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specifiic enolase，NSE）、細(xì)胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）水平的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 采用前瞻性隨機(jī)對照研究方法，選取2021 年7 月至2022 年7 月在邯鄲明仁醫(yī)院腫瘤科接受治療的40 例晚期NSCLC 肺胃陰虛、熱毒熾盛型患者為研究對象，根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為研究組和對照組，每組各20 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過邯鄲明仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，倫理批件號：20210609。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，且均為肺腺癌，TNM 分期（tumor node metastasis classification）屬于ⅢB～Ⅳ期的患者；②具有至少一個(gè)可測量病灶[螺旋CT 掃描≥10 mm，滿足實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版的標(biāo)準(zhǔn)]；③中醫(yī)證型為肺胃陰虛、熱毒熾盛型；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分；⑤接受EGFR 基因檢測均為陰性；⑥預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑦主要器官功能正常；⑧近2周內(nèi)未接受放化療治療；⑨自愿參加本研究，簽署相關(guān)知情同意書，且依從性好，能配合隨訪的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往接受免疫抑制劑治療的患者；②存在自身免疫病病史的患者；③5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤的患者；④研究過程中需要進(jìn)行抗病毒治療的患者；⑤用藥前6個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)心肌梗死、嚴(yán)重心絞痛、美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級為2級以上的心功能不全患者；⑥用藥前4周內(nèi)并發(fā)重度感染或首次給藥前出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，體溫＞38.5 ℃的患者；⑦首次給藥前4周內(nèi)參與過任何其他藥物臨床研究的患者；⑧精神障礙或已知有精神類藥物濫用且無法戒除的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予卡瑞利珠單抗+化療方案治療。具體如下：（1）卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190025；生產(chǎn)批號：201804057G；規(guī)格：200 mg/瓶）200 mg，靜脈滴注給藥，每次輸注30 min（包括沖管時(shí)間在內(nèi)，整體滴注時(shí)間不短于20 min，不長于60 min），21 d為1個(gè)用藥周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。（2）化療方案：①于化療的第1天給予培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080210；生產(chǎn)批號：P20160707；規(guī)格：500 mg/瓶）500 mg/m2靜脈滴注治療；②于化療的第1天、第2天給予順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：南京制藥廠有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030675；生產(chǎn)批號：20160211；規(guī)格：20 mL∶20 mg）75 mg/m2靜脈滴注治療。21 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.4.2 研究組 給予沙參麥冬湯加減聯(lián)合卡瑞利珠單抗+化療方案治療。（1）卡瑞利珠單抗+化療方案用藥方法同對照組。（2）中藥治療。沙參麥冬湯的方藥組成：沙參15 g、麥冬15 g、桑葉10 g、玉竹10 g、地骨皮10 g、生地黃10 g、炙甘草10 g、天花粉10 g。隨癥加減：出現(xiàn)嚴(yán)重咳嗽者加杏仁、桔梗、貝母、紫菀、款冬花、甘草、前胡等；出現(xiàn)咳血者加仙鶴草、茜草、白茅根、大小薊、藕節(jié)炭、三七等；出現(xiàn)胸痛者加延胡索、威靈仙、白芍、全蝎、蜈蚣、白芷、川芎等；出現(xiàn)胸水者加葶藶子、茯苓、豬苓、澤瀉、車前草、桂枝等；出現(xiàn)發(fā)熱者加銀柴胡、牡丹皮、地骨皮、青蒿、知母等。上述中藥均由邯鄲明仁醫(yī)院中藥房提供。每日1 劑，常規(guī)煎取300 mL，分2 次服用，每次150 mL，于化療第1天開始服藥，至化療結(jié)束。21 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《腫瘤免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 版）》[5]評估患者的臨床療效。完全緩解：經(jīng)影像學(xué)觀察患者病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解：患者病灶最大直徑縮?。?0%，且持續(xù)時(shí)間≥4周；穩(wěn)定：患者病灶最大直徑縮?。?0%，且持續(xù)時(shí)間≥4周；進(jìn)展：患者病灶最大直徑增加＞20%或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5.2 生存狀態(tài)評估 治療后對2 組患者的生存狀態(tài)進(jìn)行為期2 年的隨訪，前1 年內(nèi)每4 周1 次，之后每8周1次。對于因死亡出組的患者記錄其總生存期（overall survival，OS）；對于在腫瘤進(jìn)展之前停用研究藥物的患者，繼續(xù)接受疾病的影像學(xué)檢查與評估，記錄其腫瘤發(fā)生進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP），并記錄患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），即接受治療開始到腫瘤進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間。

1.5.3 腫瘤標(biāo)志物水平測定 分別于治療前和治療后采用化學(xué)免疫發(fā)光法測定患者血清NSE、CYFRA21-1水平。

1.5.4 毒副反應(yīng)觀察 于患者簽署知情同意書至研究藥物末次給藥后4周期間統(tǒng)計(jì)2組患者的不良事件發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、血小板減少及惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 2 組患者基線資料比較 對照組20 例患者中，男12 例，女8 例；年齡31～75 歲，平均（58.96 ± 10.44）歲；病程2～7 年，平均（4.66 ±1.32）年；TNM 分期：ⅢB 期11 例，Ⅳ期9 例。研究組20 例患者中，男13 例，女7 例；年齡34～77 歲，平均（60.24 ± 11.28）歲；病程1～7 年，平均（4.58±1.29）年；TNM分期：ⅢB期10例，Ⅳ期10例。2組患者的性別、年齡、病程、TNM分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結(jié)果顯示：治療4個(gè)療程后，研究組的總有效率為70.00%（14/20），較對照組的45.00%（9/20）明顯升高，但組間比較（χ2檢驗(yàn)），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical outcomes between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients[例（%）]

2.3 2組患者生存狀態(tài)比較 表2結(jié)果顯示：經(jīng)過2 年的隨訪，研究組患者的OS、TTP、PFS 均較對照組明顯延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存狀態(tài)比較Table 2 Comparison of survival status between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（，個(gè)月）

表2 2組非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存狀態(tài)比較Table 2 Comparison of survival status between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（，個(gè)月）

注：OS：總生存期；TTP：腫瘤發(fā)生進(jìn)展時(shí)間；PFS：無進(jìn)展生存期。①P＜0.01，與對照組比較

PFS 9.17±1.67①7.06±1.00 4.848＜0.001組別研究組對照組t值P值例數(shù)/例20 20 OS 15.12±2.94①12.81±2.52 3.773＜0.001 TTP 5.23±0.55①4.52±0.47 6.207＜0.001

2.4 2 組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 表3 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的血清NSE、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清NSE、CYFRA21-1 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組對血清NSE、CYFRA21-1 水平的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients before and after treatment（）

表3 2組非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients before and after treatment（）

注：NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19 片段。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

治療后2.34±0.68①②4.21±0.85①7.683＜0.001組別研究組對照組t值P值例數(shù)/例20 20 NSE/（ng·mL-1）治療前38.25±9.67 37.63±9.61 0.203 0.840治療后7.44±1.31①②18.36±5.72①8.322＜0.001 CYFRA21-1/（ng·mL-1）治療前5.47±1.05 5.52±1.08 0.148 0.883

2. 5 2 組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 表4 結(jié)果顯示：研究組的毒副反應(yīng)發(fā)生率為25.00%（5/20），明顯低于對照組的65.00%（13/20），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison of the incidence of toxic and side effects between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients[例（%）]

3 討論

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因[6]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC 是最常見的類型，占肺癌的85%[7]。目前，西醫(yī)臨床上治療肺癌的手段有手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療等，根據(jù)患者的疾病狀態(tài)，選擇單獨(dú)或聯(lián)合治療方案。近年來，有關(guān)卡瑞利珠單抗等免疫檢查抑制劑的研究眾多，在很多癌癥中證實(shí)了其療效和安全性，肺癌也不例外[8]。有研究[9]報(bào)道，化療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，會(huì)有協(xié)同作用，能夠提高療效，改善患者生存狀態(tài)。

NSCLC 在中醫(yī)理論中屬于“肺積”等范疇，主要是由于正氣不足、毒邪藴結(jié)于肺所致，肺胃陰虛、熱毒熾盛型為其主要證型，治療上應(yīng)以補(bǔ)肺養(yǎng)陰、清熱解毒為原則[10]。沙參麥冬湯為中醫(yī)治療肺胃陰虛型肺癌的經(jīng)典方劑，由沙參、麥冬、甘草、玉竹、天花粉、生地黃等中藥組成，具有滋陰潤肺、活血散結(jié)、扶正解毒的功效[11]。沙參、麥冬為君藥，能清養(yǎng)肺胃之陰；玉竹、天花粉、生地黃為臣藥，有生津止渴功效；甘草、地骨皮為佐藥，能清退虛熱，兼顧調(diào)和諸藥；冬桑葉為使藥，能輕宣燥熱。諸藥合用，具有清養(yǎng)肺胃、生津潤燥、扶正解毒之功效。此方甘寒生津，清養(yǎng)肺胃，主要用于燥傷肺胃陰分，臨床表現(xiàn)為口燥咽干、大便干結(jié)、舌紅少津、脈細(xì)的患者。

本研究結(jié)果顯示，在療效方面，治療4個(gè)療程后，研究組的總有效率為70.00%（14/20），較對照組的45.00%（9/20）明顯升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示沙參麥冬湯加減聯(lián)合卡瑞利珠單抗+化療方案治療晚期NSCLC患者具有良好的效果。分析其原因，可能為晚期NSCLC 患者由于腫瘤的發(fā)展，導(dǎo)致正氣受損，陰陽失衡，氣血流通不暢，從而血瘀積滯成毒，熱毒傷陰而表現(xiàn)為肺胃陰虛、熱毒熾盛證型[12]。通過沙參麥冬湯調(diào)理脾胃，宣肺生津，以達(dá)到清養(yǎng)肺胃、扶正解毒的目的，從而改善患者的臨床癥狀，提升臨床治療效果。目前，針對晚期NSCLC 患者，治療最終的目的是延長生存時(shí)間，改善生存狀態(tài)，因此，對患者的總生存期（OS）、腫瘤發(fā)生進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無進(jìn)展生存期（PFS）等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究對評估治療效果具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過2 年的隨訪，研究組患者的OS、TTP、PFS均較對照組明顯延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示沙參麥冬湯加減聯(lián)合卡瑞利珠單抗+化療方案能夠延長晚期NSCLC 患者生存時(shí)間，減緩患者的腫瘤發(fā)展，改善患者的生存狀態(tài)。

血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NES）是一種腫瘤標(biāo)志物，是參與糖酵解途徑中烯醇化酶的一種，其高表達(dá)主要與有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤有關(guān)，可作為化療療效的評定標(biāo)準(zhǔn)[13]。血清細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）是一種新的檢測肺癌的腫瘤標(biāo)志物，尤其是對NSCLC 的診斷具有重要價(jià)值[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2 組患者的血清NSE、CYFRA21-1水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組對血清NSE、CYFRA21-1 水平的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步證實(shí)沙參麥冬湯加減聯(lián)合卡瑞利珠單抗+化療方案治療NSCLC的療效明顯優(yōu)于卡瑞利珠單抗+化療方案，能夠降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，有效控制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，沙參能夠改善機(jī)體免疫功能，提高免疫力，同時(shí)具有鎮(zhèn)咳化痰、抗菌消炎等作用[15]；麥冬、玉竹的有效成分均具有抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的作用[16-17]；天花粉的有效成分天花粉蛋白對腺癌、肝癌等具有一定的抑制作用[18]。因此，采用沙參麥冬湯加減能夠提高患者免疫功能，改善機(jī)體免疫力，從而控制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展與轉(zhuǎn)移，降低腫瘤標(biāo)志物水平。

本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組的毒副反應(yīng)發(fā)生率為25.00%（5/20），明顯低于對照組的65.00%（13/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示沙參麥冬湯加減聯(lián)合卡瑞利珠單抗+化療方案具有較高的安全性，能一定程度減輕化療所引起的毒副反應(yīng)。

綜上所述，沙參麥冬湯加減聯(lián)合卡瑞利珠單抗+化療方案對晚期NSCLC肺胃陰虛、熱毒熾盛型患者進(jìn)行治療，具有良好的療效，能夠減輕化療毒副反應(yīng)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長患者的生存期及腫瘤發(fā)生進(jìn)展時(shí)間。然而，本研究尚存在局限性，由于納入的樣本量較少，會(huì)對統(tǒng)計(jì)結(jié)果造成偏倚，因此確切的結(jié)論有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來加以驗(yàn)證，以使更多的NSCLC 患者從中獲益。