任希力 徐琨 李國(guó)勇 夏文龍 山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心 （山東 濟(jì)南 250014）

內(nèi)容提要： 醫(yī)用分子篩制氧機(jī)因其制氧成本低、風(fēng)險(xiǎn)低、供氧連續(xù)性好、制氧效率高等特點(diǎn)，已成為主流制氧方式。文章以技術(shù)審評(píng)的視角，介紹產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、主要危險(xiǎn)源、性能指標(biāo)、使用注意事項(xiàng)、研究重點(diǎn)內(nèi)容等，以期為分子篩制氧機(jī)行業(yè)注冊(cè)申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)及上市后監(jiān)管提供依據(jù)。

分子篩制氧機(jī)是利用分子篩在不同壓力下對(duì)氧氣、氮?dú)獾奈胶歪尫拍芰Σ町?，達(dá)到分離空氣中的氮?dú)?，獲得濃度為90%～96%的富氧空氣（93%氧）的設(shè)備。1985年小型制氧機(jī)的問(wèn)世標(biāo)志著變壓吸附技術(shù)在制氧機(jī)行業(yè)應(yīng)用的開(kāi)始。與深冷空氣分離法相比，分子篩變壓吸附技術(shù)在制氧成本、風(fēng)險(xiǎn)、供氧連續(xù)性、效率等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，已成為當(dāng)前制氧行業(yè)的主流方式[1-5]。截止目前國(guó)內(nèi)已有215款醫(yī)用分子篩制氧機(jī)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證，主要分布于廣東、山東等18個(gè)省份和4個(gè)直轄市，產(chǎn)品雖然較多，但是大多集中在常規(guī)產(chǎn)品，制氧機(jī)便攜化、微型化、節(jié)約化、家用成為發(fā)展趨勢(shì)，注冊(cè)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)也已更新，企業(yè)對(duì)注冊(cè)過(guò)程中的相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、審評(píng)尺度等了解不深，造成注冊(cè)周期長(zhǎng)、難度大，為規(guī)范該類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)、產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)、臨床使用及上市后監(jiān)管，本文從技術(shù)審評(píng)角度出發(fā)，詳細(xì)介紹產(chǎn)品基本情況，主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)研究及控制措施、技術(shù)指標(biāo)制定、說(shuō)明書提示事項(xiàng)等審評(píng)主要關(guān)注點(diǎn)。

1.產(chǎn)品情況概述

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)利用分子篩變壓吸附原理，通過(guò)吸附空氣中的氮?dú)夂推渌麣怏w組分來(lái)獲取90%～96%（V/V）的富氧空氣（93%氧）[6,7]。醫(yī)用分子篩制氧機(jī)由單個(gè)患者使用。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》該類產(chǎn)品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為08-04-02[8]。

1.1 結(jié)構(gòu)組成

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)通常由空氣壓縮機(jī)、分子篩吸附塔、儲(chǔ)氧罐、控制系統(tǒng)、報(bào)警系統(tǒng)、流量計(jì)、附件等組成。附件可包含濕化器、鼻氧管、吸氧面罩等。

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)可包含節(jié)氧裝置。

空氣壓縮機(jī)通常為無(wú)硅油空壓機(jī)，主要將空氣壓縮加壓，提供原料空氣。

分子篩吸附塔緊密填充分子篩，利用分子篩在不同壓力下的吸附和解吸，分離出空氣中的氧氣。

儲(chǔ)氧罐用來(lái)儲(chǔ)存分子篩吸附塔分離出的氧氣。

控制系統(tǒng)用以控制空氣壓縮機(jī)、分子篩吸附塔等。

報(bào)警系統(tǒng)對(duì)壓力、濃度、電路系統(tǒng)等進(jìn)行報(bào)警。

流量計(jì)對(duì)產(chǎn)品氣流量進(jìn)行控制。

濕化瓶增加氧氣濕度。

鼻氧管和吸氧面罩連接制氧機(jī)和患者。

1.2 工作原理

通常描述出分子篩制取氧氣的原理及最終獲得的氧氣濃度，此類產(chǎn)品最終獲得的氧濃度通常為90%～96%（V/V）[6,7]。

以雙分子篩吸附塔為例：壓縮空氣進(jìn)入分子篩吸附塔，塔內(nèi)壓力隨之升高，此時(shí)的氮?dú)獗晃?，空氣中的氧氣仍呈現(xiàn)氣態(tài)，經(jīng)管道收集起來(lái)。吸附飽和后，減壓，氮?dú)忉尫排懦?。為保證氣體持續(xù)穩(wěn)定地產(chǎn)出，制氧機(jī)通過(guò)電磁閥控制兩個(gè)吸附塔的工作狀態(tài)[6,7,9-11]。

產(chǎn)品若包含節(jié)氧裝置，其工作原理還包括節(jié)氧原理[12]：噴氧閥控制脈沖供氧，人體每次吸氣時(shí)，鼻氧管中的壓力在水平基準(zhǔn)壓之下，呼氣時(shí)，鼻氧管中壓力在水平基準(zhǔn)壓之上，壓差型微壓傳感器監(jiān)測(cè)呼吸過(guò)程中產(chǎn)生的壓力，吸氣負(fù)壓變化超過(guò)閾值時(shí)，控制系統(tǒng)結(jié)合當(dāng)前呼吸頻率、檔位設(shè)定等信息計(jì)算所需的噴氧時(shí)間，通過(guò)控制電磁閥通斷實(shí)現(xiàn)氧氣的脈沖供應(yīng)。同時(shí)，氧氣濃度傳感器對(duì)氧氣濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)反饋[12,13]。

1.3 適用范圍

通常描述以空氣為原料加產(chǎn)品制氣原理利用分子篩變壓吸附工藝生產(chǎn)富氧空氣（93%氧），按其臨床適用范圍向患者供氧[6,7]。申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品具體情況酌情增加，如增加脈沖供氧等。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)管理

可根據(jù)GB/T 42062-2022[14,15]識(shí)別出危險(xiǎn)和危險(xiǎn)情況，然后進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估（包括風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)），并進(jìn)行控制及監(jiān)測(cè)。危險(xiǎn)指可能導(dǎo)致傷害的潛在根源[14,16]。主要危險(xiǎn)如表1所示。

表1.主要危險(xiǎn)源

2.技術(shù)審查要點(diǎn)

2.1 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、主要指標(biāo)及性能研究

產(chǎn)品應(yīng)符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，若沒(méi)有，鼓勵(lì)企業(yè)執(zhí)行推薦性標(biāo)準(zhǔn)[16,17]。此類產(chǎn)品可執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)主要有：WS1-XG-008-2012[18]、GB 9706.269[19,20]、GB 9706.1[20,21]、GB 9706.102[20,22]、GB 9706.108[23,24]、GB 9706.111[24,25]。

該類產(chǎn)品應(yīng)給出產(chǎn)品實(shí)際工作條件：電源、大氣壓力、環(huán)境溫度、環(huán)境濕度。并在此工作條件下列明設(shè)備應(yīng)符合的性能指標(biāo)：產(chǎn)氧量和氧濃度、出口壓力、氣密性、噪聲、報(bào)警功能、軟件功能、安全性能，若包含附件，如濕化器、鼻氧管還應(yīng)針對(duì)該附件根據(jù)YY/T 1610[26]、YY/T 1543[27]、《鼻氧管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》制定相關(guān)性能指標(biāo)，若采用電池供電還應(yīng)明確電池續(xù)航時(shí)間或剩余容量，若集成節(jié)氧裝置，還應(yīng)提供觸發(fā)流量準(zhǔn)確性的要求，該要求可根據(jù)ISO 80601-2-67制定。還應(yīng)制定產(chǎn)品獲取富氧空氣（93%氧）的理化指標(biāo)，至少包括氣體濃度、酸堿度、臭氧及其他氣態(tài)氧化物、固體物質(zhì)粒徑、固體物質(zhì)含量、氧氣氣味，可不用制定水分含量的要求，由于醫(yī)用分子篩制氧機(jī)所有空壓機(jī)無(wú)硅油，不需控制氮氧化物和二氧化硫。

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能指標(biāo)的研究資料以及包括脈沖供氧功能、報(bào)警功能、氧濃度監(jiān)測(cè)功能、氧壓力監(jiān)測(cè)功能、電氣安全與電磁兼容以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)。如在適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不適用的條款，也應(yīng)將不適用的條款及理由予以說(shuō)明。

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的具體設(shè)計(jì)，說(shuō)明吸附塔的結(jié)構(gòu)、尺寸、數(shù)量，吸附劑的類型、填裝量等，說(shuō)明空氣壓縮機(jī)類型、性能等，提供相應(yīng)的驗(yàn)證資料。產(chǎn)品制氧能力、氧氣質(zhì)量與工作環(huán)境明確相關(guān)，如大氣壓力、工作電壓、溫度濕度等，應(yīng)對(duì)申請(qǐng)人聲稱的不同工作條件下的性能進(jìn)行驗(yàn)證。說(shuō)明對(duì)氣體中雜質(zhì)的控制措施，明確安裝過(guò)濾器的位置，過(guò)濾器性能。醫(yī)用分子篩制氧機(jī)，說(shuō)明是否具有水分過(guò)濾設(shè)計(jì)，采用的方式。

若具有節(jié)氧裝置，應(yīng)提供觸發(fā)流量準(zhǔn)確性的研究資料，包括觸發(fā)流量、噴氧時(shí)間、噴氧延遲等指標(biāo)確定依據(jù)。

2.2 生物相容性研究

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)中若包含鼻氧管等附件，產(chǎn)品使用過(guò)程中鼻氧管會(huì)與患者的鼻腔黏膜接觸。按照GB/T 16886.1[28]要求，至少應(yīng)提供細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)和鼻腔黏膜刺激的相關(guān)驗(yàn)證資料。

應(yīng)按照YY/T 1778.1[16,29]對(duì)呼吸氣體通路進(jìn)行生物學(xué)研究。有條件的企業(yè)可根據(jù)ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)氣體通路生物相容性。

2.3 軟件研究

該類產(chǎn)品通常包含軟件，應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》及YY0664[16,30]提供軟件描述文檔。根據(jù)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及審評(píng)經(jīng)驗(yàn)該類產(chǎn)品軟件安全級(jí)別不應(yīng)低于中等級(jí)別，應(yīng)詳細(xì)描述軟件需求，包括脈沖供氧功能、報(bào)警功能、氧濃度監(jiān)測(cè)功能等，并提供系統(tǒng)測(cè)試、用戶測(cè)試的計(jì)劃和報(bào)告。如適用，應(yīng)提交網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔。應(yīng)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的完整性、保密性和可得性，并提供報(bào)告，同時(shí)應(yīng)具有可追溯性。

2.4 穩(wěn)定性研究

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)若有附件，應(yīng)提供附件貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。

提供產(chǎn)品的使用穩(wěn)定性、可靠性研究資料，證明在規(guī)定的使用期限內(nèi)，在正常使用、維護(hù)和校準(zhǔn)（如適用）情況下，產(chǎn)品的性能功能可以滿足臨床使用要求。效期可采用實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)或加速老化試驗(yàn)的方式。根據(jù)GB/T34986[16,31]及相關(guān)指導(dǎo)原則確定加速老化參數(shù)及試驗(yàn)設(shè)計(jì)。若產(chǎn)品采用鋰電池等內(nèi)部電源供電，還應(yīng)對(duì)電池容量、電池續(xù)航時(shí)間、工作條件、標(biāo)稱電壓、充放電次數(shù)等進(jìn)行研究。

分子篩易受環(huán)境中大氣壓力、溫濕度等的影響，申請(qǐng)人應(yīng)證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中的環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的特性和性能，造成不利影響。

可以參照GB/T 14710[32]標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品使用（溫度、濕度、氣壓、電源）、運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件開(kāi)展環(huán)境試驗(yàn)研究。

2.5 燃爆風(fēng)險(xiǎn)研究

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)中所有與壓縮空氣、富氧空氣（93%氧）接觸的組件、潤(rùn)滑劑（如有）等，應(yīng)提供與氧氣兼容性的研究資料。

同時(shí)提供產(chǎn)品燃爆風(fēng)險(xiǎn)控制的研究資料。

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)應(yīng)考慮制取氧氣出口接頭、附件出口接頭防火、應(yīng)用部分氣流阻斷、洗滌液/油脂種類等方面；在引燃的情況下，應(yīng)能阻斷流向患者的氣流；盡量避免油脂或油基洗滌液的使用。

申請(qǐng)人應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)分析中體現(xiàn)富氧防火的相關(guān)內(nèi)容。

2.6 高海拔影響研究

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)若可用于高海拔環(huán)境下，申請(qǐng)人應(yīng)提交相應(yīng)的研究資料，明確可使用的最高海拔，明確高海拔下對(duì)氧流量、氧濃度的影響及控制措施。電氣絕緣性能也應(yīng)考慮高海拔影響。目前醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)尚無(wú)法模擬高原環(huán)境試驗(yàn)，高海拔下的性能測(cè)試可能需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)。

2.7 滅菌/消毒工藝研究

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)中可被體液或呼出氣污染的氣體回路、外殼、進(jìn)氣過(guò)濾網(wǎng)等應(yīng)允許清潔，可能需要拆卸。鼻氧管、濕化瓶、吸氧面罩等附件應(yīng)根據(jù)其國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則等提供滅菌/消毒研究資料。

家庭護(hù)理環(huán)境使用的醫(yī)用分子篩制氧機(jī)，還應(yīng)進(jìn)行適用于無(wú)經(jīng)驗(yàn)操作者清洗、消毒過(guò)程的可用性工程過(guò)程研究。

2.8 臨床評(píng)價(jià)研究

醫(yī)用分子篩制氧機(jī)已列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》，申請(qǐng)人無(wú)須提交臨床評(píng)價(jià)資料。申請(qǐng)人只需按照《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則》，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。若與《目錄》存在差異，應(yīng)針對(duì)差異部分，進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

2.9 產(chǎn)品說(shuō)明書要求

說(shuō)明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）要求。并參照相應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行編寫。

說(shuō)明書應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：①體現(xiàn)軟件的功能、使用限制、輸入輸出數(shù)據(jù)類型、必備軟硬件、最大并發(fā)數(shù)、接口、訪問(wèn)控制、運(yùn)行環(huán)境（若適用）、性能效率（若適用）等信息，明確軟件發(fā)布版本。②提供網(wǎng)絡(luò)安全說(shuō)明和使用指導(dǎo)，明確用戶訪問(wèn)控制機(jī)制、電子接口（含網(wǎng)絡(luò)接口、電子數(shù)據(jù)交換接口）及其數(shù)據(jù)類型和技術(shù)特征、網(wǎng)絡(luò)安全特征配置、數(shù)據(jù)備份與災(zāi)難恢復(fù)、運(yùn)行環(huán)境（含硬件配置、外部軟件環(huán)境、網(wǎng)絡(luò)環(huán)境，若適用）、安全軟件兼容性列表（若適用）、外部軟件環(huán)境與安全軟件更新（若適用）、現(xiàn)成軟件清單（SBOM，若適用）等要求。③應(yīng)有使用時(shí)遠(yuǎn)離火源、易燃物品等警示性說(shuō)明。④應(yīng)有關(guān)于氧濃度監(jiān)控、報(bào)警或警示的說(shuō)明。⑤應(yīng)對(duì)產(chǎn)品使用方法、主要組件的壽命（分子篩更換周期等）等情況作出說(shuō)明。⑥提示耗材（如過(guò)濾器濾芯）更換周期及更換方法。⑦應(yīng)有禁忌證的說(shuō)明。⑧不應(yīng)含有誤導(dǎo)使用者進(jìn)行吸氧的語(yǔ)句。⑨應(yīng)有過(guò)濾網(wǎng)等的清洗方法。⑩使用時(shí)宜遵從專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)。?內(nèi)部電源供電的醫(yī)用分子篩制氧機(jī)應(yīng)提供電池的使用壽命、容量及在使用壽命末期，充滿電以后可以運(yùn)行的時(shí)間。?預(yù)期需要聯(lián)合一次性組件使用的，應(yīng)提示勿重復(fù)使用。?提供額定流量范圍內(nèi)對(duì)應(yīng)的氧氣濃度及出口最大限定壓力。

此外，其產(chǎn)品說(shuō)明書還應(yīng)符合YY9706.269中201.7.9、201.9.6.2.1.101、201.102.2等、YY9706.111（如適用）中4.2.2、7.3.2、7.4、7.5、8.4、8.5等的要求。

3.技術(shù)審評(píng)常見(jiàn)問(wèn)題

鑒于目前臨床需求多樣性，有的企業(yè)會(huì)在分子篩制氧機(jī)中增加其他功能模塊。

若增加霧化模塊，此時(shí)，需提供霧化效果驗(yàn)證資料，并在技術(shù)要求中至少制定如下指標(biāo)：霧化顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)特性、霧化率、導(dǎo)氣管的氣密性、殘留液量、霧化器的化學(xué)特性等。

若增加血氧飽和度監(jiān)測(cè)模塊，除了應(yīng)在技術(shù)要求中根據(jù)YY 9706.261[33]制定相關(guān)性能指標(biāo)，還應(yīng)提供血氧準(zhǔn)確度人體評(píng)估報(bào)告。

4.小結(jié)

本文根據(jù)醫(yī)用分子篩制氧機(jī)的特點(diǎn)、現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)等構(gòu)建了一套適合注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員參考的技術(shù)審評(píng)評(píng)價(jià)規(guī)范，基于安全、有效的考慮，對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、主要危險(xiǎn)源、技術(shù)指標(biāo)、使用說(shuō)明等方面進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，以期符合臨床使用需求的高質(zhì)量產(chǎn)品盡快上市。便攜式醫(yī)用分子篩制氧機(jī)是發(fā)展趨勢(shì)，集成節(jié)氧裝置，達(dá)到車載、機(jī)載、船載等，注冊(cè)申請(qǐng)人、技術(shù)審評(píng)人員和市場(chǎng)監(jiān)管人員應(yīng)根據(jù)新技術(shù)的發(fā)展，及時(shí)更新知識(shí)。