劉紅枝，曾永毅

（1.福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院 肝膽胰外科，福建 福州 350007；2. 福建省肝膽醫(yī)學(xué)中心，福建 福州 350007）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝內(nèi)小葉間膽管至二級膽管以上的膽管上皮源性惡性腫瘤，近年來發(fā)病率不斷增加，發(fā)病人數(shù)占膽管癌的20%～25%[1]。因發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型，ICC 患者就診時多屬中晚期，預(yù)后較差。根治性手術(shù)切除是ICC 可能治愈的唯一手段，其術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，5 年生存率不足20%[2-4]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC 患者根治術(shù)預(yù)后不良的最重要因素之一，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)45%～60%[5]。淋巴結(jié)清掃在ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷、腫瘤分期、預(yù)后指導(dǎo)及輔助治療等方面具有重要價值。

近年來，隨著對ICC 生物學(xué)特性的深入理解，國內(nèi)外越來越多學(xué)者將淋巴結(jié)清掃納入ICC 手術(shù)治療過程中，并開展了諸多臨床研究。與此同時，專門針對ICC 制定的指南和共識[6-7]也逐年增多。但國內(nèi)外不同研究結(jié)果和共識對ICC 淋巴結(jié)清掃尚存在不同的認(rèn)識和推薦，同時淋巴結(jié)清掃范圍、清掃數(shù)量及清掃方法各不相同，相應(yīng)研究結(jié)果也略有差異。近期一項Meta 分析[8]根據(jù)不同地區(qū)淋巴結(jié)清掃預(yù)后價值進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)日本的多數(shù)研究結(jié)果提示淋巴結(jié)清掃可提高總體生存率，韓國淋巴結(jié)清掃者預(yù)后不良，而中國和西方則發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃對預(yù)后無明顯影響。

有鑒于此，本文結(jié)合近期研究成果對淋巴結(jié)清掃范圍、清掃數(shù)量、清掃方式、臨床價值、適宜人群和前瞻性臨床研究等ICC 淋巴結(jié)清掃相關(guān)問題作一概述，以期明確本領(lǐng)域研究熱點、焦點和難點，為提高ICC 綜合整治水平助力。

1 ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷與淋巴結(jié)清掃

ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前診斷對手術(shù)決策至關(guān)重要，目前可通過CT、MRI 及PET/CT 等影像學(xué)檢查明確有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位等信息，但影像學(xué)檢查目前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率有限[9-11]。據(jù)報道[12-15]，增強(qiáng)CT 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度和特異度分別為35%～50%及77%～92%，MRI 診斷敏感度、特異度分別為34.0%～78.2% 和37.4%～74.5%，均存在較高的漏診和誤診風(fēng)險。筆者中心一項多中心回顧研究[16]顯示，術(shù)前影像學(xué)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者經(jīng)淋巴結(jié)清掃后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍高達(dá)40.6%，提示術(shù)前CT、MRI 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移價值有限。PET/CT 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度分別為71.4%和81.7%，優(yōu)于CT 和MRI，且有助于發(fā)現(xiàn)隱匿轉(zhuǎn)移病灶，但其價格昂貴，目前尚未普及應(yīng)用于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)[17]。

近年來，影像組學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)等新技術(shù)在ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前預(yù)測領(lǐng)域也展現(xiàn)了較強(qiáng)的預(yù)測能力。Ji 等[18]應(yīng)用CT 影像組學(xué)進(jìn)行術(shù)前預(yù)測ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，模型曲線下面積（AUC）達(dá)0.892 1。Xu等[19]利用MRI 影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床指標(biāo)構(gòu)建列線圖模型用于預(yù)測ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，模型AUC 達(dá)0.870。馬偉虎等[20]通過Lasso 回歸方法篩選ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素，包括乙肝表面抗原、糖類抗原19-9（CA19-9）、年齡、淋巴結(jié)腫大、癌胚抗原（CEA）和腫瘤最大徑，并據(jù)此建立ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前預(yù)測列線圖模型，AUC 為0.764。于小鵬等[21]利用合并結(jié)石、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、白蛋白、肝包膜侵犯和系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)等五項指標(biāo)構(gòu)建ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測列線圖模型，驗證組一致性指數(shù)為0.674。本團(tuán)隊前期利用隨機(jī)森林算法篩選發(fā)現(xiàn)CEA、CA19-9、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和淋巴結(jié)腫大是ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素，并結(jié)合以上指標(biāo)構(gòu)建ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前預(yù)測模型，AUC 可達(dá)0.758[22]。這些風(fēng)險預(yù)測模型有望提升ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性，從而為ICC淋巴結(jié)清掃提供依據(jù)，但預(yù)測模型目前尚無法提供淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位等信息，且存在“黑盒效應(yīng)”，目前尚無法應(yīng)用于臨床實踐。

ICC 淋巴結(jié)清掃有助于明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量等信息，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[23]。近年來，隨著對ICC 生物學(xué)特性的深入理解和淋巴結(jié)清掃研究增多，國內(nèi)外越來越多肝膽胰中心將淋巴結(jié)清掃作為常規(guī)操作納入ICC手術(shù)治療過程中[24]。

2 ICC淋巴結(jié)清掃研究熱點

2.1 淋巴結(jié)清掃范圍

肝臟淋巴引流系統(tǒng)是最復(fù)雜的系統(tǒng)之一，有研究[25]認(rèn)為ICC 可通過深部淋巴系統(tǒng)經(jīng)肝門淋巴結(jié)、胰腺周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至腹腔，也可通過淺表淋巴系統(tǒng)經(jīng)胃小彎淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至胸腔；此外，ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在跳躍轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，部分ICC 患者無第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但出現(xiàn)了第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且，不同于胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤，ICC 是否存在前哨淋巴結(jié)等淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律尚不明確。ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移路徑的復(fù)雜性對開展規(guī)范化淋巴結(jié)清掃形成了巨大的挑戰(zhàn)。

目前ICC 淋巴結(jié)清掃范圍仍存在爭議（圖1），美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建議對肝門部淋巴結(jié)常規(guī)清掃，但對更大范圍的擴(kuò)大清掃未做推薦[26]。美國肝胰膽協(xié)會（American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）專家共識根據(jù)腫瘤部位和淋巴引流規(guī)律建議常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)和肝動脈周圍淋巴結(jié)，原發(fā)于右半肝ICC 患者同時清掃胰后淋巴結(jié)，原發(fā)于左半肝ICC 患者則同時清掃胃賁門部和小彎側(cè)周邊淋巴結(jié)[27]。《CSCO 膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識（2019 年版）》[28]建議的區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍?！对l(fā)性肝癌診療指南之肝內(nèi)膽管癌診療中國專家共識（2022 版）》[29]認(rèn)為原發(fā)于肝左葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)；原發(fā)于肝右葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。對于中央型ICC，有研究[30-32]認(rèn)為其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率更高，預(yù)后更差，應(yīng)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃以改善預(yù)后。Zhang 等[33]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃數(shù)量與淋巴結(jié)清掃范圍相關(guān)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍有助于提升淋巴結(jié)檢出率?，F(xiàn)有研究[34]表明，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍有助于提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率，但是否可進(jìn)一步改善預(yù)后，目前尚無高級別證據(jù)支持。

圖1 淋巴結(jié)清掃范圍示意圖 A：左肝ⅠCC，NCCN指南建議清掃肝門區(qū)淋巴結(jié)（12組），原發(fā)性肝癌診療指南之ⅠCC診治專家共識建議清掃12、1、3、7、8組淋巴結(jié)；B：右肝ⅠCC，NCCN指南建議清掃肝門區(qū)淋巴結(jié)（12組），原發(fā)性肝癌診療指南之ⅠCC診治專家共識建議清掃12、8、13組淋巴結(jié)Figure 1 Diagram illustrating the scope of lymph node dissection A: For left liver ⅠCC, NCCN guidelines suggest clearing hilar lymph nodes (No. 12), while the expert consensus on the diagnosis and treatment of primary liver cancer recommends clearing No. 12, 1, 3, 7, and 8 lymph nodes; B: For right liver ⅠCC, NCCN guidelines recommend clearing hilar lymph nodes (No. 12), while the expert consensus on the diagnosis and treatment of primary liver cancer suggests clearing No. 12,8, and 13 lymph nodes

2.2 淋巴結(jié)清掃數(shù)量

淋巴結(jié)清掃數(shù)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率有關(guān)，保證一定數(shù)量的淋巴結(jié)清掃有助于規(guī)范化淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷和精準(zhǔn)分期。目前NCCN 指南和CSCO指南都建議至少清掃6 枚淋巴結(jié)用于淋巴結(jié)分期。Zhang 等[33]經(jīng)國際多中心研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥6 枚組較清掃數(shù)量＜6 枚組陽性淋巴結(jié)數(shù)量和比例均明顯提升。Moazzam 等[35]根據(jù)淋巴結(jié)清掃數(shù)量將ICC 分為充分清掃組（淋巴結(jié)清掃≥6 枚）和非充分清掃組（淋巴結(jié)清掃＜6 枚），同樣發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥6 枚組可檢出更多陽性淋巴結(jié)并有助于精準(zhǔn)區(qū)分患者預(yù)后。Zhang 等[36]應(yīng)用淋巴結(jié)分期評分方式對SEER 數(shù)據(jù)庫和中國多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)檢出數(shù)量越多則陽性淋巴結(jié)漏診概率越低，同時該研究認(rèn)為腫瘤直徑≤3 cm時最佳清掃數(shù)量應(yīng)至少7 枚、腫瘤直徑＞3 cm 時最佳清掃數(shù)量應(yīng)至少11 枚。Kim 等[37]應(yīng)用貝葉斯-威布爾模型分析不同淋巴結(jié)清掃數(shù)量對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后價值的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃≥5 枚時才能更精準(zhǔn)反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后價值，因此建議淋巴結(jié)清掃數(shù)量至少5 枚。Brauer 等[38]采用最大卡方檢驗分析對淋巴結(jié)清掃數(shù)量最佳閾值進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)數(shù)目≥3 枚是ICC 淋巴結(jié)清掃范圍的最佳閾值。Kang 等[39]發(fā)現(xiàn)清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥4 枚的ICC 患者生存時間高于清掃淋巴結(jié)＜4 枚的ICC患者。筆者中心常規(guī)行en-bloc 擴(kuò)大范圍淋巴結(jié)清掃，清掃數(shù)量多數(shù)情況下可達(dá)到6 枚以上。

2.3 淋巴結(jié)清掃方式

關(guān)于淋巴結(jié)清掃的方式，目前國內(nèi)外專家多數(shù)推薦en-bloc 整塊清掃和骨骼化清掃。相對于單個采集淋巴結(jié)切除手段，整塊融合淋巴結(jié)清掃不遺漏直徑較小、不易發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)，可顯著增加術(shù)后淋巴結(jié)送檢數(shù)目并提高患者術(shù)后生存率[40]。隨著腹腔鏡、機(jī)器人手術(shù)等外科技術(shù)的興起，腹腔鏡/機(jī)器人淋巴結(jié)清掃例數(shù)逐年增多，但淋巴結(jié)清掃骨骼化、鞘內(nèi)清掃、整塊切除等技術(shù)水準(zhǔn)是否可達(dá)到開腹淋巴結(jié)清掃的效果目前仍有質(zhì)疑。根據(jù)筆者團(tuán)隊經(jīng)驗，ICC 行腹腔鏡淋巴結(jié)清掃對胰后、腹腔干根部淋巴結(jié)整塊清掃困難，建議在嚴(yán)格選擇病例以及主刀醫(yī)師具有豐富的腹腔鏡肝切除術(shù)經(jīng)驗基礎(chǔ)上開展相關(guān)手術(shù)[41]。一項Meta 分析[42]表明，腹腔鏡治療ICC 總生存率和并發(fā)癥發(fā)生率較開腹手術(shù)相當(dāng)，但淋巴結(jié)清掃數(shù)量相對較少，手術(shù)時間延長。

3 淋巴結(jié)清掃焦點問題

3.1 ICC淋巴結(jié)清掃的有效性和安全性

ICC 淋巴結(jié)清掃的預(yù)后價值、并發(fā)癥和臨床獲益等問題是目前學(xué)界爭論的焦點問題之一。對總體ICC 患者而言，多項薈萃分析結(jié)果均提示淋巴結(jié)清掃難以改善患者遠(yuǎn)期生存率，有部分Meta 分析[43]結(jié)果提示淋巴結(jié)清掃可能會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。也有研究者[44]認(rèn)為ICC 復(fù)發(fā)主要為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)僅占一小部分（7.6%），因此不建議常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。相反，有研究者[45-46]認(rèn)為ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、嚴(yán)重影響ICC 預(yù)后，通過淋巴結(jié)清掃有助于明確N 分期，從而實現(xiàn)更精準(zhǔn)腫瘤分期、指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。多中心研究[47]結(jié)果表明即便小ICC （≤3 cm） 也具有30.3%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，另一項多中心研究[48]發(fā)現(xiàn)即便是T1 期ICC 也有約20%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此建議常規(guī)行淋巴結(jié)清掃以排除Nx 問題。此外，淋巴結(jié)清掃有助于明確淋巴結(jié)數(shù)量，有研究[33]顯示根據(jù)陽性淋巴結(jié)數(shù)量將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)數(shù)量≥3 枚者較1～2 枚者明顯預(yù)后更差，因此規(guī)范化淋巴結(jié)清掃有助于更精準(zhǔn)明確患者預(yù)后。也有諸多研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對術(shù)后輔助治療決策具有重要影響，Altman 等[49-50]根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)對輔助化療預(yù)后價值進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輔助化療可改善淋巴結(jié)陽性患者遠(yuǎn)期預(yù)后，但對Nx 和N0 患者則無法實現(xiàn)生存獲益，這一研究結(jié)果與筆者中心牽頭的多中心研究結(jié)果一致。

3.2 淋巴結(jié)清掃的合適人群

鑒于淋巴結(jié)清掃潛在并發(fā)癥風(fēng)險，淋巴結(jié)清掃合適人群篩選也是目前研究的焦點問題。對術(shù)前影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性ICC 患者是否需要清掃淋巴結(jié)目前仍有很大爭議。Chen 等[51]利用傾向評分匹配分析術(shù)前陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC 患者行淋巴結(jié)清掃預(yù)后價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃組具有更好的遠(yuǎn)期預(yù)后且不增加術(shù)后并發(fā)癥。Sposito 等[52]通過多中心研究分析發(fā)現(xiàn)，對術(shù)前淋巴結(jié)陰性但術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC 患者，充分的淋巴結(jié)清掃有助于改善其總生存期和無病生存期。與此同時，近期一項Meta 分析[53]對術(shù)前陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃可明顯提高ICC 患者總體生存率。由本中心牽頭的ICC 多中心回顧性研究同樣顯示，術(shù)前陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行淋巴結(jié)清掃有助于改善遠(yuǎn)期預(yù)后[16]。因此，建議對術(shù)前影像學(xué)陰性ICC 患者也常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。

此外，對合并復(fù)發(fā)高危因素患者行淋巴結(jié)清掃能否獲益目前也存在較大爭議。Sahara 等[54]利用Therapeutic Index 探討ICC 淋巴結(jié)清掃潛在獲益人群，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對不合并大血管侵犯、CEA≤5 ng/mL以及局限于肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC 患者有可能通過淋巴結(jié)清掃獲益；對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC 患者而言，清掃數(shù)量≥3 枚有可能通過淋巴結(jié)清掃實現(xiàn)生存獲益。

4 ICC淋巴結(jié)清掃的難點

不同國家和地區(qū)對ICC 淋巴結(jié)清掃具有不同的認(rèn)識和推薦，同時淋巴結(jié)清掃范圍、清掃數(shù)量及清掃方法各不相同，相應(yīng)研究結(jié)果也略有差異。一項Meta 分析[8]根據(jù)地區(qū)對淋巴結(jié)清掃預(yù)后價值進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)日本的多數(shù)研究結(jié)果提示淋巴結(jié)清掃可提高總體生存率，韓國淋巴結(jié)清掃者預(yù)后不良，而中國和西方則發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃對預(yù)后無明顯影響。因此，有必要在手術(shù)參數(shù)統(tǒng)一、研究設(shè)計規(guī)范的前提下開展多中心大樣本前瞻性對比研究，從細(xì)節(jié)出發(fā)，才有可能得出高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前胃癌淋巴結(jié)清掃領(lǐng)域已開展了CLASS 系列有重要臨床價值的前瞻性研究，相比較而言，ICC 淋巴結(jié)清掃前瞻性研究仍面臨著樣本量少、操作技術(shù)要求高、規(guī)范化操作不統(tǒng)一等難點，任重而道遠(yuǎn)。我國部分專家正在開展淋巴結(jié)清掃不同清掃范圍、是否清掃等前瞻性研究，期待研究結(jié)果對臨床實踐產(chǎn)生積極引導(dǎo)作用。

5 小結(jié)與展望

根治性手術(shù)切除現(xiàn)階段仍被認(rèn)為是ICC 患者可能治愈的唯一方法，淋巴結(jié)清掃作為ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)手段，在精準(zhǔn)分期、指導(dǎo)預(yù)后和輔助治療決策方面具有重要價值?，F(xiàn)階段，開展前瞻性、規(guī)范化淋巴結(jié)清掃研究是解決諸多焦點、難點問題的關(guān)鍵。未來，隨著影像組學(xué)和人工智能的進(jìn)一步發(fā)展及ICC 淋巴結(jié)清掃研究的深入，將有可能進(jìn)一步明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律、實現(xiàn)更精準(zhǔn)的術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測，從而指導(dǎo)更規(guī)范的淋巴結(jié)清掃，為提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC 患者綜合整治水平助力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉紅枝參與文獻(xiàn)選題和文章思路，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集、解讀與分析，以及文章初稿撰寫和修改，曾永毅負(fù)責(zé)文章選題和設(shè)計、文章寫作思路、文獻(xiàn)稿件最終審閱定稿。