蘇 坤 徐培培 白晴晴

肺癌臨床發(fā)病率和致死率均位居世界惡性腫瘤前列,且呈逐年上升趨勢(shì),根據(jù)組織病理學(xué)分類主要分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌兩大類,其中NSCLC約占所有肺癌的85%[1]。NSCLC早期無(wú)明顯特異性臨床癥狀,超過(guò)2/3的患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期,錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。臨床上對(duì)于晚期NSCLC多用化療、放療為主要治療手段,雖然有一定效果,但不良反應(yīng)較多,且部分患者無(wú)法耐受[3]。隨著醫(yī)學(xué)研究在分子靶向治療方面的不斷發(fā)展,臨床發(fā)現(xiàn)以人表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為靶點(diǎn)的靶向藥物用于治療晚期NSCLC具有顯著療效,且與化療相比,靶向治療不良反應(yīng)雖然有所減少,但是存在的腸胃不適、皮疹等不良反應(yīng)亦不可忽視[4]。中醫(yī)認(rèn)為化療、放療及靶向治療均為“毒邪”,對(duì)腫瘤的治療屬于“以毒攻毒”,不可避免地會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的傷害,降低臨床療效。中西藥聯(lián)用已成為臨床治療疾病的重要手段,二者聯(lián)合使用可取長(zhǎng)避短,協(xié)同作用。中醫(yī)中肺癌的發(fā)生機(jī)制尚不明確,肺癌無(wú)明確病名,多以“咳嗽、肺積”論治,此病發(fā)生與正氣虛衰、邪毒入侵、痰濁內(nèi)聚、氣滯血瘀,蘊(yùn)結(jié)于肺緊密相關(guān),需以扶正祛邪、益氣養(yǎng)陰、清化痰熱為治則。研究顯示,參苓白術(shù)散具有益氣、健脾、化濕、益肺之效,在治療肺癌中效果顯著[5]。因此,該研究將參苓白術(shù)散與靶向治療聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC治療中,觀察患者免疫功能及不良反應(yīng)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年4月—2022年10月宿遷市中醫(yī)院收治的NSCLC患者59例,按就診順序編號(hào),采用電腦隨機(jī)法分為對(duì)照組(29例)和聯(lián)合組(30例)。2組患者基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)宿遷市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者基線資料比較 (例,

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)病理學(xué)檢查確診,影像學(xué)檢查有可測(cè)量病灶;②符合《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]中肺癌的診斷,神疲乏力、氣急、咳嗽、痰血等為主要癥狀。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為NSCLC晚期,不能手術(shù);②患者依從性較高,對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①預(yù)期生存周期不足半年;②小細(xì)胞肺癌;③存在嚴(yán)重傳染性疾病、肝腎功能損傷;④對(duì)研究?jī)?nèi)藥物過(guò)敏或不耐受;⑤年齡<18歲;⑥入組前已接受其他形式的化療或放療者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法對(duì)照組采用EGFR-TKIs靶向藥物治療,給予吉非替尼(AstraZeneca UK Limited,批準(zhǔn)文號(hào):H20090759,規(guī)格:0.25 g/片)空腹服用或與食物同服,每日1次,每次1片,3周為1個(gè)療程,連續(xù)治療3個(gè)療程。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予參苓白術(shù)散,藥方配伍:人參、茯苓、麩炒白術(shù)、山藥、炒白扁豆各20 g,蓮子肉、砂仁、麩炒薏苡仁、桔梗各10 g,甘草15 g。辨證加減:陰虛明顯者,減砂仁、麩炒薏苡仁,加生地黃、五味子、玄參;內(nèi)熱明顯者,加生鱉甲、白薇、地骨皮;血虧明顯者,加當(dāng)歸、雞血藤;血瘀者加丹參、桃仁、紅花。以上加減需根據(jù)病情酌情加入,一般每次癥狀加入藥物不超過(guò)4味。取1劑加水500 ml浸泡20 min,文火熬煮取200 ml藥汁,再加入300 ml水繼續(xù)煎煮,取100 ml藥汁,藥汁分3次服用,每次100 ml,每日3次溫服,治療時(shí)間與對(duì)照組相同。

1.4.2 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分;觀察治療前后中醫(yī)證候積分變化,主要為神疲乏力、氣急、咳嗽、痰血等主癥,根據(jù)癥狀無(wú)、輕、中、重分別記為0、2、4、6分;②免疫功能指標(biāo);采用美國(guó)BD FACS Calibur 型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD4+、CD8+比率,計(jì)算CD4+/CD8+,試劑購(gòu)于美國(guó)BD公司;③不良反應(yīng):觀察治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,主要表現(xiàn)發(fā)熱、疼痛、皮疹、腹瀉、厭食等。

1.4.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[8]分為:完全緩解(CR):病灶消失,淋巴結(jié)短直徑減少至<10 mm,持續(xù)1個(gè)月以上;部分緩解(PR):病灶直徑減少>30%;疾病穩(wěn)定(SD):病灶直徑減少程度<30%或增加<20%;疾病進(jìn)展(PD):病灶直徑增加>20%,病灶直徑絕對(duì)值增加>5 mm或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與對(duì)照組相比,聯(lián)合組ORR、DCR均較高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 中醫(yī)證候積分治療后,2組神疲乏力、氣急、咳嗽、痰血等中醫(yī)證候積分均下降(P<0.05),且聯(lián)合組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者中醫(yī)證候積分比較 (分,

2.3 免疫功能指標(biāo)治療前,2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組CD4+、CD4+/CD8+水平升高(P<0.05),且聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.05);2組CD8+水平降低(P<0.05),且聯(lián)合組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 (例,

2.4 不良反應(yīng)聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較 (例,%)

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤,NSCLC是肺癌常見(jiàn)類型,早期無(wú)明顯表現(xiàn),一經(jīng)確診多已達(dá)到中晚期,惡化速度快且易轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差,NSCLC的5年生存率極低[9]?；熞桩a(chǎn)生耐藥性且不良反應(yīng)較多,整體治療效果欠佳。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為酪氨酸激酶受體,其在NSCLC發(fā)病過(guò)程中呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)。第一代EGFR-TKIs靶向藥物吉非替尼可抑制酪氨酸激酶自動(dòng)磷酸化及下游信號(hào)的傳遞,從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。靶向治療對(duì)NSCLC的治療具有顯著療效,但其治療過(guò)程中常發(fā)生腹瀉、發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng),影響整體治療效果,臨床上對(duì)此引起高度重視。中藥毒副作用較少,因此靶向治療多與中醫(yī)藥結(jié)合進(jìn)行綜合治療,以減輕患者不良反應(yīng),提高治療效果。

該研究采用參苓白術(shù)散與靶向治療聯(lián)合的方案。研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療的臨床療效顯著提高,臨床癥狀得到緩解,免疫功能得到一定改善。中醫(yī)對(duì)肺癌無(wú)直接記載,根據(jù)癥狀將其歸納為“咳嗽、肺積”等范疇,肺為金,脾為土,土生金,脾氣虛弱必累及肺。中醫(yī)普遍認(rèn)為正氣不足是腫瘤發(fā)生的內(nèi)在根本原因,其發(fā)生、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移等與正氣虛損有關(guān)。NSCLC虛證表現(xiàn)為脾虛、氣虛,以氣虛痰濕為主要類型,應(yīng)以健脾益氣、滲濕止瀉為治療原則。參苓白術(shù)散方中以人參、麩炒白術(shù)、茯苓為君,行健脾滲濕之效;配伍山藥、蓮子肉助君藥行健脾益氣兼止瀉,與炒白扁豆、麩炒薏苡仁滲濕同為臣藥;砂仁醒脾和胃、行氣化滯,桔梗宣肺利氣、通調(diào)水道,又可載藥上行、培土生金,共為佐藥;甘草健脾和中,調(diào)和諸藥,為使藥。全方行補(bǔ)中氣、滲濕濁、行氣滯,使脾氣健運(yùn),濕邪得去,并保肺之效,是“培土生金”常方[11]。張?jiān)仆さ萚12]研究肺癌小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,參苓白術(shù)散可抑制腫瘤生長(zhǎng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,對(duì)肺癌治療的效果顯著。腫瘤患者多伴有免疫功能抑制或免疫系統(tǒng)紊亂,T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)細(xì)胞免疫功能,在腫瘤清除中起到關(guān)鍵作用,正常狀態(tài)下T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+維持動(dòng)態(tài)平衡,檢測(cè)其水平可觀察機(jī)體免疫狀態(tài)?，F(xiàn)代中醫(yī)藥理論認(rèn)為,參苓白術(shù)散含人參、白術(shù)、山藥、白扁豆、甘草等扶正中藥,可改善機(jī)體物質(zhì)代謝,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,有助提升免疫力,調(diào)節(jié)免疫功能,還能提高巨噬細(xì)胞吞噬功能,具有明顯的抑瘤作用[13]。李華等[14]研究以胃癌術(shù)后化療患者為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn),參苓白術(shù)散化裁可改善患者免疫及腸屏障功能,一定程度上減輕消化道不良反應(yīng),說(shuō)明參苓白術(shù)散具有改善免疫功能的作用,與該研究論點(diǎn)相似。

本研究還發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。EGFR-TKIs靶向藥物通過(guò)抑制下游途徑來(lái)阻斷細(xì)胞內(nèi)磷酸化,導(dǎo)致依賴于EGFR信號(hào)通路的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯或凋亡,但EGFR不僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá),正常組織中也有表達(dá),尤其是皮膚和胃腸上皮細(xì)胞,因此EGFR-TKIs靶向治療中常出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)及胃腸不適,李豫等[15]在胃癌的研究中亦證實(shí)此觀點(diǎn)。

綜上所述,參苓白術(shù)散聯(lián)合EGFR-TKIs靶向治療有助于提高療效,緩解臨床癥狀,改善免疫功能,減輕不良反應(yīng),為NSCLC中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。