楊文博 尹曉明 楊洪娟 吳 超 杜 強(qiáng) 薛紹鷗 馮娜娜 孫云川

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌成為全球第一大癌癥[1]。放療是乳腺癌重要的治療方法[2],而術(shù)后放療常見的不良反應(yīng)是急性放射性皮炎[3]。如果發(fā)生嚴(yán)重的放射性皮炎,不僅影響患者生活質(zhì)量,而且會導(dǎo)致放療中斷,影響治療效果。

目前,雖然治療急性放射性皮炎的方法較多,但國內(nèi)尚未形成防治指南和規(guī)范。評價急性放射性皮炎的方法有美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)的急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn),此標(biāo)準(zhǔn)基于醫(yī)生的客觀評價,不能完全反映患者主觀感受。急性放射性皮炎反應(yīng)評估量表(RISRAS)既兼顧醫(yī)生的客觀評價,亦能反映患者主觀感受,但需要患者的高度配合,臨床使用不便[4-6]。本研究采用RTOG急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)癥狀評分,從醫(yī)生角度客觀評價皮炎程度,并通過視覺模擬評分法(VAS)評價瘙癢、疼痛[7],運(yùn)用清熱生肌膏防治乳腺癌術(shù)后放療導(dǎo)致的急性放射性皮炎,觀察其療效及安全性,改善患者的生活質(zhì)量,為臨床探尋有效的治療方法及簡便易行的評價方法,現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月—2020年10月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院進(jìn)行乳腺癌改良根治術(shù)后放療的女性患者100例,均經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為乳腺癌。采用投幣法隨機(jī)分為治療組50例和對照組50例。2組患者在年齡、腫瘤分期、ECOG評分等基線情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究方案經(jīng)河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查通過。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用RTOG評分標(biāo)準(zhǔn)對照射野皮膚進(jìn)行皮炎分級[8]。中醫(yī)學(xué)目前多認(rèn)為,放射治療與中醫(yī)燥熱之邪致病相關(guān),放射治療后患者多表現(xiàn)口干、咽干、鼻腔干澀,皮膚干燥、紅斑,舌紅、少苔,脈弦細(xì)數(shù),符合與中醫(yī)六淫燥熱之邪致病的表現(xiàn),為燥熱傷陰的表現(xiàn),故認(rèn)為放射線為燥熱邪氣。傷于皮膚則表現(xiàn)為放射性皮炎[9]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①乳腺癌改良根治術(shù)后需要放療者;②患者或其授權(quán)人簽署知情同意書;③首次接受放射治療者;④放療區(qū)域無破潰感染者;⑤年齡在18歲以上者,只限女性;⑥預(yù)計(jì)生存期在3個月以上者;⑦ECOG評分0分或1分者;⑧非過敏體質(zhì)者。排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重的心、肺等重要臟器功能障礙;②妊娠或哺乳期婦女;③放療區(qū)域存在破損感染;④皮膚嚴(yán)重過敏;⑤不能配合或參加其他臨床研究。

1.4 治療方法

1.4.1 放療方法2組均采用6MV-X線調(diào)強(qiáng)適形放療,放療設(shè)備為Elekta Synergy醫(yī)用直線加速器,處方劑量50 Gy/2 Gy/25 f,5次/周,靶區(qū)范圍包括鎖骨上區(qū)域及胸壁區(qū)域。

1.4.2 護(hù)理方法醫(yī)護(hù)人員放療前對患者進(jìn)行放療知識宣教,進(jìn)行嚴(yán)格皮膚護(hù)理:保持照射區(qū)域內(nèi)皮膚清潔,穿柔軟、寬松的棉質(zhì)內(nèi)衣;避免穿戴粗糙衣服和裝飾品,避免搔抓照射區(qū)域內(nèi)皮膚,避免照射區(qū)域內(nèi)皮膚直接暴露于陽光下,盡量避免汗出;照射區(qū)域內(nèi)皮膚忌用膠布、酒精等刺激性藥物粘貼或涂抹,忌用粗糙布料擦拭等。

1.4.3 給藥方法2組于首次放療即給予干預(yù)治療。對照組僅給予常規(guī)護(hù)理措施。治療組常規(guī)護(hù)理措施基礎(chǔ)上給予清熱生肌膏均勻涂抹放療區(qū)域,無菌紗布覆蓋,涂抹范圍超出放療區(qū)域1 cm,厚度適中,2次/d,間隔6 h,并給予直至放療結(jié)束后1周。清熱生肌膏組方為:金銀花20 g,連翹20 g,蒲公英20 g,生黃芪20 g,玄參20 g,當(dāng)歸15 g,冰片10 g。上述中藥飲片粉碎成細(xì)末,用凡士林調(diào)成25%膏劑,紫外線照射消毒0.5 h,密封保存?zhèn)溆谩?/p>

1.5 觀察指標(biāo)2組患者均由基線開始觀察,直至放療結(jié)束后1周,每天評估皮損變化,同一研究對象的研究過程均由同一位醫(yī)務(wù)研究人員完成。

1.5.1 皮損變化觀察并記錄患者出現(xiàn)急性放射性皮炎的時間,發(fā)生皮炎的程度(以皮炎發(fā)生最嚴(yán)重時的程度定為皮炎程度)以及皮損愈合情況。急性放射性皮炎分級標(biāo)準(zhǔn)[8]0級:無變化;I級:濾泡樣暗紅色斑,脫發(fā),干性脫皮,出汗減少;II級:觸痛性或鮮紅色紅斑,片狀濕性脫皮,中度水腫;III級:皮膚皺褶以外部位融合的濕性脫皮,凹陷性水腫;IV級:潰瘍、出血、壞死。治療有效性評定標(biāo)準(zhǔn),臨床痊愈:皮損愈合,表面光滑,膚色變淺并向正常膚色接近,疼痛消失;有效:皮損大部分愈合,邊緣有新生皮膚組織爬生,滲出減少,疼痛減輕;無效:用藥后癥狀無明顯減輕。

1.5.2 皮膚紅斑中醫(yī)癥狀積分根據(jù)放療后皮膚紅斑損傷的程度,無、輕度、中度、重度分別計(jì)為0、1、2、3分,記錄患者發(fā)生皮膚紅斑最高中醫(yī)癥狀積分[10]。

1.5.3 瘙癢 疼痛評分采用VAS評估患者瘙癢、疼痛程度,總分為 0～10 分,分?jǐn)?shù)越高則瘙癢、疼痛程度越嚴(yán)重。采用正面有0和10之間游動的標(biāo)尺,背面有0～10數(shù)字的視覺模擬評分尺,患者移動標(biāo)尺主觀打分,醫(yī)生在尺的背面看到具體數(shù)字,精確到毫米,記錄具體評分,每周評價1次,共6次。

1.5.4 IL-6水平在治療前和治療結(jié)束1周分別檢測2組患者血清白介素6(IL-6)表達(dá)水平,觀察其變化。

1.5.5 安全性評估觀察并記錄患者治療期間出現(xiàn)皮膚感染、過敏等不良反應(yīng)以及治療前后血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 急性放射性皮炎發(fā)生時間治療組發(fā)生急性放射性皮炎的時間為6～11 d,中位時間8 d,對照組發(fā)生急性放射性皮炎的時間為8～14 d,中位時間10 d,治療組發(fā)生急性放射性皮炎的時間晚于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者急性放射性皮炎時間比較

2.2 急性放射性皮炎發(fā)生程度2組比較,治療組發(fā)生急性放射性皮炎程度較對照組輕,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.263,P<0.05)。見表3。

表3 2組患者急性放射性皮炎發(fā)生程度比較 (例,%)

2.3 放療所致皮膚紅斑情況治療組放療所致皮膚紅斑中醫(yī)癥狀評分明顯輕于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者放療所致皮膚紅斑中醫(yī)癥狀評分比較 (例,%)

2.4 放療所致瘙癢 疼痛VAS評分2組患者瘙癢評分隨著時間的推移而增加,治療組瘙癢評分從第1周的(0.15±0.09)分增加到第6周(2.42±0.10)分,對照組瘙癢評分從第1周的(0.22±0.12)分增加到第6周(3.60±0.11)分。治療組和對照組瘙癢評分估計(jì)的邊際均值分別為(1.34±0.01)分和(2.08±0.02)分,治療組較對照組可顯著降低放療所致的瘙癢(Waldχ2=1198.123,P<0.01)。見圖1。

圖1 瘙癢VAS評分

2組患者疼痛評分隨著時間推移而增加,治療組疼痛評分從第1周的(0.13±0.09)增加到第6周(2.13±0.13),對照組疼痛評分從第1周的(0.20±0.10)增加到第6周(3.13±0.11)。治療組和對照組疼痛評分估計(jì)的邊際均值分別為(1.14±0.01)和(2.08±1.74),治療組較對照組可顯著降低放療所致的疼痛(Waldχ2=1547.804,P<0.01)。見圖2。

圖2 疼痛VAS評分

2.5 皮膚損傷愈合情況2組患者放療結(jié)束1周后,治療組較對照組痊愈例數(shù)明顯多于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療急性放射性皮炎療效比較 (例,%)

2.6 IL-6治療后,2組IL-6表達(dá)水平明顯降低(P<0.01),且治療組明顯低于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 2組患者IL-6比較

2.7 安全性2組患者研究結(jié)束均未出現(xiàn)皮膚過敏、感染等,血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均未見明顯異常。

3 討論

乳腺癌改良根治術(shù)后放療是乳腺癌全程治療中的重要治療方法,其常見的不良反應(yīng)是急性放射性皮炎。目前臨床中多采用西藥或中藥治療為主,西藥以三乙醇胺乳膏、重組人表皮生長因子[11,12]等應(yīng)用較多,中藥多以自擬中藥制劑為主,如加味四妙勇安油外涂[13]等。急性放射性皮炎表現(xiàn)為皮膚干燥、汗出減少、紅斑、瘙癢、疼痛甚至潰瘍等?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云:“燥勝則干”,劉完素的《素問玄機(jī)原病式》亦云:“諸澀枯涸,干勁皴揭,皆屬于燥”,中醫(yī)認(rèn)為放射線屬于燥熱邪氣,長期照射出現(xiàn)傷陰的表現(xiàn),燥熱之邪侵于皮膚,津液耗灼而皮膚干燥,汗出減少;熱入營血,血熱交結(jié),可見皮膚紅斑;日久燥熱邪氣致使津液耗傷可見瘙癢;血熱傷及經(jīng)絡(luò),經(jīng)絡(luò)不通而灼痛。

急性放射性皮炎可歸為中醫(yī)“燒燙傷”范疇,清代吳師機(jī)在《理瀹駢文》中云: “外治之理,即內(nèi)治之理,外治之藥,亦即內(nèi)治之藥,所異者,法耳……凡湯丸之有效者,皆可熬膏”,《瘍科綱要》亦云:“瘡瘍?yōu)椴?發(fā)見于外,外治藥尤為重要;凡輕淺之證,專恃外治,固可收全功;而危險(xiǎn)大瘍,尤必賴外治得宜,交互為用,此瘍醫(yī)之學(xué)”。故而中醫(yī)臨床中較多采用中藥外用治療急性放射性皮炎,以清熱解毒、養(yǎng)陰生肌、涼血活血為法,自擬清熱生肌膏,方由金銀花、連翹、蒲公英、生黃芪、玄參、當(dāng)歸、冰片組成。此方由經(jīng)典方劑四妙勇安湯加減化裁而來,由內(nèi)服湯劑改為外用膏劑。金銀花為瘡癰要藥,清熱解毒、消散癰腫,有顯著的抗菌消炎、抗氧化、局部鎮(zhèn)痛等作用[14]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)素問》云:“諸痛癢瘡,皆屬于心”,連翹歸心經(jīng)清心火,解毒散結(jié)消腫,為瘡家圣藥。蒲公英清熱解毒、消癰散結(jié)、清利濕熱。生黃芪生肌斂瘡、托毒外出,具有免疫調(diào)節(jié)活性,常用于治療炎癥[15]。玄參清熱涼血、滋陰解毒,直涼營血之熱。當(dāng)歸養(yǎng)血活血、活血通脈而止痛。冰片不僅能清熱止痛、消腫生肌,且味辛走竄,具有良好的透皮作用。

本研究中治療組給予清熱生肌膏外涂聯(lián)合常規(guī)護(hù)理,對照組給予常規(guī)護(hù)理。結(jié)果顯示治療組發(fā)生急性放射性皮炎的時間顯著晚于對照組。治療組患者發(fā)生急性放射性皮炎的程度多為I級,對照組患者發(fā)生急性放射性皮炎的程度多為I級和II級,治療組發(fā)生急性放射性皮炎的程度明顯輕于對照組,且2組均未發(fā)生IV級以上嚴(yán)重皮炎,提示清熱生肌膏具有預(yù)防急性放射性皮炎的作用。本研究分別采用紅斑中醫(yī)癥狀評分及瘙癢、疼痛VAS評分進(jìn)行客觀和主觀評價,減小因單一評價導(dǎo)致的偏差,VAS標(biāo)尺操作簡便,患者根據(jù)主觀感受滑動標(biāo)尺即可得出相應(yīng)評分,更能充分評價患者本人真實(shí)感受。治療組放療所致皮膚紅斑最高中醫(yī)癥狀評分1～2分,無3分患者,對照組放療所致皮膚紅斑最高中醫(yī)癥狀評分1～3分均有,以2分、3分為主,出現(xiàn)重度紅斑,清熱生肌膏能明顯減輕發(fā)生紅斑的程度,具有一定防治皮炎的作用。放療過程中2組患者瘙癢、疼痛VAS評分均隨著時間的推移而增加,結(jié)果分析治療組得分均低于對照組,可顯著降低放療所致的瘙癢、疼痛,能明顯改善患者主觀不適。無論是主觀或是客觀評價治療效果,治療組均優(yōu)于對照組,能明顯改善患者的生活質(zhì)量。2組患者于放療結(jié)束后1周進(jìn)行療效評價,治療組痊愈例數(shù)明顯多于對照組,清熱生肌膏具有治療急性放射性皮炎的作用。

IL-6是由活化T細(xì)胞、B細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞分泌的促炎性因子,具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞分化,誘導(dǎo)急性時相關(guān)反應(yīng)蛋白產(chǎn)生等作用。放射線可刺激表皮角質(zhì)細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路,上調(diào)部分細(xì)胞因子,可促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤、聚集和釋放炎性介質(zhì),從而影響皮膚細(xì)胞中IL-6等白細(xì)胞介素家族,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究表明,IL-6在皮膚感染、燒傷及放射性皮炎方面有重要應(yīng)用價值[16-18]。治療組治療后IL-6較治療前表達(dá)水平明顯降低,也明顯低于對照組治療后水平,其機(jī)制可能為抑制炎性細(xì)胞因子釋放,減輕皮炎發(fā)生程度,2組患者研究結(jié)束時均未出現(xiàn)皮膚過敏、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥,且安全性較好。

綜上所述,清熱生肌膏具有一定的防治急性放射性皮炎的作用,延緩皮炎發(fā)生及降低皮炎程度,能夠改善患者生活質(zhì)量,今后研究工作中,將進(jìn)一步開展動物試驗(yàn)研究,進(jìn)一步深入探索防治作用機(jī)制。