袁 穎 袁偉琛 呂永琪 張杰翔 都桂娜

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(Recurrent oral ulcer, ROU)是臨床最常見的口腔黏膜疾病,可出現(xiàn)于口腔黏膜的任何部位,又稱為復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、復(fù)發(fā)性口瘡、復(fù)發(fā)性阿弗他口炎等。其病因主要有感染、免疫系統(tǒng)異常、遺傳、營(yíng)養(yǎng)不均衡等,以反復(fù)發(fā)作的口腔黏膜疼痛、舌乳頭萎縮及不規(guī)則發(fā)紅為主要臨床表現(xiàn),常用的治療藥物有維生素、抗生素、皮質(zhì)激素、免疫藥物及中醫(yī)藥治療[1,2]。其藥物治療雖取得了一定療效但仍有易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)大等問題。中醫(yī)藥因其病因病機(jī)、辨證分型及治則治法多樣,尚未達(dá)成治療的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),故本研究通過挖掘中醫(yī)藥治療ROU的用藥經(jīng)驗(yàn)及規(guī)律,以期為ROU其臨床治療提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源以“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口瘡、復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、復(fù)發(fā)性阿弗他口炎、中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)”為主題詞,“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍or復(fù)發(fā)性口瘡or復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍or復(fù)發(fā)性阿弗他口炎and中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)”為關(guān)鍵詞,檢索1995年1月1日—2023年1月31日中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫中的中醫(yī)藥治療ROU的醫(yī)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合ROU的中西醫(yī)診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn)見西醫(yī)《口腔黏膜病學(xué)》[3]與中醫(yī)《消化系統(tǒng)常見病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍中醫(yī)診療指南(基層醫(yī)生版)》[4];②內(nèi)服中藥湯劑,治療后患者癥狀消失;③患者的主訴、病史、癥狀及用藥信息完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①未涉及臨床醫(yī)案的研究;②中成藥及中醫(yī)外治法;③合并心血管病、肝腎系統(tǒng)及腫瘤系統(tǒng)等重大疾病。

1.4 數(shù)據(jù)清洗與處理共納入115篇文獻(xiàn),得到192個(gè)中藥處方,將中藥處方錄入到Excel中建立數(shù)據(jù)庫,按照《中華人民共和國(guó)藥典》[5]及《中藥學(xué)》[6]進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗,統(tǒng)一中藥名稱,如“八月札”統(tǒng)一為“預(yù)知子”,“姜半夏、法半夏、清半夏”統(tǒng)一為“半夏”。后將數(shù)據(jù)批量導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)(V 2.3.5)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析通過平臺(tái)統(tǒng)計(jì)分析模塊進(jìn)行中藥頻次、性味歸經(jīng)、功效分析,用關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行中藥藥對(duì)分析,用聚類分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對(duì)中醫(yī)藥治療ROU的組方及用藥規(guī)律進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次共納入192個(gè)中藥處方,涉及237味藥物,總頻次為2366次。按頻次高低,前十位分別為甘草、生地黃、黃連、茯苓、白術(shù)、黃芩、麥冬、牡丹皮、半夏、黨參。高頻藥物具體頻次見表1。

表1 中藥頻次分析(頻次≥40次)

2.2 中藥性味歸經(jīng)對(duì)中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)藥性中前3位分別為寒(1048次,44.29%)、溫(595次,25.15%)、平(507次,21.43%),五味中前3位分別是甘(1524次,64.41%)、苦(1032次,43.61%)、辛(681次,28.78%),歸經(jīng)中前3位分別為肺(1033次,43.66%)、脾(977次,41.29%)、胃(956次,40.41%)經(jīng)。中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)見表2、表3。

表2 中藥性味分析

表3 中藥歸經(jīng)分析

2.3 中藥功效對(duì)中藥功效進(jìn)行分類,清熱解毒、清熱燥濕、清熱涼血、祛痰止咳、調(diào)和諸藥、補(bǔ)脾益氣為主要中藥功效。前10類中藥功效具體可見表4。

表4 中藥功效分析

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析,設(shè)置置信度≥0.5,支持度≥0.2,提升度≥0.95。見表5。共得到11對(duì)藥對(duì),可以看出多為甘草與黃連、生地黃、白術(shù)、茯苓、黃芩等的藥物組合。

表5 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 中藥系統(tǒng)聚類對(duì)處方進(jìn)行中藥聚類分析,選擇頻率≥35次的中藥,即排名前20的中藥進(jìn)行聚類分析,選用最長(zhǎng)距離法,距離類型選擇歐式距離,總共聚為5類,第一類為甘草1味藥,第二類為生地黃、麥冬、知母3味藥,第三類為山藥、黃柏、砂仁、淡竹葉、牡丹皮、梔子6味藥,第四類為干姜、黃芩、黃連、半夏4味藥,第五類為當(dāng)歸、黃芪、陳皮、黨參、白術(shù)、茯苓6味藥。見表6。圓形豎向聚類見圖1。

圖1 高頻藥物聚類分析圖

表6 高頻中藥聚類分析藥物組合表

2.6 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,選擇concentric布局,設(shè)置邊權(quán)重為35,得到ROU核心藥物網(wǎng)絡(luò)分析圖。見圖2。中藥核心處方為甘草、黃連、白術(shù)、茯苓、黃芩、生地黃、麥冬、黨參、半夏、干姜10味藥物。

圖2 核心藥物網(wǎng)絡(luò)分析圖

3 討論

ROU歸屬于中醫(yī)學(xué)“口瘡、口糜”等范疇。《保嬰易知錄》云:“滿口糜爛,色紅作痛,甚則腮舌俱腫,聯(lián)及咽喉,不能飲食”?！缎盒l(wèi)生總微論方·唇口病論》曰:“風(fēng)毒濕熱,隨其虛處所著,搏于血?dú)?則生瘡瘍……若發(fā)于唇里,連兩頰生瘡者,名曰口瘡”。 其病位在心、脾、胃、腎,還涉及肝與肺。其病因病機(jī)多為飲食不節(jié)或嗜食辛辣刺激肥甘厚膩、情志不暢、外感或寒濕熱邪及體質(zhì)因素致上焦火熱、脾虛寒濕蘊(yùn)熱、下焦虛火上炎而致心脾積熱、陰虛火旺或虛陽外浮[7,8]。其中醫(yī)病因病機(jī)及臨床證型尚未統(tǒng)一,有研究匯總17種證型分型進(jìn)行聚類分析,得出口瘡主要證型為陰虛火旺、心脾積熱、脾胃濕熱證,脾胃虧虛及氣血虧虛證亦出現(xiàn)多次[9]。故本研究從其臨床常用藥物入手以研究其證型及論治。

由高頻藥物分析得知,前5位分別為甘草、生地黃、黃連、茯苓、白術(shù)。甘草,甘平入心、脾、肺、胃經(jīng),可以益氣補(bǔ)脾、祛痰止咳、清熱解毒,又用來緩急止痛、調(diào)和諸藥。按照炮制方法,又多分為炙甘草與生甘草兩種,兩者均可緩急止痛以解ROU口腔黏膜之疼痛。而生甘草祛痰止咳、清熱解毒之功偏盛,多用于ROU實(shí)熱證型者。炙甘草補(bǔ)益脾氣之力強(qiáng),多用于脾虛癥狀明顯者。生地黃,味甘,苦而微寒,入心、肝、腎經(jīng),可滋陰清熱、涼血補(bǔ)血,尤其適用于熱盛傷陰又入血分的ROU。黃連苦寒泄熱,燥濕解毒,專治中上焦之火熱濕毒,尤宜于心脾積熱型ROU。茯苓健脾利水滲濕而養(yǎng)心安神,白術(shù)苦甘而溫入脾胃經(jīng)專以益氣健脾燥濕,兩者均為補(bǔ)益脾氣之兩藥,又可去除濕邪,尤宜于脾虛濕盛者。從高頻藥物得知,ROU中醫(yī)證型仍以心脾積熱、脾胃濕熱為多,以實(shí)證為主,治療上仍以祛除實(shí)熱或濕熱之邪為主,兼以顧護(hù)脾胃,調(diào)養(yǎng)后天之本。

由中藥四氣得知,ROU常用中藥藥味為寒、溫和平性藥物,寒性藥物多清熱解毒、清熱燥濕、清熱涼血,溫性藥物多補(bǔ)氣養(yǎng)血,而平性藥物則多平補(bǔ)脾胃,此三者均對(duì)應(yīng)ROU之中醫(yī)基本治法——清熱燥濕、解毒涼血、補(bǔ)脾益氣。由中藥藥味得知,甘、苦、辛味為多,甘味藥多為補(bǔ)益和中之品,亦有緩解疼痛之用,故治療ROU脾虛之本而緩解口腔黏膜潰破之痛十分合適?？辔赌苄篃崮軋?jiān)陰,以清熱解毒、燥濕涼血之品常見,又可顧護(hù)陰液,于熱盛而耗傷陰津者尤佳。毛宇湘教授認(rèn)為脾胃濕熱多兼有氣機(jī)阻滯,調(diào)暢氣機(jī)有利于祛除濕熱[10]。而辛味能散又能行,多為理氣藥與解表藥,ROU患者多以脾胃濕熱為多見,以辛味藥發(fā)散行氣、解表散熱,氣行則血行,氣行則津行,氣行則濕化,故于濕熱者非常適合。而歸經(jīng)方面,一是歸肺經(jīng),口腔為肺之門戶,肺胃熱盛則首攻咽喉,發(fā)生口腔潰瘍或咽喉腫痛等癥狀,且肺胃熱盛極易傷陰,故選入肺經(jīng)之藥以清肺胃之熱,養(yǎng)肺胃之陰。二是入脾經(jīng)和胃經(jīng),脾開竅于口,脾胃虛弱則生濕且無力運(yùn)化濕邪,加之日久郁熱或感受熱邪則易上攻于口,發(fā)生口腔潰瘍,故選入脾胃經(jīng)之藥滋養(yǎng)脾胃之氣,清除脾胃之濕熱邪氣。由中藥功效得知,常用為清熱藥、化痰止咳平喘藥及補(bǔ)虛藥,前三位均為清熱解毒、燥濕涼血之品,亦提示ROU中醫(yī)證型以脾胃濕熱、心脾積熱為主,易熱盛肉腐而動(dòng)血,以實(shí)證為主。

由中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則得知,常用藥對(duì)多為甘草與黃連、生地黃、白術(shù)、茯苓、黃芩相配,提示以清熱燥濕、解毒涼血為治療ROU之大法,同時(shí)顧護(hù)脾胃,扶助脾胃之正氣。由中藥聚類分析得知,甘草最常用于清熱解毒、緩解疼痛,補(bǔ)氣健脾,適用于所有證型者,為臨床治療ROU最常用的藥物;生地黃、麥冬、知母藥物組合適用于陰虛火旺者;山藥、黃柏、砂仁、淡竹葉、牡丹皮、梔子藥物組合適用于脾胃虛弱、濕熱熾盛者;干姜、黃芩、黃連、半夏藥物組合為半夏瀉心湯之化裁方,為脾胃不和、寒熱錯(cuò)雜者多用,以辛開苦降、平調(diào)寒熱;當(dāng)歸、黃芪、陳皮、黨參、白術(shù)、茯苓藥物組合則適用于氣血兩虛證者,以補(bǔ)氣養(yǎng)血,取“正氣存內(nèi),邪不可干”之用。

由中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得知,甘草、黃連、白術(shù)、茯苓、黃芩、生地黃、麥冬、黨參、半夏、干姜為治療ROU的核心處方,方中黨參、白術(shù)、茯苓以益氣健脾、調(diào)理脾胃,黃連、黃芩、生地黃、麥冬清熱燥濕、涼血養(yǎng)陰,半夏調(diào)氣和胃化痰,干姜溫中散寒,甘草調(diào)和諸藥。本方為甘草瀉心湯之加減方,取益氣和胃、清熱燥濕解毒之功。蔣開平運(yùn)用甘草瀉心湯治療ROU取得了良好的療效[11],甘草瀉心湯已被證實(shí)有較好治療ROU的作用[12]。有研究顯示甘草瀉心湯可以通過調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)微生物和微量元素等治療ROU,可有效減輕患者疼痛,降低復(fù)發(fā)率,療效確切[13,14]。

通過對(duì)ROU中醫(yī)藥治療規(guī)律的發(fā)掘,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROU虛實(shí)夾雜但以實(shí)證為主,脾胃濕熱與心脾積熱為臨床常見中醫(yī)證型,在治療上以清熱燥濕、解毒涼血為主要治法,要兼以顧護(hù)脾胃。多以益氣和胃、清熱燥濕解毒為法組方,代表方劑為甘草瀉心湯加減。