著者:國際近視研究院

譯者:陳玳西1 楊金柳行1 何鮮桂1,2 許迅1,2

1上海市眼病防治中心 上海市眼科醫(yī)院/上海市視覺健康中心,上海 200050;2上海交通大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 國家眼部疾病臨床醫(yī)學研究中心,上海 200080

脈絡(luò)膜是眼部的血管層,位于鞏膜和Bruch膜之間。越來越多的證據(jù)表明,脈絡(luò)膜參與了眼生長的調(diào)節(jié),對近視的發(fā)展和治療都有潛在的影響。在過去的幾十年里,研究者對脈絡(luò)膜及其在近視中的潛在作用產(chǎn)生了濃厚的興趣,這主要是由Wallman等[1]在1995年的一項研究引發(fā)的。對雞的研究表明,脈絡(luò)膜厚度會根據(jù)視網(wǎng)膜離焦的反應而調(diào)節(jié),以補償施加的屈光不正,而這些變化與眼的生長變化相關(guān)[2]。近視動物模型的后續(xù)研究為脈絡(luò)膜在眼球生長調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用提供了更多可信的證據(jù),這表明脈絡(luò)膜厚度的雙向變化先于并預測了眼的生長方向[1]。在“近視和脈絡(luò)膜”的文獻搜索中,自1995年以來有2 060篇論文發(fā)表,而在之前的75年中,只有234篇。脈絡(luò)膜是一個復雜的多功能組織,其功能遠遠超出了為外層視網(wǎng)膜提供營養(yǎng)和氧氣的范圍。

對人類的研究,主要涉及年輕人,也表明脈絡(luò)膜是一個動態(tài)結(jié)構(gòu),其厚度受到許多生理刺激和視覺線索的調(diào)節(jié)。例如,脈絡(luò)膜厚度的短期變化與一天中的時間[3]、體育活動[4]、咖啡因攝入量[5]、光強度和波長[6]、離焦[7,8]有關(guān)。眼部生物測量和光學相干斷層掃描成像是用來量化脈絡(luò)膜厚度的技術(shù),在某些情況下,脈絡(luò)膜體積也被用來作為脈絡(luò)膜厚度變化的替代物,眼軸長度的變化被定義為從角膜到視網(wǎng)膜色素上皮的距離。眼軸長度的減少表明脈絡(luò)膜厚度的增加,反之亦然。研究者還猜測,脈絡(luò)膜厚度的短期調(diào)節(jié)是否可以作為一種生物標志物,根據(jù)觀察到的脈絡(luò)膜變薄和變厚,來確定某種特定的刺激是誘發(fā)近視還是保護近視。雖然雞的脈絡(luò)膜有能力增厚100%以上,但人類脈絡(luò)膜厚度的短期變化要小得多,大約為5～30 μm,或大約為人類脈絡(luò)膜平均厚度的2%～3%,這使得精確測量這種變化具有挑戰(zhàn)性。本綜述首先總結(jié)脈絡(luò)膜的解剖學特征和功能,并考慮脈絡(luò)膜和近視之間的聯(lián)系正如在動物模型中所證明的那樣。然后描述最常用的量化人眼脈絡(luò)膜厚度的方法,總結(jié)由不同刺激引起的脈絡(luò)膜變化的文獻,并討論對近視的潛在影響。

脈絡(luò)膜的解剖學、神經(jīng)支配和生理學特征

脈絡(luò)膜代表了葡萄膜層的最后方和最大的部分,位于鞏膜和Bruch膜之間,具有多種經(jīng)典功能,包括為附近組織提供營養(yǎng)物質(zhì)、清除廢物、調(diào)節(jié)眼球溫度和吸收雜散光線。它也是血管和神經(jīng)進入和離開眼的通道。除了涉及施萊姆管傳統(tǒng)的、更靠前的途徑外,房水可以通過所謂的葡萄膜鞏膜通道流出眼球,這也表明脈絡(luò)膜在調(diào)節(jié)眼壓中的作用[9]。

脈絡(luò)膜的最外層,即脈絡(luò)膜上層,由疏松的結(jié)締組織組成,代表著脈絡(luò)膜到鞏膜的過渡層[10]。脈絡(luò)膜大部分由血管主導,松散地組織成三層直徑逐漸變小的血管,Haller層是最外層,有最大的血管,中間的Sattler層包含中等直徑的血管,內(nèi)部的脈絡(luò)膜毛細血管由有窗毛細血管組成,與Bruch膜毗鄰[11]。脈絡(luò)膜的動脈血管起源于長和短的后睫狀動脈,它們是眼動脈的分支,其最前面有一小部分采用前睫狀動脈。脈絡(luò)膜的靜脈引流是通過渦靜脈。脈絡(luò)膜是人體中血流速度最快的部位之一,反映了其作為視網(wǎng)膜外層營養(yǎng)來源的重要作用,而外層視網(wǎng)膜是人體中代謝要求最高的組織之一[12]。脈絡(luò)膜在其前緣(即鋸齒緣)最薄,并在此過渡到睫狀體的睫狀體上腔和血管層。后極部脈絡(luò)膜最厚,反映了黃斑區(qū)的高代謝需求。人類青壯年脈絡(luò)膜厚度在中央凹下區(qū)域平均為250～350 μm,如下文所述,個體差異與軸長和屈光不正以及許多其他因素有關(guān)。

脈絡(luò)膜血管由成纖維細胞支撐,成纖維細胞形成具有彈性元素的富含膠原蛋白的支架[13,14]。在許多(但不是所有)物種中,穿插在這個支架內(nèi)的是非血管平滑肌細胞[15-17],它們主要存在于脈絡(luò)膜后部(中央)和進入脈絡(luò)膜的血管入口處,可能還起到將脈絡(luò)膜固定到鞏膜上的作用。黑色素細胞是脈絡(luò)膜中常見[18]且可能不均勻的[19]細胞群。此外,脈絡(luò)膜富含肥大細胞、巨噬細胞和淋巴細胞[19],這些細胞可能有助于內(nèi)眼的免疫豁免[20]。人類脈絡(luò)膜上存在的淋巴管尚未用公認的標志物[20]來確定,而且這種引流系統(tǒng)如何有助于維持脈絡(luò)膜穩(wěn)態(tài)仍在爭論中。盡管如此,在鳥類中已經(jīng)證實了脈絡(luò)膜淋巴腔隙的存在[21],并且在人類中也描述了類似的“空間”,目前功能未知。脈絡(luò)膜在眼生長過程中可能在調(diào)節(jié)鞏膜重塑方面起著重要作用,這對正視化和近視有影響[27],這也可以解釋最近發(fā)現(xiàn)的顯示視黃醛脫氫酶2活性的細胞群[28]以及在脈絡(luò)膜上層有類似端粒細胞的報告。除了合成全反式維甲酸[29]外,脈絡(luò)膜還能產(chǎn)生其他幾種生長因子,包括血管內(nèi)皮生長因子[30]和堿性成纖維細胞生長因子[31],但這些因子如何被調(diào)節(jié),是否轉(zhuǎn)化為鞏膜生長信號,負責的“啟動-停止”機制是什么,以及如何與脈絡(luò)膜的其他功能相互作用,目前還不清楚。

脈絡(luò)膜有豐富的神經(jīng)支配,其中包括源自頸上神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)纖維,以及源自翼腭神經(jīng)節(jié)的副交感神經(jīng)纖維(圖1)[32]。雖然一些鳥類物種也顯示出來自睫狀神經(jīng)節(jié)的完善的輸入,但人類的這種輸入存在爭議[33]。脈絡(luò)膜還包含初級傳入(感覺)神經(jīng)纖維,它們投射到三叉神經(jīng)節(jié),然后投射到腦干的三叉神經(jīng)感覺復合體。此外,脈絡(luò)膜內(nèi)局部的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò),稱為脈絡(luò)膜內(nèi)在神經(jīng)元,存在于人類、一些非人類靈長類動物和一些鳥類物種中,但在常見的實驗動物,如大鼠、小鼠和兔子中顯然沒有[34,35]。雖然它們的功能尚不清楚,但由于其所處位置和所接觸的神經(jīng)纖維,研究者也稱為控制脈絡(luò)膜的局部整合器—與交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和初級傳入神經(jīng)纖維接觸[36]。自主初級傳出神經(jīng)纖維和脈絡(luò)膜內(nèi)在神經(jīng)元的既定目標是脈絡(luò)膜血管和非血管平滑肌細胞[36,37],與血流控制[33]和/或脈絡(luò)膜厚度變化的作用一致。然而,各種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及其目標之間的相互作用還不清楚。雖然脈絡(luò)膜黑色素細胞[38,39]和周細胞[40]也接受自主神經(jīng)支配[41],但后者的意義同樣未知。

圖1 人眼脈絡(luò)膜的神經(jīng)支配示意圖 BV:血管;CG:睫狀神經(jīng)節(jié);Chor:脈絡(luò)膜;ICN:固有脈絡(luò)膜神經(jīng)元;Ⅲ/Ⅶ:腦干顱神經(jīng)Ⅲ和Ⅶ核;IML:中間外側(cè)核;NVSMC:非血管平滑肌細胞;PPG:翼腭神經(jīng)節(jié);Ret:視網(wǎng)膜;SCG:頸上神經(jīng)節(jié);Scl:鞏膜;TRI:三叉神經(jīng)節(jié)。改編自Rucker F,Taylor C,Kaser-Eichberger A,Schroedl F.正視化的副交感神經(jīng)支配

一般認為,脈絡(luò)膜在為視網(wǎng)膜光感受器提供所需營養(yǎng)方面起著重要作用[33]。脈絡(luò)膜血流調(diào)節(jié)似乎對視網(wǎng)膜溫度調(diào)節(jié)也至關(guān)重要[33],盡管其潛在機制尚未得到很好的描述。同時,非血管平滑肌細胞的功能以及它們可能參與脈絡(luò)膜厚度的變化和/或血管直徑的變化也尚未完全確定。最后,目前尚不清楚睫狀體產(chǎn)生的調(diào)節(jié)力如何被脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)化,從而在調(diào)節(jié)和失去調(diào)節(jié)期間保持視力[43,44],盡管體外觀察發(fā)現(xiàn),從去鞏膜的人眼中可以看到赤道前脈絡(luò)膜的緩沖作用[45]。

脈絡(luò)膜在眼生長調(diào)節(jié)中的作用:從動物模型中了解到的情況

與人類近視相關(guān)的脈絡(luò)膜動物模型的3個主要發(fā)現(xiàn)如下:(1)代償性光學離焦調(diào)節(jié)厚度變化;(2)晝夜厚度變化;(3)藥理作用(見綜述:Troilo等[27];Summers[46])。

在光學離焦作用下,脈絡(luò)膜的代償性變化首次在雛雞中被報道,在鏡片離焦的范圍內(nèi),脈絡(luò)膜厚度顯示出近乎線性的變化,從大約-15 D到+15 D[1,47]。鞏膜基質(zhì)合成的變化總是隨著脈絡(luò)膜厚度的變化而發(fā)生,改變了眼的整體生長,最終達到配戴框架眼鏡后的正視眼[48]。這一發(fā)現(xiàn)表明,脈絡(luò)膜的狀態(tài)(即其厚度)可以預測眼球的生長速度,隨后2個不同的研究小組再次使用雛雞模型進行了研究[49]。一組發(fā)現(xiàn)無預測價值。然而,另一組發(fā)現(xiàn)最初的脈絡(luò)膜厚度與隨后的生長速度之間有明顯聯(lián)系,例如脈絡(luò)膜較薄的眼比脈絡(luò)膜較厚的眼生長得快。然而,后一種觀察僅限于未經(jīng)治療的眼,而在實驗操縱的眼中沒有看到[50]。無論如何,在動物模型中,無論是由形覺剝奪還是由負鏡片誘導的近視發(fā)展,總是與較薄的脈絡(luò)膜有關(guān),反之亦然(見綜述:Nickla和Wallman[2])。雖然脈絡(luò)膜厚度的變化是原發(fā)性事件還是繼發(fā)性事件仍有待確定,但這種關(guān)聯(lián)激發(fā)了對脈絡(luò)膜在人類近視發(fā)展中的作用的大量研究。

脈絡(luò)膜厚度的晝夜變化首次在雛雞中報道。脈絡(luò)膜在晚上變厚,在午夜前后達到高峰,而在早上變薄,在中午前后達到低谷[51,52]。這種節(jié)律與眼軸長度節(jié)律大致相反。這些發(fā)現(xiàn)后來在狨猴[53]和人類(見下文)[54-57]中得到了重復,這2種成分之間的相位關(guān)系相似。值得注意的是,在雛雞的眼中,如正透鏡施加的近視離焦使其整體生長速度減慢,那么這些節(jié)律就會轉(zhuǎn)變?yōu)橄辔?這表明相位與眼球生長之間存在因果關(guān)系[51,58]。在人類中,將眼暴露在短暫的近視離焦中會導致2種節(jié)律的相位變化[7],這證實了動物模型中的工作,并表明在眼生長的調(diào)節(jié)中存在共同的潛在晝夜節(jié)律和離焦驅(qū)動的機制。遠視離焦會導致振幅變化,但不是相位變化[8]。最近在雛雞脈絡(luò)膜中發(fā)現(xiàn)了時鐘基因的表達是很有意思的,因為其表明脈絡(luò)膜厚度的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)是由局部介導的(而不是遠端或中央),這類調(diào)節(jié)也可能在鞏膜基質(zhì)合成過程中起作用。

如上所述,脈絡(luò)膜分泌血管內(nèi)皮生長因子和肝細胞生長因子等生長因子,這些因子在血管生成中發(fā)揮作用,基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶抑制劑在基質(zhì)周轉(zhuǎn)中發(fā)揮作用。維甲酸、轉(zhuǎn)化生長因子β和成纖維細胞生長因子等營養(yǎng)分子也被證明在脈絡(luò)膜中合成[27]。有強有力的證據(jù)表明,在正視化中發(fā)揮作用的3個研究最廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)分子是一氧化氮、多巴胺和乙酰膽堿。一氧化氮在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中都能合成,是一種有效的血管擴張劑,一氧化氮合成酶抑制劑已被證明能防止近視離焦引起的脈絡(luò)膜增厚和抑制眼球生長[60],使一氧化氮成為抑制生長的候選分子。多巴胺能激動劑能同時抑制眼球生長[61]和誘導脈絡(luò)膜增厚[62]。膽堿能拮抗劑阿托品以及其他一些已知可抑制眼部生長的拮抗劑也會導致動物的脈絡(luò)膜增厚[63]。阿托品(及其類似物)也可導致人類脈絡(luò)膜增厚[64]。綜上所述,這些數(shù)據(jù)支持脈絡(luò)膜增厚與眼部生長抑制相關(guān)的假設(shè)。這些觀察結(jié)果對人類近視和治療干預的潛在轉(zhuǎn)化意義將在下文“脈絡(luò)膜厚度調(diào)節(jié)對近視控制效果的影響”部分再次探討。然而,應該注意的是,這3種分子的作用部位和潛在的生長抑制機制尚不清楚。

考慮到脈絡(luò)膜是一個高度血管化的結(jié)構(gòu),會經(jīng)歷血流的快速變化,脈絡(luò)膜厚度的變化有可能反映脈絡(luò)膜血流的變化。在一項早期的研究中,利用激光多普勒血流儀和高頻A掃描超聲檢查,發(fā)現(xiàn)血流的增加是對近視離焦的早期、短暫的反應,而脈絡(luò)膜的增厚則更為持久[65]。近視最初由形覺剝奪引起,這本身導致脈絡(luò)膜變薄和血流減少。最近的研究涉及年輕的豚鼠,利用光學相干斷層掃描血管成像,可以無創(chuàng)地量化脈絡(luò)膜的灌注量[66,67],同時測量厚度。在3種近視豚鼠模型(自發(fā)、形覺剝奪和透鏡誘導的近視)中使用該技術(shù)[68],發(fā)現(xiàn)與非近視對照組相比,自發(fā)近視的脈絡(luò)膜厚度和灌注量都明顯減少,形覺剝奪近視和負透鏡誘導的近視也有類似發(fā)現(xiàn)。在后一種情況下,脈絡(luò)膜厚度和灌注量的變化也呈正相關(guān),這2個脈絡(luò)膜參數(shù)在形覺剝奪性近視恢復4 d后增加。

關(guān)于脈絡(luò)膜灌注改變和近視之間因果關(guān)系的推斷需要進一步調(diào)查。在以前的研究中,鞏膜細胞的單細胞RNA測序技術(shù)顯示,近視時缺氧誘導因子1α信號通路被激活[69]。此外,抗缺氧治療抑制了實驗性近視的發(fā)展,表明鞏膜缺氧是近視發(fā)展過程中鞏膜重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器[69]。在豚鼠中,眼內(nèi)注射哌唑嗪(一種α腎上腺素能拮抗劑)可增加脈絡(luò)膜灌注量,還可抑制眼軸伸長和形覺剝奪性近視,以及鞏膜缺氧[70]。阿托品、阿撲嗎啡和強光等抗近視治療,除了抑制近視的發(fā)展外,還可增加脈絡(luò)膜灌注,減少鞏膜缺氧標記的加成[70]。在豚鼠中,與未處理的眼相比,手術(shù)和藥物治療分別通過顳睫狀動脈橫斷和苯腎上腺素減少脈絡(luò)膜灌注,誘發(fā)相對近視,這2種干預措施都使鞏膜缺氧,增加了α平滑肌動蛋白的表達[71]。此外,注射喹匹羅促進了近視的發(fā)展,加劇了形覺剝奪近視相關(guān)的脈絡(luò)膜厚度和灌注量減少,以及通過哌莫硝唑標記和α平滑肌肌動蛋白觀察到鞏膜缺氧水平的增加。這些觀察結(jié)果表明,脈絡(luò)膜血流減少、鞏膜缺氧和近視之間存在合理的聯(lián)系,盡管前者與典型的脈絡(luò)膜厚度變化(即變薄)也可能影響任何由鞏膜引導的、源自視網(wǎng)膜的生長調(diào)節(jié)信號的強度。

總之,在動物研究文獻中,有令人信服的證據(jù)表明脈絡(luò)膜與眼球生長調(diào)節(jié)有關(guān),從而與生長失調(diào)和隨后的近視發(fā)展有關(guān)。有必要進一步研究脈絡(luò)膜,以探索其藥理操作預防近視發(fā)展的可行性,并將動物模型的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為兒童可行模式。

人類的脈絡(luò)膜測量

隨著越來越多的動物模型證據(jù)表明脈絡(luò)膜參與了眼球的生長和近視過程,研究人類脈絡(luò)膜的興趣越來越大。下面我們討論用于量化人類脈絡(luò)膜厚度的各種技術(shù)。隨著脈絡(luò)膜的研究日益受到研究者和臨床醫(yī)生的關(guān)注,脈絡(luò)膜生物測量方法標準化顯得尤為重要。到目前為止,測量脈絡(luò)膜的方法尚未達成共識。在這里,我們討論了用于測量脈絡(luò)膜厚度的各種方法,以及每種方法的挑戰(zhàn)和局限性。

光學生物測量

光學生物測量儀是基于部分相干干涉原理的非接觸式光學儀器;一些較新的光學生物測量儀利用掃頻源光學相干斷層掃描(OCT)技術(shù)。這些設(shè)備一般用于測量眼軸長度,定義為角膜前表面到視網(wǎng)膜色素上皮的軸距(圖2),許多設(shè)備還提供其他幾個眼部組織的軸長參數(shù),包括角膜厚度、前房深度和晶狀體厚度。光學生物計提供的軸向分辨率通常在10 μm左右量級,但多次測量的平均值可以進一步提高性能[72,73]。一些研究將眼軸長度的變化作為脈絡(luò)膜厚度變化的代用指標,其依據(jù)是眼軸長度對脈絡(luò)膜厚度的變化敏感,隨著脈絡(luò)膜厚度的增加而減少,反之亦然[74,75]。這一方法的局限性是任何其他眼部成分的變化也可能導致觀察到的眼軸長度變化。

圖2 OCT B掃描(Spectralis;Heidelberg Engineering,Heidelberg,Germany;top)和相應的光學生物測量A掃描(Lenstar;Haag-Streit,K?niz,Switzerland) 從中可以定義眼軸長度(底部)和眼后節(jié)的A掃描特寫(中間)。同一受試者的OCT B掃描顯示了光學生物測量A掃描中確定的后部峰值(RPE:P3,Ch/Sc:P4)與OCT B掃描中的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜特征之間的一致性 OCT:光學相干斷層掃描;ILM:內(nèi)界膜;RPE:視網(wǎng)膜色素上皮;Ch/Sc:脈絡(luò)膜/鞏膜

類似于一些基于光學干涉儀的光學生物測量儀,A型掃描輪廓,可以區(qū)分一些在干涉儀剖面圖中被確定為峰值的后方眼球結(jié)構(gòu)。以前使用這種方法的調(diào)查者[55]也在一些參與者中發(fā)現(xiàn),除了在確定軸向長度時參考的視網(wǎng)膜色素上皮峰(P3)外,還有第4個更靠后的峰(P4),被認為是源于脈絡(luò)膜/鞏膜界面,從而可以通過P3和P4之間的距離直接估計黃斑中央凹下脈絡(luò)膜厚度(圖2)。需要注意的是,這種方法的局限性在于需要將光路長度轉(zhuǎn)換為幾何長度[76];測量時的對準和識別峰值的能力,特別是P4,在脈絡(luò)膜較厚時變得不明顯。不管以何種方式測量,通過分析A掃描峰值得到的脈絡(luò)膜厚度與使用基于OCT方法得到的脈絡(luò)膜厚度之間存在明顯的相關(guān)性[77]。然而,后一種方法的測量重復性通常較好,而且2種方法之間存在相對較寬(95%)的一致性界限(+51～-43 μm),這很可能反映了在A掃描圖像中P4峰定位的差異性[76]。事實上,Guo等[78]認為,用Lenstar生物測量儀獲得的后峰測量的黃斑中央凹下脈絡(luò)膜厚度的任何<80 μm的變化都不一定代表真實的變化,因為這種脈絡(luò)膜厚度測量的可靠性相對較差。

光學相干斷層掃描

OCT的出現(xiàn)改變了眼球后部組織的成像,可以捕獲體內(nèi)高分辨率的橫斷面圖像。目前市售的OCT設(shè)備測量眼后部組織厚度的軸向分辨率為3.9～7 μm。近幾年,通過引入傅里葉域結(jié)構(gòu)、圖像采集過程中的眼球跟蹤以及更快的采集速度等,使得人類脈絡(luò)膜的圖像采集變得非常詳細,而增強深度成像的應用則帶來了進一步的改進(圖3)[79]。后者是利用儀器焦點的轉(zhuǎn)移來提高脈絡(luò)膜深層結(jié)構(gòu)的可見度。另外,使用較長波長(如1 060 nm)的光源提供更深的信號穿透力也可以提高脈絡(luò)膜的可見度[80]。這些較長的波長通常用于掃頻源OCT設(shè)備,利用高速可調(diào)激光器和較快的掃描速度,從而可以更好地檢測較深的脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)[81]。然而,大多數(shù)商業(yè)化的OCT設(shè)備利用較短的近紅外光源,波長在820～870 nm之間[82]。

圖3 1位健康年輕受試者的OCT圖像和分析實例 A:用標準焦距拍攝的單個OCT B掃描 B:用增強深度成像拍攝的單個OCT B掃描 C:用增強深度成像拍攝的平均OCT B掃描(從同一視網(wǎng)膜位置拍攝的30個單個B掃描的平均值) D:同一平均的OCT B掃描,經(jīng)過分割分析[劃定視網(wǎng)膜色素上皮的后邊界(藍線)和脈絡(luò)膜鞏膜界面的內(nèi)邊界(紅線),以便計算脈絡(luò)膜厚度(黃色箭頭)]和二值化分析,以便計算脈絡(luò)膜血管性指標(其中黑色像素表示脈絡(luò)膜血管管腔組織,白色像素表示脈絡(luò)膜血管基質(zhì)組織)

到目前為止,從OCT圖像中得出的主要指標是脈絡(luò)膜厚度,通常定義為視網(wǎng)膜色素上皮的后緣與脈絡(luò)膜界面前表面之間的軸向距離。為了從OCT中可靠地得出厚度指標,需要考慮諸如圖像傾斜、圖像曲率和眼組織放大對OCT圖像橫向比例的影響等因素[83,84]。但由于大多數(shù)商業(yè)儀器未提供自動分割脈絡(luò)膜界面的工具,許多研究不得不依靠經(jīng)過培訓的觀察者對OCT圖像進行人工分析。

近年來,人們提出了幾種方法來自動分割脈絡(luò)膜并從OCT圖像中提取厚度數(shù)據(jù)。在最近的一些研究中,應用深度學習算法[85,86]代替標準的圖像處理方法[87],大大減少了分析時間,其中一些方法顯示出很高的準確性,平均絕對邊界誤差低于儀器的分辨率(如2.5 μm)。然而,值得注意的是,脈絡(luò)膜是一個復雜的結(jié)構(gòu),脈絡(luò)膜的邊界對比度也往往相對較低,這些因素使檢測其邊界成為挑戰(zhàn)。因此,仍建議研究中檢查自動分割的結(jié)果和糾正錯誤,以提高厚度數(shù)據(jù)的可靠性。這可能在預計有細微變化的研究中特別重要,例如在調(diào)查小幅度的短期脈絡(luò)膜變化(如5-10 μm)的研究中[7,88,89]。

盡管脈絡(luò)膜厚度代表了從OCT圖像中提取的1個基本指標,但并不提供了解組織內(nèi)變化的信息。在OCT圖像中使用二值化技術(shù)可以進一步提供關(guān)于脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)的有價值信息。例如,二值化技術(shù)將區(qū)分血管腔區(qū)(低反射率區(qū)域)和間質(zhì)區(qū)(高反射率區(qū)域),分別對應于血管壁和脈絡(luò)膜基質(zhì)結(jié)締組織。與脈絡(luò)膜厚度評估的演變類似,一些研究使用了傳統(tǒng)的局部二值化方法來分析圖像[90,91],而最近的研究則應用了深度學習策略[92]。其他研究提出了自動分析方法來劃分脈絡(luò)膜的中、大血管層[93],并從OCT圖像中分割脈絡(luò)膜中的單個血管[94]。另一個相對較新的由這些分析得出的參數(shù)是脈絡(luò)膜血管指數(shù),用于定量評估脈絡(luò)膜血管的變化,被定義為血管面積與脈絡(luò)膜總面積的比率,以百分比表示[95]。

血流和灌注測量

現(xiàn)在有許多成像方法可以對脈絡(luò)膜內(nèi)的血流進行定量或定性評估,包括激光多普勒測速和流速儀、激光干涉儀和激光散斑血流成像[96]。這些方法通常采用二維成像方法,因此可能包括來自視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流的信號。使用這些方法評估脈絡(luò)膜血流的研究主要集中在無血管中央凹,脈絡(luò)膜代表了存在的主要血管[97,98]。然而,這些方法的臨床應用有限。

吲哚菁綠血管造影(ICGA)是一種更古老的技術(shù),盡管具有侵入性,但能提供脈絡(luò)膜血管的二維正面圖像。ICGA通過近紅外波長進行成像,利用較長波長在視網(wǎng)膜色素上皮中有更好的穿透力。由于ICG染料與血清蛋白緊密結(jié)合,被保留在脈絡(luò)膜血管中,有利于其可視化[99]。然而,這種技術(shù)有一些局限性,包括需要靜脈注射染料、成像時間長以及所有二維成像方案的固有局限-缺乏深度信息[100,101]。

光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)代表了OCT的功能擴展,基于動態(tài)對比原理,利用移動的紅細胞引起的OCT信號變化來捕捉視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的精細結(jié)構(gòu)細節(jié)。在同一位置進行多次掃描的后處理被用來檢測血細胞的移動狀態(tài)(靜態(tài)組織為背景進行對比)。與OCT相似,OCTA是一種無創(chuàng)、快速、分辨率高的成像技術(shù)。OCTA可以對視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜微血管(包括絨毛膜毛細血管)進行三維體積評估,而不需要使用染料[102]。然而,對于大多數(shù)市售的OCTA設(shè)備來說,儀器的采集速度和信號穿透力無法可靠地捕捉脈絡(luò)膜深層結(jié)構(gòu)。最近隨著長波長掃頻源OCTA設(shè)備的引進,這種不足已有改善[103]。

量化微小變化的挑戰(zhàn)

現(xiàn)代成像方法,如OCT,可以提供脈絡(luò)膜的高分辨率圖像,從而捕捉到脈絡(luò)膜的厚度和血管指標[81,87]。然而,在精確量化脈絡(luò)膜厚度的變化方面存在許多挑戰(zhàn),例如成像和分割技術(shù)的一致化。許多研究報告了生理、藥理和光學對人類脈絡(luò)膜的影響,其變化幅度相對較小,這突出了要提供盡可能可靠的測量就需要成像和測量方案的進一步優(yōu)化。測量精度的提高可以通過標準化的成像方案、在實驗過程中捕獲和平均多個測量值,以及使用眼球追蹤以確保后續(xù)測量登記在同一位置來實現(xiàn)。測量方案還應該考慮到對脈絡(luò)膜的已知生理影響,如晝夜變化和其他已知會導致短期脈絡(luò)膜變化的因素,包括光照、調(diào)節(jié)、運動、咖啡因和酒精攝入的變化,以限制其對測量的潛在混雜影響。當以人工或半人工的方式進行分析時,觀察者應對實驗條件不知情,以盡量減少偏差。此外,建議研究者使用經(jīng)過驗證的自動脈絡(luò)膜圖像分析算法(盡管目前還沒有廣泛使用),以減少與人工分析相關(guān)的潛在偏差。隨著相關(guān)儀器的不斷發(fā)展、驗證和可用性的提高,隨之而來的目標是能在不同實驗室和臨床環(huán)境中采用標準測量方案和算法。

脈絡(luò)膜和人類的屈光不正

隨著用于脈絡(luò)膜體內(nèi)成像的高質(zhì)量儀器越來越多,計算脈絡(luò)膜厚度的自動分割算法也在不斷發(fā)展,現(xiàn)在已有關(guān)于脈絡(luò)膜厚度與屈光不正(尤其是近視)關(guān)系的報告。表1提供了臨床脈絡(luò)膜研究中與近視有關(guān)的結(jié)果,但不詳盡。對成人[104-107]和兒童[87,108,109]的研究發(fā)現(xiàn),較薄的脈絡(luò)膜與較高的近視度數(shù)有關(guān)(見綜述:Read等[110]、Jonas等[111]和Prousali等[112])。雖然調(diào)查脈絡(luò)膜厚度與眼軸長度之間關(guān)系的研究較少,但較長的眼軸往往有較薄的脈絡(luò)膜[104,107,113-118]。研究發(fā)現(xiàn)軸長每增加1 mm,脈絡(luò)膜變薄20～60 μm[119],這種變薄率比單純從眼軸伸長預測的要大[120]。已發(fā)表的OCT研究在儀器和脈絡(luò)膜厚度計算方案方面使用的方法不同,有些研究只檢查脈絡(luò)膜的特定區(qū)域,如中央凹下或視盤周圍區(qū)域,不利于研究之間的比較。在有相關(guān)數(shù)據(jù)的研究中,非近視成年人黃斑中央凹下脈絡(luò)膜厚度差異很大,從約271 μm到439 μm,高度近視成年人的報告值也是如此,從96 μm到245 μm。在兒童中也有與屈光不正有關(guān)的差異,一項研究報告稱非近視兒童的平均值為359 μm,近視兒童的平均值為303 μm(平均等效球鏡度約為-2.4 D)[87]。

表1 影響人眼脈絡(luò)膜厚度的各種因素的代表性研究及主要發(fā)現(xiàn)

最近,人們對OCT圖像進行了二值化分析,以確定血管(管腔)元素對脈絡(luò)膜厚度的相對貢獻,并區(qū)分脈絡(luò)膜的3個血管層,如上所述。使用這種技術(shù)的橫斷面研究表明,與眼軸長度增加相關(guān)的脈絡(luò)膜厚度的減少是由于管腔面積(相對于基質(zhì)面積)減少[91],一些研究進一步與脈絡(luò)膜毛細血管相比,發(fā)現(xiàn)Sattler層和Haller層相對更薄[121-123]。然而,這類研究仍受制于以下因素:可視化和準確測量小脈絡(luò)膜毛細血管變化的挑戰(zhàn)以及分割算法的不同[93]。

已有報告闡述性別和脈絡(luò)膜厚度之間可能存在的關(guān)系,還有較少的報告涉及種族對脈絡(luò)膜的影響。關(guān)于性別對脈絡(luò)膜的影響,目前還沒有明確的共識,一些涉及兒童人群的研究報告稱,性別沒有影響[87,116,124-126],或者女孩的脈絡(luò)膜更厚[113,127,128];而在一些涉及年輕人(平均年齡24.9歲)[113]和老年人(50歲或以上)[115,118,129,130]的研究報告稱男性的脈絡(luò)膜較厚。此外,在涉及青少年的大型多中心近視矯正評估試驗(COMET)隊列中,沒有發(fā)現(xiàn)性別的影響[107]。然而,后一項研究確實觀察到了種族的影響,非裔美國人的脈絡(luò)膜最厚,尤其是鼻部,而亞洲人的脈絡(luò)膜最薄[107]。其他研究涉及的是相對同質(zhì)的亞洲人口(近視發(fā)病率較高),3項調(diào)查種族差異的研究中有2項報告沒有差異[131,132],另一項研究報告馬來亞洲人的脈絡(luò)膜更薄(與印度裔或華裔亞洲人相比)[118]。

在各種脈絡(luò)膜厚度的研究中,一個相對一致的觀察結(jié)果是,鼻側(cè)脈絡(luò)膜(通常定義為視神經(jīng)和中央凹之間的區(qū)域)比顳側(cè)區(qū)域薄100 μm[119,133-135]。這種鼻顳側(cè)不對稱現(xiàn)象在屈光不正程度不明顯的兒童[108,127,128]和患有屈光不正的成人中都有報道[119,133-135]。有趣的是,這種鼻顳不對稱性在近視兒童中似乎被夸大了[125],比非近視兒童結(jié)果更大[107],也比眼軸延長過程中牽拉的預測效果更大[87]。后一項觀察表明,隨著近視度數(shù)的增加,鼻側(cè)到中央凹的脈絡(luò)膜區(qū)域(即中央凹和視盤之間的脈絡(luò)膜區(qū)域)可能更容易發(fā)生后續(xù)變性,這與臨床上更容易觀察到該區(qū)域的近視變性一致。較薄的脈絡(luò)膜,無論是在黃斑中央凹[106]還是在視乳頭周圍[114],也都與高度近視眼的后部葡萄腫有關(guān)。此外,脈絡(luò)膜厚度已被證明是預測近視眼視力的1個因素,較薄的脈絡(luò)膜與低視力有關(guān)[105,129,136,137]。

脈絡(luò)膜厚度也被認為是預測未來眼軸增長(從而預測近視發(fā)展)的生物標志物,眼軸增長的減少與脈絡(luò)膜增厚有關(guān)[137,138],尤其是顳側(cè)[139];然而,也有相互矛盾的研究結(jié)果的報道[140]。進一步研究脈絡(luò)膜在人類近視發(fā)展和相關(guān)病理中的可能作用是必要的,采用更加標準化的方法來評估脈絡(luò)膜厚度,是區(qū)分影響脈絡(luò)膜的許多混雜因素的關(guān)鍵。

脈絡(luò)膜成像的臨床應用

對于脈絡(luò)膜成像在近視眼臨床治療中的作用,目前還沒有明確的共識。此外,對于大多數(shù)臨床醫(yī)生來說,測量脈絡(luò)膜厚度仍有很大的障礙,目前的方法既具有挑戰(zhàn)性又耗時。例如,必須首先優(yōu)化脈絡(luò)膜界面的可視化,而人類近視研究中所使用的自動分割算法,往往需要以人工修正的形式進行干預,而且目前還未商業(yè)化。另外,正如下文所討論的那樣,脈絡(luò)膜厚度有幾個混雜因素的影響,使數(shù)據(jù)的解釋具有挑戰(zhàn)性。然而,后節(jié)OCT成像越來越多地被納入近視的臨床試驗中(見綜述:Wolffsohn等[147]),并將脈絡(luò)膜厚度作為結(jié)局指標。同樣,這種成像方式正成為近視患者標準治療的一部分。正如國際近視研究院(IMI)關(guān)于病理性近視的白皮書所概述[148],OCT成像對于診斷近視相關(guān)的黃斑病(如圓頂黃斑、近視牽引性黃斑病變)至關(guān)重要,寬視野成像可以更好地觀察和分類葡萄腫。

脈絡(luò)膜變薄及黃斑區(qū)Bruch膜孔的最終形成和擴大代表高度近視發(fā)展到病理性近視的組織病理學特征[148]。最近開發(fā)的基于OCT的近視黃斑病變分類系統(tǒng)能以更準確和客觀的方式區(qū)分(見IMI白皮書)[148]。

脈絡(luò)膜厚度的短期影響

如上所述,涉及動物模型的研究表明,脈絡(luò)膜是動態(tài)變化的,在各種生理、藥物、光學和環(huán)境因素的影響下,在幾分鐘內(nèi)即可觀察到脈絡(luò)膜厚度的變化。在過去的幾十年里,越來越多的證據(jù)表明,人類脈絡(luò)膜也會發(fā)生動態(tài)的厚度變化,由于這種變化較小,因此比動物的變化更難量化。在年輕的成年人中,短期脈絡(luò)膜厚度變化一般在5～30 μm,考慮到眼軸長度的相互變化,這相當于0.02～0.1 D的光學變化。因此,這些脈絡(luò)膜的變化不會導致視網(wǎng)膜圖像質(zhì)量發(fā)生可感知的變化,而是顯示了一些針對脈絡(luò)膜的生物級聯(lián)的影響。

為了更嚴謹?shù)匮芯咳祟惷}絡(luò)膜厚度的這種變化,研究設(shè)計時必須考慮混雜因素可能引起的短期調(diào)節(jié)影響。以下已成為脈絡(luò)膜研究的標準:要求參與者在試驗前不攝入咖啡因和酒精,每天固定時間對參與者進行測量,并包括最初的“洗脫期”,要求參與者在開始試驗前坐在標準化的燈光下觀看遠處的目標。有關(guān)各種生理和藥物對脈絡(luò)膜厚度影響的證據(jù)在以下部分進行了總結(jié)。

生理影響因素

表2總結(jié)了目前公認的對脈絡(luò)膜厚度的生理影響因素[3,55,56]。眾所周知,人類脈絡(luò)膜的厚度會發(fā)生晝夜變化[3,55,56],脈絡(luò)膜厚度的這些晝夜變化與眼軸長度的變化一致,可能在調(diào)節(jié)眼生長和屈光不正的發(fā)展中起作用[57]。Brown等[55]利用部分相干干涉測量法在15 h內(nèi)追蹤脈絡(luò)膜厚度,首次報道了人類脈絡(luò)膜晝夜變化的證據(jù)。他們的早期觀察已經(jīng)通過OCT追蹤成人和兒童的脈絡(luò)膜厚度變化且得到證實;兩者都顯示出24 h內(nèi)穩(wěn)健的晝夜變化,振幅約為25 μm,厚度在大約凌晨2:00至4:00之間達到峰值,在大約午間12:00達到最低點(圖4)[3,149,159]。值得注意的是,脈絡(luò)膜厚度變化與眼軸長度和眼壓節(jié)律變化相反。

表2 與人眼短期中央凹下脈絡(luò)膜厚度變化有關(guān)的生理因素研究以及關(guān)鍵細節(jié)和研究結(jié)果

圖4 (10.06±2.53)歲兒童的軸長(μm,黑色)、脈絡(luò)膜厚度(μm,紅色)、眼壓(mmHg,綠色)和平均眼球灌注壓(mmHg,藍色)的24 h平均變化(±標準誤差),球面等效屈光誤差為(+0.35±0.38)D(n=18);實線為數(shù)據(jù)的余弦擬合。圖經(jīng)許可轉(zhuǎn)載自O(shè)strin LA,Jnawali A,Carkeet A,Patel NB.兒童24 h的眼球和系統(tǒng)晝夜節(jié)律。Ophthalmic Physiol Opt.2019;39(5)∶358-369.?2019年視光師學院

鑒于已知體育活動會改變各種器官和組織的血流,脈絡(luò)膜的影響似乎是合理的。然而,雖然早期的研究顯示,用激光多普勒血流儀測量的脈絡(luò)膜血流發(fā)生了變化[160],但大多數(shù)研究在體育鍛煉后不久檢查眼部參數(shù)時,并沒有發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜厚度的明顯變化[151,161-164],只有一些研究發(fā)現(xiàn),運動后幾分鐘脈絡(luò)膜會暫時增厚,隨后厚度會減少[4,150]。另一方面,耐力運動(馬拉松)后可觀察到脈絡(luò)膜變薄[165]。

水的攝入似乎影響脈絡(luò)膜厚度,其機制尚不完全清楚。大多數(shù)研究使用了飲水試驗,這是一種用于研究青光眼患者房水流出的診斷工具,在飲用1 L水(需5 min內(nèi)完成)之前和之后的特定時間點檢查全身和眼部參數(shù)。研究表明,健康參與者以及青光眼患者的脈絡(luò)膜都會增厚,但青光眼患者通常還會經(jīng)歷隨之而來的眼壓升高,而視網(wǎng)膜厚度在這個過程中似乎沒有顯著變化[156]。其中一項研究使用增強型深度成像OCT和二值化分析,檢測到了擴張的脈絡(luò)膜血管,這為在健康參與者中觀察到的脈絡(luò)膜增厚提供了可能的解釋[156]。最近另一項研究評估了高度近視眼和正視眼對飲水試驗的脈絡(luò)膜反應,發(fā)現(xiàn)2個組都沒有與飲水試驗相關(guān)的統(tǒng)計學上的明顯變化,不過正如預期的那樣,高度近視眼的脈絡(luò)膜明顯比正視眼的脈絡(luò)膜薄[172]。

由于已知脈絡(luò)膜在眼部溫度調(diào)節(jié)中起著重要作用[173],有研究者推測環(huán)境溫度可能影響脈絡(luò)膜的厚度。皮膚血管收縮是對低溫的反應,而血管擴張是在較熱的溫度下發(fā)生[174]。然而,沒有證據(jù)表明脈絡(luò)膜會受到環(huán)境溫度的影響,盡管脈絡(luò)膜可能處于穩(wěn)態(tài)控制下以保持一致的溫度。

妊娠對身體有廣泛的影響,可影響所有的器官系統(tǒng),其中包括新陳代謝、免疫功能和激素的變化,如類固醇激素、肽類激素和前列腺素,它們相互作用以擴大血液和血漿容量[175]。眼也不能免于這些解剖和生理變化,如中央角膜厚度增加、角膜曲率變化、眼壓和角膜敏感性下降,總的來說,這些變化主要是生理性的和暫時性的(見綜述:Khong等[176],Anton等[177],Roskal-Walek等[178])。鑒于脈絡(luò)膜是人體血管最豐富的組織之一,具有較高的血流量與組織體積,在妊娠期間可能容易受到血液動力學和激素變化的影響。有研究調(diào)查了無并發(fā)癥的妊娠期不同時間點的脈絡(luò)膜厚度,大多數(shù)研究是橫斷面研究[179,180],并報告與非妊娠年齡匹配的婦女相比,妊娠期脈絡(luò)膜厚度增厚或沒有變化。雖然一項meta分析確定了健康孕婦的脈絡(luò)膜厚度明顯高于非孕期婦女[181],但其他研究報告了脈絡(luò)膜隨著妊娠早期到妊娠晚期的推移而變薄[152-155,158]。另一方面,脈絡(luò)膜增厚與妊娠并發(fā)癥有關(guān)。例如,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病孕婦的脈絡(luò)膜比非糖尿病孕婦更厚[182];先兆子癇也與脈絡(luò)膜增厚有關(guān),并與疾病的嚴重程度有關(guān)[183,184]。

藥物因素

鑒于脈絡(luò)膜的復雜結(jié)構(gòu),以及其與附近結(jié)構(gòu)的生物力學和生理學關(guān)系,各種藥物制劑被發(fā)現(xiàn)對脈絡(luò)膜有影響并不奇怪。一些藥物對脈絡(luò)膜厚度的影響已被研究,為了解脈絡(luò)膜內(nèi)的受體類型提供了潛在的啟示。表3中總結(jié)了主要的研究結(jié)果。

表3 藥理學誘導的短期人眼黃斑中央凹下脈絡(luò)膜厚度變化研究總結(jié)

非選擇性毒蕈堿拮抗劑,包括阿托品,是人類脈絡(luò)膜藥理學研究的目標藥物之一。阿托品特別令人感興趣,因為其越來越多地被用于控制近視發(fā)展,盡管對其作用部位和作用機制還沒有達成共識。局部使用阿托品和高劑量阿托品對脈絡(luò)膜厚度有影響[64,200-202],大多數(shù)研究報告了短期(1 h～1周)和長期(6個月～2年)的脈絡(luò)膜增厚情況[200-202]。此外,阿托品和后馬托品都被證明可以防止強加的遠視離焦引起的脈絡(luò)膜變薄[185,203],這使研究者猜測,抑制遠視離焦產(chǎn)生的信號,包括近距離工作時的調(diào)節(jié)滯后,可能是阿托品控制近視的基礎(chǔ)或促成因素。但經(jīng)常用于控制近視的0.01%阿托品被證明會誘發(fā)脈絡(luò)膜變薄[202],在一項研究中,兒童每天局部使用1%阿托品6個月后觀察到脈絡(luò)膜增厚,LAMP研究的2年數(shù)據(jù)證實了后者的觀察,也顯示濃度依賴性(0.01%～0.05%)的脈絡(luò)膜增厚,在第1個4個月時間點明顯,此后持續(xù)[200]。然而,使用1%托吡卡胺也有短期脈絡(luò)膜變薄的報道[186]。與1%托吡卡胺相比,阿托品和后馬托品對脈絡(luò)膜厚度不同的影響可能與藥代動力學因素有關(guān),包括它們在眼內(nèi)分布的差異。

毛果蕓香堿是一種毒蕈堿激動劑,可誘發(fā)調(diào)節(jié)和減數(shù)分裂。Croft等[43]報告稱,4%的毛果蕓香堿導致成人視盤周圍區(qū)域的脈絡(luò)膜變薄。然而,另一項研究對2%毛果蕓香堿和1%環(huán)戊通(另一種抗毒蕈堿藥物)對年輕人黃斑中央凹下脈絡(luò)膜厚度的影響進行評估[189],發(fā)現(xiàn)在使用毛果蕓香堿時脈絡(luò)膜增厚(增加22 μm),而使用環(huán)戊通時無變化。在后一項研究中,毛果蕓香堿的結(jié)果有些矛盾,因為眼軸長度也被觀察到增加(大約30 μm),這通常與脈絡(luò)膜變薄有關(guān),并與脈絡(luò)膜變薄相反。然而,鑒于毛果蕓香堿也會刺激調(diào)節(jié),可能是誘發(fā)的晶狀體中光學變化混淆了測量。關(guān)于環(huán)戊酸鈉,另一項研究報告稱,脈絡(luò)膜厚度大約減少了20 μm[187],但也有增加22 μm的報道[188],這進一步增加了令人困惑的情況,因為這與抗毒蕈堿藥物對脈絡(luò)膜的影響有關(guān)。

苯腎上腺素是一種選擇性的α1-腎上腺素受體激動劑,與托吡卡胺一樣,是臨床上常用的擴瞳藥。雖然假設(shè)腎上腺素能刺激可能由于其血管收縮作用(通過血管平滑肌細胞上的α1受體)導致脈絡(luò)膜變薄,但已經(jīng)描述了苯腎上腺素對脈絡(luò)膜厚度的不同影響,一項研究報告脈絡(luò)膜變薄,其他研究報告無變化[64,186,204]。不能排除苯腎上腺素也影響脈絡(luò)膜非血管平滑肌細胞的可能性,這些細胞的作用尚未被充分了解。

許多研究已經(jīng)評估了口服咖啡因?qū)γ}絡(luò)膜厚度的影響,其中大多數(shù)報告了急性脈絡(luò)膜變薄在攝入后持續(xù)4 h[191-194]。然而,最近的一項研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,復方咖啡因藥片200 mg對脈絡(luò)膜沒有影響[196]?？Х纫蚴且环N常見的膳食補充劑,存在于咖啡、茶和其他含咖啡因的食物和飲料中,是一種腺苷受體拮抗劑。鑒于咖啡因的廣泛消費,在脈絡(luò)膜厚度的研究中必須考慮咖啡因的潛在混雜效應,盡管大多數(shù)研究表明,參與者被要求在試驗前和試驗期間不要飲用咖啡因飲料。最近,外用咖啡因和口服7-甲基黃嘌呤(咖啡因的一種代謝物)都被證明能有效減緩恒河猴的實驗性近視[205,206],這說明腺苷受體在眼生長和近視中的作用。有趣的是,每天外用咖啡因和口服7-甲基黃嘌呤6個月后都會使猴的脈絡(luò)膜增厚,這顯然與人類口服咖啡因的短期變薄報道相矛盾。這些發(fā)現(xiàn)提出了咖啡因?qū)γ}絡(luò)膜的急性和慢性影響之間存在差異的可能性;重要的是要考慮給藥途徑以及人類參與者的習慣性消費模式如何影響脈絡(luò)膜的生理和厚度變化。

之前已研究過吸煙、吸電子煙和嚼煙草膠對脈絡(luò)膜厚度的影響。尼古丁可與煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合,這種受體已被證明存在于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中[207]。在一項相關(guān)的研究中,吸煙和吸電子煙后未觀察到厚度的急性變化[197];而在另一項研究中觀察到咀嚼煙草口香糖后1 h脈絡(luò)膜厚度減少了50 μm[198]。然而,前一項研究的參與者是習慣性吸煙者,而后一項研究的參與者是不吸煙者,為這些不同結(jié)果提供了合理的解釋。與咖啡因類似,大多數(shù)研究都要求參與者在脈絡(luò)膜相關(guān)試驗之前以及期間不吸煙。另外,一些研究還排除了習慣性吸煙者。上述對比鮮明的研究結(jié)果對要求參與者在此類研究中改變行為是否明智提出了質(zhì)疑。

酒精作為一種間接的γ-氨基丁酸激動劑,已知可引起中樞和外周血管擴張[208],并具有額外的多效作用,部分由其各種代謝物介導。在一項關(guān)于乙醇對脈絡(luò)膜厚度的急性影響的研究中,10 min內(nèi)口服1.0 mg/kg的乙醇(14.0%的紅酒)[199]可導致脈絡(luò)膜厚度在1 h內(nèi)增加25 μm,在2 h內(nèi)恢復到基線。而飲用等量水的對照組則沒有該效果。

光學和環(huán)境因素與視覺調(diào)節(jié)的聯(lián)系

如上所述,在眼球生長的動物模型中已經(jīng)很好地建立了單眼視網(wǎng)膜圖像離焦所產(chǎn)生的脈絡(luò)膜厚度的可預測變化,離焦的雙向脈絡(luò)膜反應發(fā)生迅速,并與施加的模糊的方向(正或負鏡片)和大小相關(guān)[1,47]。這些脈絡(luò)膜變化已在許多動物物種中被證實[209-212],并且發(fā)生在較長期的眼軸長度變化之前。也有證據(jù)表明,離焦和其他視覺刺激會導致人類的脈絡(luò)膜變化。表4列出了涉及光學和環(huán)境刺激以及人眼脈絡(luò)膜厚度測量的相關(guān)研究。

表4 短期視覺條件下人眼黃斑中央凹下脈絡(luò)膜厚度變化的研究總結(jié)

人類脈絡(luò)膜可以對視網(wǎng)膜圖像離焦做出反應的第1個證據(jù)來自于一項研究,在該研究中,使用光學生物測量法分別對60 min的單眼近視和遠視離焦進行了測量,發(fā)現(xiàn)年輕人的眼軸長度有小幅度的減少和增加[76]。這些眼軸長度的變化可能是由脈絡(luò)膜厚度的變化引起的。在一項密切相關(guān)的研究中,使用OCT成像直接監(jiān)測脈絡(luò)膜厚度,觀察到黃斑中央凹下脈絡(luò)膜厚度隨著近視性離焦而顯著增加,而隨著遠視性離焦減少[213]。類似的,因近視和遠視離焦導致的短期雙向脈絡(luò)膜變化反應也已在兒童中得到證實[220]。

最近,通過在近視和遠視離焦情況下進行連續(xù)的眼軸測量,研究人眼對施加的光學離焦反應的時間過程[74],發(fā)現(xiàn)人眼對離焦的反應是快速的,在施加遠視離焦2 min后,可以檢測到眼軸長度的明顯增加。而近視離焦時眼軸長度的減少發(fā)展較慢,在40 min后明顯減少。這種變化的恢復也很迅速,在離焦刺激被移除后2 min,眼軸長度就恢復到接近基線水平。這些變化的快速發(fā)生和恢復突出了對快速和有效的成像程序的需求,以可靠地捕捉對施加的離焦做出反應的脈絡(luò)膜和相應的眼軸長度變化。

雖然大多數(shù)研究僅限于短期(1～2 h)評估人類脈絡(luò)膜對離焦的反應,但另外2項研究對年輕人的這種變化進行了12 h的研究[7,8]。與短期研究一樣,近視和遠視離焦時脈絡(luò)膜厚度分別有明顯的增加和減少。較長的12 h研究還顯示了離焦引起的正常晝夜脈絡(luò)膜厚度節(jié)律變化的證據(jù);具體而言,近視離焦有明顯的相位變化,而遠視離焦則導致振幅的增加。離焦暴露的時間節(jié)點也會影響人類脈絡(luò)膜對光學離焦的反應,這表明內(nèi)源性的晝夜影響和離焦驅(qū)動的影響之間存在相互作用[221]。

迄今為止,人類脈絡(luò)膜對離焦反應的大多數(shù)研究都使用了簡單的全視野球面光學模糊為刺激源。然而,少量的研究則考察了人眼對更復雜的離焦模式的反應。在其中一項研究中,發(fā)現(xiàn)暴露于半視野近視離焦60 min后,會導致局部區(qū)域脈絡(luò)膜增厚,增厚反應主要集中在暴露于光學模糊的脈絡(luò)膜區(qū)域,這證實了人的脈絡(luò)膜能夠?qū)κ┘拥哪：a(chǎn)生局部的區(qū)域反應[89]。脈絡(luò)膜也被證明對散光模糊的短期暴露(60 min)很敏感,其厚度變化取決于所施加的散光模糊的軸線[222];具體而言,在對+3.0 D順規(guī)散光離焦的反應中觀察到脈絡(luò)膜明顯增厚,而對+3.0 D逆規(guī)散光離焦的反應中則明顯變薄。

在包括近視和正視參與者的光學離焦研究中,大多數(shù)沒有報告與屈光不正相關(guān)的離焦的脈絡(luò)膜反應有任何顯著差異[74,76,213]。然而,最近的一項研究比較了近視者和非近視者在雙眼近視離焦的情況下(使用+2.5 D光學鏡片)觀看電影后的眼軸長度變化(作為脈絡(luò)膜厚度的替代指標),發(fā)現(xiàn)只有正視參與者表現(xiàn)出眼軸長度的減少,而近視者則表現(xiàn)出眼軸長度的增加,這表明近視者失去了解讀離焦標志的能力[75]。

對自發(fā)和藥物誘導的眼調(diào)節(jié)之間的關(guān)系也進行了調(diào)查,但結(jié)果相互矛盾。例如,一項使用部分相干斷層掃描技術(shù)對年輕人正視和近視者進行的早期研究表明,在最大調(diào)節(jié)力度下(將目標盡可能地靠近眼而不報告模糊),眼軸長度增加[214]。在最近的一項研究中,使用OCT直接測量調(diào)節(jié)過程中的脈絡(luò)膜變化,在年輕人中觀察到對6 D的調(diào)節(jié)需求時,脈絡(luò)膜顯著變薄,變化幅度約為5 μm;然而,在較小的3 D調(diào)節(jié)需求中沒有觀察到明顯變化[44]。當調(diào)節(jié)效應與向下注視相結(jié)合,而不是直視時,觀察到眼軸長度(假設(shè)為脈絡(luò)膜變薄的替代指標)在10 min后增加了23 μm[223]。后一項研究的作者推測,眼軸長度的反復小幅增加或脈絡(luò)膜厚度的減少可能會導致眼球的長期生長(即調(diào)節(jié),特別是向下注視時的調(diào)節(jié),可能導致近視)。如前所述,有不同的報道稱,藥物刺激適應性可誘發(fā)視盤周圍脈絡(luò)膜變薄(滴入4%毛果蕓香堿后)[43]和中央凹下脈絡(luò)膜增厚(滴入2%毛果蕓香堿后)[189]。雖然后者的發(fā)現(xiàn)與自發(fā)調(diào)節(jié)的結(jié)果相反,但有可能毛果蕓香堿也直接作用于脈絡(luò)膜。對于涉及自發(fā)調(diào)節(jié)的研究,調(diào)節(jié)滯后(相當于施加的遠視離焦)是額外的混雜因素,通常是不可量化的變量。

越來越多的證據(jù)表明,暴露在戶外光線下對兒童視力有保護作用,這促使人們研究光強度對脈絡(luò)膜的影響,對光的光譜組成的興趣部分來自于對猴的研究,該研究顯示窄帶紅光飼養(yǎng)可以防止實驗性近視[224]。最近對人類的研究旨在了解脈絡(luò)膜是否可能參與這種保護作用,但這些研究主要觀察的是短期作用。Read等[225]報告,在進行7 d的早晨光照療法后,脈絡(luò)膜厚度增加了5 μm,該療法每次持續(xù)30 min,使用的是市面上的光照療法眼鏡,將照度為506 lx的藍綠色光(峰值波長為500 nm)引導至眼部。雖然發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜厚度的晝夜變化模式在基線和治療1周后相似,但全天脈絡(luò)膜厚度總體上增加了5 μm,在大多數(shù)采樣時間點(從上午9:00到晚上9:00的3 h間隔)都很明顯。有趣的是,在一項涉及為期1周的高強度戶外活動的非相關(guān)研究中,也報告了兒童脈絡(luò)膜增厚[226]。另一方面,年輕人在高強度的光線下進行2 h的戶外活動,表現(xiàn)出脈絡(luò)膜變薄,在回到正常的室內(nèi)光線水平1 h內(nèi),數(shù)值恢復到基線[216]。然而,另一項研究報告了配戴會通過發(fā)光照明的眼鏡(照度為1 000 lx )2 h后,脈絡(luò)膜增厚[215]。關(guān)于紅光照射,有2項研究報告了暴露在紅光下1 h后脈絡(luò)膜變薄[6,227],而另一項研究報告了兒童在接受12個月的長波長紅光治療近視后脈絡(luò)膜變厚,該治療包括每天2次3 min的照射[228]。這里描述的不一致性趨勢表明,在應對各種照明條件時(如暴露于戶外光線或窄帶波長光),短期的脈絡(luò)膜變化可能不是預測對脈絡(luò)膜厚度長期影響(以及與眼球生長的潛在關(guān)系)的可靠的生物標志物。另外,由于許多此類研究中使用的光源規(guī)格沒有得到充分的描述,因此不可能對不同研究中的視網(wǎng)膜“光劑量”進行解釋和比較。

動物研究結(jié)果表明,ON和OFF視網(wǎng)膜通路的相對活動(即分別對光的增加和減少作出反應)影響眼的生長,從而影響近視發(fā)展的風險[229,230]。此發(fā)現(xiàn)為研究者們進一步探索也為研究過度刺激這些視網(wǎng)膜通路對人類脈絡(luò)膜厚度的影響提供了動力。年輕人在明亮的背景上觀看深色的文字來過度刺激OFF通路,導致脈絡(luò)膜明顯變薄,而觀看相反極性的文字(即在黑暗的背景上觀看明亮的文字來過度刺激ON通路)則導致脈絡(luò)膜增厚[88]。放大文字會加強這些對脈絡(luò)膜厚度的極性依賴性影響,這在近視和正視中都有記錄[72]。調(diào)節(jié)引起的脈絡(luò)膜變薄也被過度刺激OFF通路的條件所夸大[217]。作為使用文字刺激的替代方法,通過在時間上暫時調(diào)節(jié)亮度以達到過度刺激ON或OFF視網(wǎng)膜通路的目的,也能觀察到脈絡(luò)膜厚度的類似雙向變化[231]。需要注意的是,這些研究涉及的都是短期刺激的曝光影響,雖然有研究者假設(shè)閱讀文字的極性可能有助于或抑制近視的發(fā)展(明亮背景上的深色文字與黑暗背景上的明亮文字)[88],但需要長期研究來驗證這一假設(shè)。

隨著虛擬現(xiàn)實技術(shù)、游戲和教育的頭戴式顯示器的日益普及,其使用是否會影響脈絡(luò)膜厚度的問題也具有現(xiàn)實意義。虛擬現(xiàn)實頭盔中的圖像經(jīng)過光學校正,以模擬遠距離觀看,但在物理上卻非常接近眼。在2項相關(guān)的研究中,一項報告在使用基于智能手機的虛擬現(xiàn)實頭戴式顯示器2 h后,脈絡(luò)膜厚度沒有變化[219];而在第2項研究中,在沉浸于虛擬環(huán)境40 min后,觀察到脈絡(luò)膜厚度增加了10 μm,其影響的大小隨虛擬環(huán)境的類型(室內(nèi)與室外)而變化[218]?；诤笳叩慕Y(jié)果, 得出的結(jié)論為虛擬現(xiàn)實頭盔盡管觀看距離很近,但或許不是導致近視的刺激因素[218]。

脈絡(luò)膜厚度調(diào)節(jié)對近視控制效果的影響

越來越多的近視控制干預措施涉及控制視網(wǎng)膜離焦,包括角膜塑形鏡、多區(qū)正向光學離焦節(jié)段框架眼鏡、高度非球面微透鏡片的框架眼鏡和雙焦點角膜接觸鏡(如MiSight)[232]。其他控制近視的干預措施包括藥物(包括阿托品和7-MX)和環(huán)境干預(如增加戶外活動時間[233]或重復低強度紅光治療[234])。這些干預措施對脈絡(luò)膜厚度的影響日益成為相關(guān)研究的焦點[235-237]。在近視兒童開始接受光學近視控制治療后1個月內(nèi)(1～4周)對脈絡(luò)膜厚度的測量表明,與接受傳統(tǒng)單光近視矯正的兒童相比,一些光學近視控制治療使脈絡(luò)膜厚度顯著增加[237-241]。在某些情況下,有證據(jù)表明在治療的12～24個月內(nèi)有持續(xù)效果(即脈絡(luò)膜變厚)[235,239,240]。此外,對于角膜塑形鏡,研究發(fā)現(xiàn)配戴1個月后脈絡(luò)膜厚度的變化與12個月后觀察到的眼軸增長程度相關(guān),這提示短期的1個月脈絡(luò)膜反應可以預測近視控制效果[239]。增加光照(即戶外時間)和紅光療法也都與脈絡(luò)膜厚度的長期增加有關(guān)[228],盡管最初的短期反應(1～2 h)似乎是脈絡(luò)膜變薄。目前沒有足夠的證據(jù)支持或反駁這樣的假設(shè),即因短期光學或環(huán)境因素(即1 h的暴露)引起的脈絡(luò)膜厚度變化是眼軸長度長期變化的可靠預測因素,從而判斷刺激因素是致近視性還是保護性,將其作為近視控制治療效果的標志。

小結(jié)

越來越多的有力證據(jù)表明,人類脈絡(luò)膜對許多生理、光學和藥物因素都很敏感,這些因素共同以雙向方式調(diào)節(jié)其厚度。雖然涉及人類脈絡(luò)膜的研究在很大程度上是短期的,但鑒于動物模型研究對局部眼球生長調(diào)節(jié)的令人信服的證據(jù),再加上脈絡(luò)膜在視網(wǎng)膜和鞏膜之間的戰(zhàn)略位置-視網(wǎng)膜推測為生長調(diào)節(jié)信號的來源,而鞏膜的重塑和生長決定了眼球長度,這些觀察的潛在意義不容忽視。尚待解決的問題包括以下幾個方面:(1)脈絡(luò)膜在眼生長調(diào)節(jié)中的作用究竟是什么,是信號中轉(zhuǎn)站,還是擴散屏障,或者兩者都是?(2)觀察到的人類脈絡(luò)膜厚度的短期變化,如這篇文章里對各種情況的總結(jié),是否會轉(zhuǎn)化為眼球生長速度的更持久變化?(3)較厚的脈絡(luò)膜與較短的眼軸和/或較低的近視度數(shù)有關(guān),反之,較薄的脈絡(luò)膜與較長的眼軸和/或較高的近視度數(shù)有關(guān),是因果關(guān)系還是生長變化的副產(chǎn)品?此外,各種短期和長期的光學和藥物干預的研究結(jié)果相互矛盾,這突出表明需要就測量方案達成共識,同時需要更嚴格的研究設(shè)計,并呼吁研究者在描述方案時保持透明,承認潛在的混雜變量。由于眼科成像技術(shù)的快速發(fā)展,加上全世界對近視的關(guān)注,以及對其潛在致盲并發(fā)癥的充分認識,至少某些問題的答案以及短期脈絡(luò)膜厚度變化作為未來眼球增長的生物標志物的潛在應用可能會盡早得出結(jié)論。

利益沖突國際近視研究院報告的出版費用由布賴恩·霍爾頓視覺研究所、卡爾·蔡司視覺、庫博視覺、依視路和愛爾康的捐款支持;本文所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝Jost Jonas對這篇報告的鼎力相助;感謝國際近視研究院的支持;感謝Rebecca Weng 對本文翻譯進行校對

聲明本文著者并未參與本次翻譯過程

參考文獻(略)