連心逸，劉文科，田佳星，史麗偉，倪博然，倪 青

（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

近30年來，我國糖尿病發(fā)病率呈逐年上升態(tài)勢，其發(fā)病率自1980年的0.67%[1]逐漸上升至11.2%，其中以2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2, T2DM）為主[2]。T2DM的病因和發(fā)病機制目前尚不明確，但多與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及胰島素分泌減少有關[3]，且IR常貫穿于T2DM發(fā)病的全過程[4]，而隨疾病進程往往產(chǎn)生以糖尿病性周圍神經(jīng)病（diabetic peripheral neuropathy, DPN）等慢性并發(fā)癥。因此，改善IR對于T2DM患者的血糖控制乃至預防并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展都具有至關重要的作用，然而其病程發(fā)展趨勢在不同體質的糖尿病患病群體中是不同的，治療要點也往往有所區(qū)別，現(xiàn)介紹我院內分泌科T2DM性周圍神經(jīng)病合并IR患者一例，圍繞患者病程進展診療要點邀請仝小林院士指導診療。

1 住院病例

宋某，女，64歲。主訴：間斷口干13年，雙下肢酸脹1年，加重2月。現(xiàn)病史：于2009年5月無明顯誘因出現(xiàn)口干、易饑、視物模糊、小便量多，自測空腹血糖16.7 mmol·L-1，遂就診于宣武醫(yī)院，查空腹血糖16～17 mmol·L-1，餐后血糖21～22 mmol·L-1，完善相關檢查后診斷為“2型糖尿病”，予口服鹽酸二甲雙胍片，每次1 g，每日3次，控制血糖，自述空腹血糖可控制在7～8 mmol·L-1。服藥1年后體質量由46.5 kg（BMI 19.11 kg·m-2）降低至43.5 kg（BMI 17.87 kg·m-2），遂自行停藥。2012年患者于宣武醫(yī)院調整控糖方案為阿卡波糖片每次100 mg，三餐隨餐嚼服，后于2015年3月因口干查空腹血糖22 mmol·L-1，遵醫(yī)囑在原方案基礎上加用吡格列酮片每次30 mg，每日1次，服藥后出現(xiàn)雙下肢水腫，服藥3 d后自行停藥，自測空腹血糖在8～9 mmol·L-1。2015年5月因血糖控制不佳、3個月內體質量下降3 kg（BMI 16.64 kg·m-2）于我科就診，查糖化血紅蛋白12.3%，更改控糖方案為門冬胰島素30注射液早晚各4 iu皮下注射控制血糖，自測空腹血糖10～11 mmol·L-1，餐后血糖10～12 mmol·L-1，后因血糖逐漸升高將門冬胰島素30注射液改為早餐前12 iu，晚餐前6 iu皮下注射，于2016年診為“2型糖尿病周圍神經(jīng)病”“2型糖尿病周圍血管病變-雙側頸動脈硬化伴斑塊”。2017年反復出現(xiàn)心慌、汗出等低血糖癥狀，曾出現(xiàn)夜間空腹血糖偏低4次，最低血糖為2.0 mmol·L-1，遵醫(yī)囑將門冬胰島素30注射液改為早晚各6 iu餐前皮下注射，自述血糖控制在空腹10～11 mmol·L-1，餐后10～12 mmol·L-1。2017—2019年患者體質量逐漸上漲至45 kg（BMI 18.49 kg·m-2），于2019年再次住院診為“2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變”，調整控糖方案為門冬胰島素注射液三餐前8 iu，甘精胰島素注射液10 iu 睡前皮下注射，血糖控制不佳，現(xiàn)控糖方案為門冬胰島素注射液早餐前12 iu，午餐前10 iu，晚餐前12 iu，甘精胰島素注射液12 iu 睡前皮下注射，自測空腹血糖餐前6～7 mmol·L-1，餐后7～9 mmol·L-1。2019—2022年體質量不斷上漲，3年體質量增加累計15 kg（BMI 24.65 kg·m-2）。1年前出現(xiàn)雙下肢酸脹，未予重視，未行系統(tǒng)診治。2個月前出現(xiàn)口干、雙下肢酸脹加重，未系統(tǒng)監(jiān)測血糖，現(xiàn)為求進一步系統(tǒng)治療收入我科。

入院癥見：口干不欲飲，時有口苦，雙下肢酸脹，以大腿及小腿后側為甚，自覺下肢灼熱，頭沉、時有頸部畏寒，雙眼干澀，視物模糊，畏光流淚，多眵，時有畏熱，偶胸悶氣短，每日散步鍛煉1 h。納可，眠一般，時有多夢，大便偏干，日一行，小便調。舌色暗紅，邊有齒痕，苔薄白，舌下靜脈迂曲。左脈細弦，右脈細滑。

既往史：2012年發(fā)現(xiàn)血尿酸升高，未予治療，控制飲食后復測正常。2015年診為甲狀腺多發(fā)囊實性結節(jié)；2019年診為高脂血癥、支氣管炎；2020年診為高血壓，血壓最高達146/70 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），服用纈沙坦膠囊后血壓控制在110～120/50～70 mm Hg。2020年診為骨質疏松。

查體：血壓（BP）153/70 mm Hg，身體質量指數(shù)（BMI）25.06 kg·m-2，腰圍95 cm，臀圍86 cm，腰臀比1.10；精神可，手指肌肉減少。雙下肢皮膚顏色暗，可見脛前色素斑，脛部無汗毛。雙足大趾指甲呈灰黑色。雙肺叩診呈清音，雙側呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心音可，律齊，心率每分鐘77次，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平，柔軟，壓痛陰性、反跳痛陰性，腹部未觸及包塊。雙踝部肌肉萎縮，雙足呈鷹爪足，雙足大趾外翻。雙足皮溫稍減低，足背動脈搏動未見明顯異常，雙側下肢無水腫，雙側下肢皮溫未見明顯異常，雙側踝反射減弱，左側下肢振動覺減弱，右側下肢振動覺未見明顯異常，左側針刺痛覺減弱，右側針刺痛覺未見明顯異常，雙側溫度覺未見明顯異常。10 g尼龍絲實驗陰性。

影像及實驗室檢查：糖化血紅蛋白8.1%，生化全項，其中白蛋白（albumin, ALB）38.0 g·L-1，總膽固醇（total cholesterol, TC）5.61 mmol·L-1，葡萄糖（glucose, GLU）7.16 mmol·L-1，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）1.01 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）3.43 mmol·L-1，三酰甘油（triglyceride, TG）2.62 mmol·L-1，極低密度脂蛋白膽固醇（very low density lipoprotein cholesterol, VLDL-C）1.19 mmol·L-1，尿酸（uric acid,UA）253 umol·L-1，糖化白蛋白（glycated albumin,GA）17.90%；腫瘤標志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶測定（neuron-specific enolase, NSE）16.8 ng·mL-1；血常規(guī)+CRP、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、紅細胞沉降率、女性激素、BNP、尿蛋白分析、胰島抗體四項、便常規(guī)未見明顯異常?；颊?015年、2020年、2022年葡萄糖耐量測定情況，見圖1。

圖1 葡萄糖耐量試驗曲線

胸部高分辨CT平掃：1）左肺舌葉實性變范圍略縮小，考慮慢性炎癥；2）雙肺微小結節(jié)，大致同前，必要時復查；3）雙肺陳舊病變同前。乳腺超聲：左乳腺多發(fā)低回聲結節(jié)（BI-RADS：3類）。頸動脈超聲：雙側頸動脈硬化伴右側斑塊形成。甲狀腺超聲：甲狀腺多發(fā)囊實性結節(jié)（TI-RADS分級：2級）。

中醫(yī)診斷：消渴病痹癥，脾虛氣滯挾瘀證。西醫(yī)診斷：2型糖尿病，2型糖尿病性周圍神經(jīng)病，2型糖尿病性周圍血管病-雙側頸內動脈硬化伴斑塊，2型糖尿病性心臟病，2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變，高脂血癥，高血壓1級（很高危），骨質疏松，房性期前收縮（房性早搏），冠狀動脈供血不足，代謝綜合征，非毒性多個甲狀腺結節(jié) ，乳房結節(jié)，支氣管炎，肺結節(jié)。

治療計劃：根據(jù)糖尿病相關診療指南，予以控糖、調脂、控制血壓等規(guī)范治療。

中醫(yī)治療：以健脾行氣，活血化瘀為法，方用身痛逐瘀湯加味，藥物組成：白術15 g，川芎6 g，桃仁10 g，茯苓15 g，紅花10 g，當歸12 g，醋香附6 g，牡丹皮15 g，赤芍12 g，白芍12 g，牛膝10 g，桂枝6 g，每日1劑，水煎服，早晚分服。

2 查房筆記

2022年10月10 日13時，仝小林院士聽取病歷匯報后，床旁查看患者，重點詢問了患者既往體質量情況、吸煙飲酒病史、飲食習慣、疾病發(fā)生發(fā)展情況，隨后檢查患者的舌象、脈象?；颊呒韧裾J煙酒史，患病初時嗜食冰冷，現(xiàn)喜食辛辣，進食時間不規(guī)律，確診2型糖尿病時體質量46.5 kg，現(xiàn)體質量61 kg，發(fā)病時形體偏瘦，隨著病程進展體質量不斷增加，雖增加胰島素劑量但血糖仍控制欠佳，提示患者自IR發(fā)生起胰島功能下降明顯。

患者為中老年女性，患病初時嗜食冰冷，現(xiàn)喜食辛辣，進食時間不規(guī)律，損傷脾胃，脾氣不足，運化失司，陽氣郁閉，臟腑失養(yǎng)，發(fā)為消渴，陽郁絡脈瘀熱發(fā)為消渴病痹癥。脾氣不足，水濕內生，故見體型肥胖、喜熱飲；陽氣郁閉，郁熱內生，故自覺四肢溫熱但無明顯發(fā)熱；脾虛氣行不暢血行瘀滯，加之熱郁而致絡脈瘀熱，故見自覺下肢灼熱；血不利則為水，故見下肢酸脹。結合舌色暗紅，邊有齒痕，苔薄白，舌下靜脈迂曲，左脈細弦，右脈細滑，四診合參，診為消渴病痹癥，證屬脾虛熱郁挾瘀證，病性虛實夾雜，病位主要在脾胃，治以健脾升陽，清熱祛瘀為法，方用升陽益胃湯加減?；颊咦⑸湟葝u素后逐漸出現(xiàn)體質量上漲等脾虛、運化失常的表現(xiàn)，胰島素抵抗不斷加重，補益脾氣是核心治法。擬定處方：黃芪24 g，生曬參9 g，麩炒白術15 g，黃連片18 g，清半夏9 g，陳皮9 g，天花粉30 g，羌活9 g，獨活9 g，北柴胡6 g，桑枝30 g，水蛭粉6 g，雞血藤15 g，生姜2片，大棗3枚。7劑，每日1劑，早晚分服。

本次查房目的包括中醫(yī)如何認識T2DM合并IR、如何認識瘦型糖尿病和肥胖型糖尿病的區(qū)別、如何改善DPN癥狀、中醫(yī)如何改善IR，如何提高中醫(yī)診療T2DM及其相關并發(fā)癥的臨床療效進行展開。

3 病例治療要點與難點分析

3.1 瘦型糖尿病與肥胖型糖尿病辨異

按照患者體型可將糖尿病初步劃分為瘦型糖尿病和肥胖型糖尿病。瘦型糖尿病患者胰島功能衰竭速度快、伴有IR，甚至初期便能表現(xiàn)出胰島功能損傷，其主要與遺傳和情志因素相關，其中情志因素對血糖影響顯著。IR大致可分為受體前抵抗、受體抵抗和受體后抵抗三個類型，其中受體前胰島素抵抗與情緒關系最為密切。肥胖型糖尿病呈漸進趨勢，胰島功能的衰竭相對較慢，因此除關注患者當下體質量外也需要關注患者體質量的動態(tài)變化及情志因素對血糖控制和IR的影響。

該患者發(fā)病之初BMI 19.11 kg·m-2，疾病進展過程中體質量由46.5 kg降低至43.5 kg，考慮發(fā)病之初為瘦型糖尿病，且患病期間患者精神壓力大，故而IR相對明顯?；颊咦⑸湟葝u素后逐漸出現(xiàn)乏力、自覺下肢灼熱等脾虛熱郁癥狀，并出現(xiàn)體質量逐漸增長至61 kg、血糖難以控制等臨床表現(xiàn)，由此也說明IR不斷加重。本例患者發(fā)病時體質量偏低，后逐漸出現(xiàn)體質量上漲，長期情志不舒，胰島素抵抗貫穿疾病始終，故在治療時應以改善胰島素抵抗為目標，把握疾病發(fā)展脈絡。

3.2 T2DM合并IR從脾論治

T2DM合并IR可考慮從脾論治。從臟腑功能的角度看，脾虛、脾不散精而致臟腑功能受損是糖尿病發(fā)生的病機關鍵，是胰島素抵抗發(fā)生的始動因素[5]?！端貑柦?jīng)脈別論》 有云：“ 飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”。由此說明臟腑功能的正常運轉有賴于脾之運化輸布。在病理狀態(tài)下脾胃受損、脾失健運則水谷精微不能“灌溉四旁”，從而導致疾病的進一步發(fā)展。而胰島素抵抗則是由于脾氣不足、脾胃運化失司而致水濕內停，從而導致體質量上漲并產(chǎn)生血糖進一步升高等病理現(xiàn)象。

患者既往嗜食冰冷辛辣，飲食不規(guī)律，加之情志不舒憂思傷脾，故見口干不欲飲，隨著病情進展，虛損逐漸加重，痰濕內停，故而出現(xiàn)體型肥胖、喜熱飲，治療應注重從脾論治，處方中宜加入黃芪、黨參、白術類藥物，從脾出發(fā)，改善胰島素抵抗。

3.3 態(tài)靶辨治T2DM合并IR

態(tài)靶辨證是仝小林院士按照中醫(yī)思維審視疾病全過程，理清疾病發(fā)展各階段，歸納其核心病機提出的以態(tài)為基，以癥為靶的理論[6]，其中，“態(tài)”是疾病某階段的整體概括，具有“狀態(tài)、動態(tài)、態(tài)勢”三層含義，“靶”包括對疾病具有特定療效的“病靶”，對臨床癥狀具有特定緩解效果的“癥靶”，以及對理化指標、影像學檢查等具有特殊效應的“標靶”[7]。在治療中把握疾病“態(tài)”的同時有的放矢，直指靶標方能取得佳效。

對于T2DM的診治，仝院士根據(jù)其病程進展特點歸納出郁、熱、虛、損四個核心狀態(tài)，在糖尿病早期，飲食不節(jié)加之外界因素影響，氣、血、痰、濕等郁滯不通，而成“郁”，并產(chǎn)生脾胃升降失和、肝疏泄不及等情況，在治療時常采用行氣開郁、辛開苦降法；在糖尿病中期，各種病理產(chǎn)物郁而化熱，從而形成胃熱、燥熱、濕熱、血熱等多種病理狀態(tài)，在治療時常用清熱之法；糖尿病中期郁熱日久病性由實轉虛，傷陰傷陽為其主線，在此階段仝院士常以健脾溫陽益腎法治療。糖尿病晚期損及脈絡出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥時，則應將并發(fā)癥的治療放在首位以達態(tài)靶通調的目的[8]。針對IR，仝院士以胃腸實熱、肝胃郁熱為態(tài)，針對標靶，胃腸實熱、大便秘結者將大黃黃連瀉心湯作為基礎方清胃健脾化濁；肝胃郁熱、腹型肥胖、腰臀比大者采用大柴胡湯、清熱降濁方清肝和胃化濁[9-10]。

3.4 糖絡并治指導DPN診治

仝院士認為DPN屬糖尿病并發(fā)癥之一，處于四期中的“虛、損”階段[11-12]，屬于“糖絡病”的范疇，在治療時應注重“治絡”，補“虛”態(tài)、通“瘀”態(tài)，以活血化瘀通絡為主要治法[13]。糖絡病可以根據(jù)絡脈瘀滯程度分為絡滯、絡瘀、絡閉。絡滯期多見肢體末端或冰涼刺痛或灼熱疼痛，病位局限，病在皮肉，屬氣虛血瘀者予黃芪桂枝五物湯，屬氣郁化火證予升陽散火湯及升陽益胃湯；絡瘀期氣虛更甚，除痛覺、溫度覺異常外，還出現(xiàn)麻、木等感覺異常，此階段以麻、木、痛、涼為主，病位擴大至肘膝關節(jié)以下，病入氣血，由絡滯發(fā)展到絡瘀，陽虛寒凝證予大烏頭煎、瘀血阻絡證予身痛逐瘀湯；晚期氣血陰陽俱虛，五臟六腑皆損，痰瘀毒邪稽留，閉塞損傷絡脈，此階段癥狀除麻木疼痛、冰涼灼熱等感覺障礙外，常出現(xiàn)肢體痿弱，病至筋骨，由絡瘀進一步發(fā)展成絡閉、絡損，主要證見痰瘀互結者予仝氏化痰行瘀湯，肝腎虧虛者予三痹湯[14]。其中以黃芪桂枝五物湯基礎上加減組成的糖痹方是仝小林教授治療DPN的靶方[15]，用藥時以雞血藤、川芎、桑枝等可通經(jīng)絡之“瘀”態(tài)，配合他藥辨證隨癥加減往往取得佳效。

患者患病初期嗜食冰冷，四肢溫熱，隨著病程推進，逐漸轉變?yōu)槭仁硿責?，而四肢仍然溫熱。此為升陽益胃湯的典型表現(xiàn)，即脾虛熱郁的證候。此外，用藥方面應重視活血化瘀藥物以及藤類藥物的應用，特別是對絡脈有作用的活血藥，如雞血藤、首烏藤等可舒筋活血。若患者出現(xiàn)絡脈瘀熱表現(xiàn)，可選用絡石藤、忍冬藤等藥物。

患者服藥后癥狀明顯緩解，血糖控制尚可，予以出院。出院后患者間斷服用中藥，于我科規(guī)律復診，目前病情穩(wěn)定，血糖及并發(fā)癥病情控制可。

4 思考體會

4.1 糖尿病與IR相關研究

IR與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密不可分，在治療中改善IR對于控制血糖、預防遠期并發(fā)癥具有重要意義。在一項涉及142位新診斷為T2DM患者的研究中，患者的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與BMI、HbA1c呈正相關，β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）與HbA1c呈顯著負相關，與空腹C肽及2小時C肽呈顯著正相關[16]，由此可見胰島素抵抗對糖尿病患者血糖控制具有至關重要的價值。在楊晨[17]在446名T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn)，IR組患者較非胰島素抵抗組BMI、UA、FPG、TC、TG水平升高且更容易合并DPN。因此改善IR對于緩解代謝綜合征及預防糖尿病相關并發(fā)癥同樣具有明顯價值。

4.2 態(tài)靶辨治DPN合并IR提高療效

仝小林院士態(tài)靶通調的辨治思路也體現(xiàn)在臨床治療的過程中。升陽益胃湯是治療脾虛熱郁的經(jīng)典方劑。針對患者體型肥胖、喜熱飲等脾虛癥狀，仝院士運用黃芪、生曬參、白術補益脾氣，而針對由嗜食冰冷轉變?yōu)槭仁硿責帷⑺闹詼氐臒嵊舭Y狀，方中選用羌活、柴胡升陽散火；同時，在治療周圍神經(jīng)病變時，仝院士從絡病角度入手，重視活血化瘀藥物，尤其是走經(jīng)絡的藤類藥物的應用，方選雞血藤活血祛瘀、舒筋活絡。針對本例IR較為明顯的患者，仝院士則強調此時降血糖不宜增加胰島素用量，否則反而可能導致體質量進一步上漲從而加重胰島素抵抗，在方中采用靶藥黃連降低血糖，并與生姜以3:1比例配伍，取其去性存用之意[18]?，F(xiàn)代藥理研究[19]結果也表明，黃連中的小檗堿可通過直接或間接升高蛋白激酶C的活性、促進胰島素分泌、抑制蔗糖酶及麥芽糖酶活性、減少腸道對葡萄糖吸收等多途徑發(fā)揮降糖作用?！兜は姆ā酚性疲骸胺拾兹硕嗵怠?，故而在改善IR時同樣需要關注化痰祛濕，方中選用清半夏、陳皮健脾燥濕化痰從而達到減重效果。

4.3 IR是DPN發(fā)生的危險因素

IR及BMI上升可能與DPN有關。糖尿病患者體內過多的過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）會減少清除氧自由基的超氧化物歧化酶（SOD），啟動氧化應激機制，通過干擾胰島素信號傳導而導致IR誘發(fā)DPN[20]。胰島素受體底物位于PI3K-Akt通路上游，有研究[21]表明，通過鼻內給胰島素能夠保護PI3K通路，最終保護糖尿病小鼠的周圍神經(jīng)傳導速度以及運動能力。胰島素抵抗狀態(tài)代表低度炎癥的存在，可能通過影響內皮功能，導致微血管并發(fā)癥，進而導致DPN[22]。一項涉及1 477名糖尿病患者的研究[23]顯示BMI與DPN的發(fā)生發(fā)展呈正相關。DPN往往被認為與炎癥反應有關，而另一項涉及200名DPN患者的橫斷面研究[24]也顯示BMI與ESR和CRP水平升高相關。本患者發(fā)病時雖體型偏瘦，但隨著體質量不斷增加、IR進展、胰島功能下降，多方因素綜合導致了DPN的發(fā)生。

4.4 神經(jīng)微血管損傷與DPN密不可分

神經(jīng)內膜微血管損傷是DPN的重要病理機制。糖尿病患者由于血糖、血脂異常伴隨血液流變學改變，其往往可使DM患者微循環(huán)處于高凝及高黏滯狀態(tài)，從而導致微血管內血栓形成并引起神經(jīng)內膜缺血缺氧、毛細血管基底膜增厚、血管內皮細胞增生、透明變性、糖蛋白沉積、管腔狹窄等病理結果并最終導致周圍神經(jīng)低灌注，形成周圍神經(jīng)病[25]。此外，神經(jīng)微血管病變導致的管腔狹窄會使得活性氧自由基產(chǎn)生增加并導致氧化應激，而自由基的增加可直接損傷神經(jīng)組織的蛋白質、核酸、脂質，干擾線粒體呼吸鏈，造成神經(jīng)結構和功能的損害[26]。因此，在周圍神經(jīng)病治療中注重態(tài)靶結合，從絡病活血化瘀角度改善血液高凝狀態(tài)也同樣符合現(xiàn)代醫(yī)學的認知。

5 小結

綜上，T2DM在治療時應根據(jù)瘦型或肥胖型進行辨治，在控制血糖的同時注重IR對血糖及神經(jīng)的影響。在瘦型胰島素抵抗的治療上，使用態(tài)靶辨治，注重補脾益氣，同時從絡病角度出發(fā)，適當應用活血化瘀通絡的“治絡”之藥，糖絡并治、態(tài)靶同調，積極解決患者胰島素抵抗、血糖異常等多種問題方能取得佳效。