唐瓏,趙文景,王耀獻(xiàn),周靜威

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010

腎性貧血(renal anemia,RA)是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)最常見的并發(fā)癥,腎臟促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)的生成不足,或血液毒素干擾紅細(xì)胞的生成代謝,會(huì)增加各種腎臟疾病進(jìn)展、心血管不良事件以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),中國(guó)超過50%的CKD患者合并貧血,CKD 3期的貧血發(fā)生率為51.1%,到CKD 5期可高達(dá)90.2%[3]。目前認(rèn)為,RA的主要發(fā)病原因是EPO和鐵的缺乏。中醫(yī)藥在改善貧血、調(diào)節(jié)鐵代謝方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4-6]。但是,臨床關(guān)于RA的中醫(yī)研究多集中在治則方藥與機(jī)制療效方面,對(duì)于不同分期的CKD貧血患者中醫(yī)證型分布規(guī)律尚缺乏深入分析。本研究回顧性分析CKD 3—5期腎性貧血患者的臨床資料,總結(jié)其中醫(yī)證型的分布特點(diǎn),旨在為中醫(yī)臨床精準(zhǔn)辨證以及規(guī)范用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2021年1月至2022年12月就診于北京中醫(yī)醫(yī)院以及北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病科門診或住院部的非透析患者,臨床診斷為CKD-RA。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)CKD的診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]:CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)為各種原因引起的連續(xù)3個(gè)月及以上的腎臟損傷或估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降。分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)eGFR分為CKD 3期:eGFR 30～<60 mL·min-1·1.73 m-2;CKD 4期:eGFR 15～<30 mL·min-1·1.73 m-2);CKD 5期:eGFR<15 mL·min-1·1.73 m-2)。(2)RA與鐵缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2021年《中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》[8]:RA定義為居住海平面地區(qū)的成年人,男性血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<130 g·L-1,女性(非妊娠) Hb<120 g·L-1;同時(shí)滿足CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。鐵缺乏定義為非透析患者血清鐵蛋白(ferritin,FER)≤500 μg·L-1且(或)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)≤20%。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9],結(jié)合本病中醫(yī)臨床特點(diǎn),本虛證分為脾腎氣虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證。脾腎兩虛證:主癥:神疲乏力,面浮肢腫,納食不馨,大便溏薄,小便清長(zhǎng)或頻數(shù),舌胖大,脈沉細(xì)弱;氣虛者少氣懶言,動(dòng)則氣促,腰膝酸軟,自汗易感;陽虛者面色白,形寒肢冷,喜溫或熱飲,舌有齒痕,苔白或滑。肝腎陰虛證:主癥:眩暈耳鳴,目干澀或視物不清,口干咽燥,腰酸肢麻,手足心熱或五心煩熱,潮熱盜汗,大便干結(jié),舌紅少津或有裂紋,苔少而干,脈弦細(xì)數(shù)。氣血兩虛證:面色蒼白無華,唇甲色淡,頭暈?zāi)垦?心悸失眠,肢體麻木,女子經(jīng)少色淡,舌淡,苔白,脈細(xì)。標(biāo)實(shí)兼證包含:(1)水濕證:面肢浮腫,肢體困重,胸悶腹脹,納呆便溏。(2)濕熱證:頭沉重,口苦口黏,胸脘煩悶,納呆泛惡,尿灼熱刺痛或尿黃赤,大便黏滯。(3)血瘀證:肢體刺痛或麻木,痛有定處,肌膚甲錯(cuò),口唇紫暗,舌下脈絡(luò)迂曲。(4)濁毒證:嘔惡納呆,口膩味臊,神志呆鈍,煩悶不寧,皮膚瘙癢。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合CKD 3—5期腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)具有完整的中醫(yī)四診資料,符合以上中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);(3)年齡18～80歲,性別不限。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)存在心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;(2)中醫(yī)辨證屬于單純實(shí)證患者;(3)妊娠或孕婦。

1.5 研究方法收集249例CKD 3—5期腎性貧血患者的基本信息(包括性別、年齡、病史、病程等),血常規(guī),鐵四項(xiàng)包含F(xiàn)ER、TSAT、血清鐵(serum iron,SI)與總鐵結(jié)合力(total iron binding capacity,TIBC),腎功能等相關(guān)指標(biāo)。研究者通過問診收集中醫(yī)四診信息,并由兩名副主任醫(yī)師及以上級(jí)別專家指導(dǎo)辨證分型。

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析本研究共納入研究樣本249例,其中男141例(56.63%),女108例(43.37%),男女比例為1.31。年齡為23～79(59.39±13.10)歲?；A(chǔ)病為慢性腎炎95例,糖尿病腎病89例,高血壓腎病36例,多囊腎9例,痛風(fēng)腎5例,藥物性腎病4例,其他疾病11例。中醫(yī)分型為脾腎氣虛證57例(22.89%),脾腎陽虛證88例(35.34%),肝腎陰虛證92例(36.95%),氣血兩虛證12例(4.82%)。

2.2 CKD分期與中醫(yī)證型分布249例CKD-RA患者總體證候分布以肝腎陰虛證(92例,36.95%)為主,其余依次為脾腎陽虛證、脾腎氣虛證、氣血兩虛證。CKD 3期脾腎陽虛證比例最高(41.07%),CKD 4期肝腎陰虛證比例最高(40.63%),CKD 5期脾腎陽虛證=肝腎陰虛證最多(46例,35.66%)。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示,4種中醫(yī)證型在不同的CKD分期間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.396,P=0.286),見表 1。

表1 CKD分期與中醫(yī)證型分布 例(%)

2.3 CKD-RA的中醫(yī)兼夾雜證分布249例患者中,單純本虛證者75例(30.12%),174例患者為虛實(shí)夾雜證(69.88%),其中1種兼證者111例(44.58%),兩種兼證患者60例(24.10%),3種兼證患者3例(1.20%)。在1種兼證中,兼水濕證比例最高的為脾腎陽虛證(73.08%);肝腎陰虛證在兼濕熱證(76%)、血瘀證(81.82%)和濁毒證(39.13%)中均占最高比例。在兩種兼證中,脾腎氣虛證在濕熱+血瘀中占比最高(46.67%);脾腎陽虛證在水濕+血瘀(50%)、水濕+濁毒(48%)中占比最高;肝腎陰虛證在濕熱+濁毒證(70%)中占比最高;脾腎氣虛證和肝腎陰虛證在濁毒+血瘀證中各占50%;在3種兼證中,濕熱+濁毒+血瘀均見于氣血兩虛證患者,見圖1。

圖1 CKD-RA患者中醫(yī)證型兼夾雜證分布

2.4 CKD-RA分組與中醫(yī)證型分布卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示,與單純的RA相比,伴有鐵缺乏的RA患者在4種中醫(yī)證型中的占比比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.813,P=0.049)。單純RA患者中脾腎氣虛證比例最高,肝腎陰虛證比例最低,組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.008);伴有鐵缺乏的RA患者中,肝腎陰虛證比例高,脾腎氣虛證比例最低,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.008),見表2。

表2 CKD-RA分組與中醫(yī)證型分布 例(%)

2.5 貧血、鐵代謝指標(biāo)與中醫(yī)證型分布?xì)庋獌商撟CHb均低于其他3組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氣血兩虛證患者的SI最高,與肝腎陰虛證、脾腎陽虛證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),肝腎陰虛證患者的SI最低,與脾腎氣虛證、氣血兩虛證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肝腎陰虛證TSAT分別低于脾腎氣虛證、氣血兩虛證,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組間TIBC、FER比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 CKD-RA貧血/鐵代謝指標(biāo)與中醫(yī)證型分布

3 討論

CKD-RA歸屬于中醫(yī)“腎勞”“血?jiǎng)凇薄疤摀p”等范疇,目前并無統(tǒng)一的證型分類,病位在腎,涉及肝、脾等多個(gè)臟器。RA病因病機(jī)復(fù)雜,與各臟腑皆可相關(guān),或正虛邪實(shí)或虛實(shí)夾雜?，F(xiàn)代醫(yī)家從五臟辨治,尤重脾腎,認(rèn)為核心病機(jī)為脾腎虧虛,兼夾水濕、血瘀、濁毒等病理因素,治法注重健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血[10-12]。

本研究將 CKD-RA患者分為脾腎氣虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證,所占比例分別為22.89%、35.34%、36.95%、4.82%。雖然脾腎虧虛證占比合計(jì)最高,但中醫(yī)臨證辨治CKD將脾腎虧虛具體分為氣虛與陽虛,以此比較,則肝腎陰虛證占比最高。在CKD 3—5期的各階段,肝腎陰虛證與脾腎陽虛證均為RA的主要中醫(yī)證型。CKD-RA患者中單純本虛證多見于脾腎氣虛證,69.88%的患者病機(jī)特點(diǎn)表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜。在中醫(yī)兼夾雜證的分布中,脾腎陽虛主兼水濕證,而肝腎陰虛證分別在濕熱、血瘀和濁毒的兼證中占比最高。對(duì)于兩種兼證并見的患者,脾腎陽虛證在水濕+血瘀證、水濕+濁毒中占比最高,肝腎陰虛證在濕熱+濁毒、血瘀+濁毒中占比最高。而并存3種兼證的患者均屬于氣血兩虛證。由此可見,CKD-RA的中醫(yī)病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),腎(精髓)虛為本,常伴肝(藏泄)、脾(統(tǒng)運(yùn))失調(diào),重則氣血枯竭,乃至水濕蘊(yùn)熱、毒瘀互結(jié),形成了錯(cuò)綜復(fù)雜的本虛標(biāo)實(shí)證。其中,脾腎虛則水妄行,脾腎陽虛證患者水道失衡,陽虛推動(dòng)乏力,致使寒凝瘀滯,濁毒不泄,故兼證以水濕內(nèi)停為主,并見血瘀、濁毒。陰虛生熱且耗傷陰血,肝腎陰虛證患者久蒸干結(jié),代謝產(chǎn)物運(yùn)化不暢,常見濕熱、濁毒、血瘀留駐不散。

有效的紅細(xì)胞生成取決于鐵的充足且可用。盡管EPO缺乏是主要的驅(qū)動(dòng)因素,但在腎功能降低的情況下,鐵缺乏限制EPO發(fā)揮作用,是導(dǎo)致腎性貧血的重要機(jī)制之一[14-15]。鐵缺乏定義為骨髓鐵儲(chǔ)備減少,通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的EPO生成,最終影響紅細(xì)胞生成,而貧血或外源性EPO給藥刺激紅細(xì)胞釋放某些激素抑制鐵調(diào)素表達(dá)而促進(jìn)鐵吸收[16-17]。鐵缺乏在CKD中發(fā)生率為24%～85%,非透析依賴型CKD患者的鐵缺乏發(fā)生率≥50%,而透析患者的發(fā)生率甚至更高[18-19]。本研究結(jié)果顯示,50.6%的CKD-RA患者伴有鐵缺乏。與單純的RA患者相比,伴有鐵缺乏的RA患者在4種中醫(yī)分型中的占比存在差異,其中肝腎陰虛證比例最多,脾腎氣虛證比例最低。在貧血與鐵代謝的指標(biāo)中,氣血兩虛證患者的Hb顯著低于其他3組,肝腎陰虛證患者的TSAT最低,與氣血兩虛證、脾腎氣虛證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組間FER比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前,鐵缺乏的診斷主要取決于TSAT與FER,但二者受到諸多因素影響,例如炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、感染或腫瘤等[20]。相比之下,TSAT 可能比FER對(duì)CKD-ID的診斷更為敏感,并且 TSAT低水平與CKD患者的全因死亡以及心血管事件發(fā)生率增加有關(guān),而FER并未提示明顯的相關(guān)性[21]。

鐵缺乏以及鐵代謝指標(biāo)似乎在肝腎陰虛證患者中的作用更為突出。本研究發(fā)現(xiàn),肝腎陰虛證患者的TAST低,但FER升高,這可能與鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)蛋白-鐵調(diào)素有關(guān)。鐵調(diào)素主要在肝臟合成,是鐵吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的核心調(diào)控因子,可以影響腸道對(duì)鐵的吸收和巨噬細(xì)胞鐵儲(chǔ)存的釋放[22]。在CKD 3—5期,血清鐵調(diào)素水平與eGFR呈負(fù)相關(guān),患者的尿毒癥環(huán)境、炎癥狀態(tài)會(huì)增加鐵調(diào)素的表達(dá),限制鐵的利用[23]。同樣,鐵蛋白主要儲(chǔ)存在肝臟巨噬細(xì)胞,較高的鐵蛋白水平代表組織鐵的供應(yīng)受限或存在潛在炎癥,而腎臟疾病隱匿的炎癥狀態(tài)既會(huì)表現(xiàn)出較高的鐵蛋白水平,也會(huì)增加鐵調(diào)素的表達(dá),并降低用于紅細(xì)胞生成的鐵儲(chǔ)備。

本研究評(píng)估了CKD 3—5期非透析RA患者中醫(yī)證型的分布特點(diǎn),并對(duì)分期以及鐵代謝的相關(guān)性進(jìn)行初步探討,發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛證及鐵缺乏在CKD-RA的中醫(yī)辨治中應(yīng)予以充分重視。但并未對(duì)鐵調(diào)素以及炎癥指標(biāo)進(jìn)行深入研究,尚不能完全反映CKD-RA中醫(yī)證型與鐵代謝的因果關(guān)系,后續(xù)仍需要大樣本、多中心的隊(duì)列或病例對(duì)照研究進(jìn)一步探討,為CKD-RA的精準(zhǔn)辨證以及規(guī)范用藥提供更高質(zhì)量的循證依據(jù)。