耿 希，顧翠峰，馬俊堅(jiān)

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會(huì)辦公室，上海 201203）

20 世紀(jì)70 年代，美國提出“新藥擴(kuò)大使用”的概念，即“同情用藥”，允許在無法有效治療患者疾病的情況下，通過特殊程序，在臨床試驗(yàn)之外使用未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物治療疾病，彼時(shí)已有大量患者獲得了未上市的心血管藥物、抗病毒藥物和抗腫瘤藥物［1］。自1987 年起，美國通過多次出臺(tái)和修訂法規(guī)，形成了完善的個(gè)體或群體使用同情用藥的實(shí)施細(xì)節(jié)［2］?？偨Y(jié)來說，同情用藥的應(yīng)用對象一般需要具備三個(gè)特征：第一，患有嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病；第二，不能用已上市的藥物進(jìn)行滿意的治療；第三，沒有資格參加正在開展的臨床試驗(yàn)。此后，越來越多的國家開始重視這一問題，相繼出臺(tái)法規(guī)使同情用藥合法化，然而，這種治療方式涉及許多倫理、法律、科學(xué)和公共健康等方面的復(fù)雜問題，誰來審查誰來批準(zhǔn)沒有統(tǒng)一定論。我國于2017 年提出“同情用藥”，并且在以上三個(gè)條件之外，對應(yīng)用場景也作出了限制：必須在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用［3］。

臨床研究必須經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展是國際上認(rèn)可的研究準(zhǔn)則，但同情用藥針對的是臨床治療行為，而非研究行為，在國家也未對其審查和批準(zhǔn)作出明確規(guī)定的情況下，倫理委員會(huì)作為審查主體是否合適？本文將對此種情況作以探討。

1 同情用藥制度梳理

我國最早將“同情用藥”稱作“拓展性臨床試驗(yàn)”，也叫“拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物”，首次提出這一概念是在2017 年10 月8 日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中。

其后，2017 年12 月20 日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳發(fā)布《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法（征求意見稿）》，從總則、基本要求、申請與審批三個(gè)章節(jié)對拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物進(jìn)行了較為詳細(xì)的規(guī)定，當(dāng)中提出，注冊申請人提交申請后，應(yīng)由藥審中心進(jìn)行審查與批準(zhǔn)，但該法規(guī)尚未定稿。

2019 年12 月1 日正式生效的《中華人民共和國藥品管理法》中提及，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者，但并未規(guī)定由誰來審批。

2022 年5 月9 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》，將《藥品管理法》中的“經(jīng)審查、知情同意后”解釋為“經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意后”，第一次提出由倫理委員會(huì)承擔(dān)同情用藥的審查，但同樣未定稿。見表1。

表1 我國“同情用藥”相關(guān)制度梳理

由此可見，在我國相關(guān)的制度法規(guī)中，已生效的法律法規(guī)僅定義了應(yīng)對同情用藥進(jìn)行審查，但未明確審查的主體；上述兩份“征求意見稿”雖然各自提出了應(yīng)經(jīng)過“藥審中心”“倫理委員會(huì)”審查的要求，但審核什么內(nèi)容、誰來承擔(dān)主要審查責(zé)任等細(xì)則尚未確定，兩份“征求意見稿”的要求也并不統(tǒng)一。所以，從法律合規(guī)與監(jiān)管的角度來看，目前暫無生效的制度來明確同情用藥的審查主體與審查要求［4-6］。

相對而言，美國、加拿大、澳大利亞以及大多數(shù)歐盟國家，都早于我國出臺(tái)了同情用藥的法規(guī)，其中相同的是都需要經(jīng)過國家行政機(jī)關(guān)的審查，但關(guān)于是否必須經(jīng)過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，卻有很大差異。例如在美國、西班牙、意大利等國家，倫理委員會(huì)的審查是必需的，但在加拿大、英國、法國和德國等國家，倫理審查是無需或非必需的［7-9］。

2 審查主體的討論

雖然臨床研究必須經(jīng)過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)已成為共識(shí)，但在同情用藥方面卻并非如此。從國外法規(guī)梳理中可以看出，有很多國家未將同情用藥視作臨床研究，僅需行政機(jī)關(guān)審批即可開始執(zhí)行，其核心主張是同情用藥作為治療不存在倫理爭議。然而，用藥過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù)也有可能作為藥物安全性和有效性的參考，以及產(chǎn)生其他可能的收益，這就導(dǎo)致醫(yī)生或研究者可能會(huì)因?yàn)椴豢煽匾蛩?，盲目選擇同情用藥，從而造成臨床試驗(yàn)階段藥物的濫用，侵犯患者的合法權(quán)益，這就必然需要一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)體來對同情用藥進(jìn)行監(jiān)管和審查。

為了有效探討找出合適的審查主體，首先要對同情用藥的特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

2.1 同情用藥的特點(diǎn)

2.1.1 臨床治療和研究的獨(dú)特結(jié)合

《赫爾辛基宣言》第三十七條單獨(dú)列出了關(guān)于臨床實(shí)踐中未被證實(shí)的干預(yù)措施：“在個(gè)體患者的治療過程中，若尚沒有被證明有效的干預(yù)措施，或其他已知干預(yù)措施已經(jīng)無效，醫(yī)生在尋求專家意見后，并得到患者或法定代理人的知情同意后，如果根據(jù)自己的判斷，該干預(yù)措施有望挽救生命、重獲健康或減少痛苦，那么醫(yī)生可以采用未被證實(shí)的干預(yù)措施。繼而對該干預(yù)措施進(jìn)行研究，旨在評價(jià)其安全性和有效性。無論何種情況，新信息都應(yīng)被記錄，并在適當(dāng)情況下將其公開?！薄逗諣栃粱浴凡⑽疵鞔_提及使用未經(jīng)證實(shí)的干預(yù)措施必須經(jīng)過倫理審查，且表示這是個(gè)體患者的治療過程，但作為國際廣泛認(rèn)可和使用的最為重要的人類醫(yī)學(xué)研究倫理準(zhǔn)則，又意味著這種措施可以被認(rèn)為是一種特殊的研究。

因此，究竟是治療還是研究？從實(shí)踐來看，同情用藥主要是用研究藥物治療患者的疾病，即為了患者的直接治療益處（區(qū)別于臨床試驗(yàn)的社會(huì)受益），是一種出于治療目的而采取的措施，因此，本質(zhì)上它是一種治療，而非生物醫(yī)學(xué)研究。但同時(shí)，同情用藥與臨床試驗(yàn)也可謂相似，因?yàn)樗婕笆褂蒙形醋C實(shí)其有效性和安全性的研究藥物，使用過程中也能夠?yàn)檠芯克幬锾峁┮欢ǖ挠行院桶踩詳?shù)據(jù)。

2.1.2 缺乏安全性和有效性支撐

研究［10］發(fā)現(xiàn)，一種藥物在臨床試驗(yàn)中最終獲批的總體概率低至11.83%。階段轉(zhuǎn)換概率估計(jì)為59.52%（Ⅰ-Ⅱ期）、35.52%（Ⅱ-Ⅲ期）、61.95%（Ⅲ期-新藥申請/生物制品許可申請（NDA/BLA）提交）和90.35% （NDA/BLA 提交-NDA/BLA 批準(zhǔn)）。另一項(xiàng)對640 種處于后期臨床開發(fā)階段的試驗(yàn)藥物的研究［11］顯示，54% 的藥物在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)期間或之后失敗；大多數(shù)失敗是因?yàn)榀熜Р蛔悖?7%）或安全性問題（17%）。

同情用藥可以發(fā)生在藥物臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段，因此，其使用安全性和有效性等同于臨床試驗(yàn)各個(gè)階段的安全性和有效性。即使大部分同情用藥都在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中或完成后實(shí)施［12］，其藥物也有將近一半的概率無法上市，而安全性和有效性的缺乏是藥物研發(fā)失敗最主要的原因。

2.1.3 風(fēng)險(xiǎn)和受益認(rèn)識(shí)不足

由于臨床試驗(yàn)階段關(guān)于藥物的安全性和有效性數(shù)據(jù)十分有限，因而即便是醫(yī)生也難以對其風(fēng)險(xiǎn)和收益作出準(zhǔn)確的判斷，只能基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)以及臨床診療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行預(yù)估。那么，對于因現(xiàn)有藥物無法提供有效治療，從而不得不求助于臨床試驗(yàn)階段藥物的患者來說，一個(gè)很顯然的預(yù)期是，他們會(huì)因?yàn)槠惹械男那楹腿狈I(yè)知識(shí)，對試驗(yàn)階段藥物的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生明顯的低估，并放大其可能的受益。

醫(yī)患雙方的天然不對等性，就會(huì)導(dǎo)致如果醫(yī)生未能履行足夠的分析和預(yù)估，或在未能充分考慮現(xiàn)有成熟治療方案的基礎(chǔ)上因其他原因推薦臨床試驗(yàn)階段的藥物時(shí)，患者有可能產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)和受益認(rèn)識(shí)偏差。

2.2 倫理委員會(huì)的角色和職責(zé)

倫理委員會(huì)的主要目的是保護(hù)研究參與者的尊嚴(yán)、安全和合法權(quán)益，除了保證研究符合倫理要求，還要保證科學(xué)性，科學(xué)性是研究存在價(jià)值的必要前提，也是合法的必要前提。審查的內(nèi)容包括但不限于：研究者的資格經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)能力等是否符合研究要求、風(fēng)險(xiǎn)受益比是否合理，知情同意書提供的有關(guān)信息是否充分和通俗易懂、參與途徑是否公平、個(gè)人信息保密措施是否充分、是否存在利益沖突等。如果沒有倫理審查，研究參與者可能暴露于不必要的風(fēng)險(xiǎn)中。

2.3 倫理委員會(huì)作為同情用藥審查主體的可能性

在同情用藥過程中，由于患者對于同情用藥風(fēng)險(xiǎn)和受益的認(rèn)識(shí)不足，無論將其看作研究還是治療，知情同意都是開展同情用藥時(shí)最重要的部分。而倫理委員會(huì)在審查知情同意書方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，對于知情同意書中應(yīng)包含的所有要素，例如藥物前期研究背景、入排標(biāo)準(zhǔn)、治療方案、可能的風(fēng)險(xiǎn)和受益等，都清楚其相應(yīng)的倫理審查要點(diǎn)，能夠確保治療主要是為了患者的利益。

同時(shí)，考慮到同情用藥過程中患者的特殊情緒，更應(yīng)該對知情告知的過程進(jìn)行審查和管理，確保醫(yī)生選擇臨床試驗(yàn)藥物的必要性，以及藥物本身作為研究過程產(chǎn)物的不確定性等信息都被充分地傳遞給患者，確保其知曉可能存在的所有風(fēng)險(xiǎn)，以便作出正確的選擇。因此，從知情同意的角度來看，筆者認(rèn)為倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)作為同情用藥的審查主體。

2.4 倫理委員會(huì)的具體操作

同情用藥的性質(zhì)決定倫理委員會(huì)必須采用緊急審查方式，以加快審查時(shí)間，在最短時(shí)間內(nèi)出具審查意見，不成為患者治療的阻礙。同時(shí)，基于上文所述同情用藥的特點(diǎn)，倫理委員會(huì)無法將其視作常規(guī)的臨床研究進(jìn)行全面審查，也無法準(zhǔn)確評估其科學(xué)性，這就要求醫(yī)生全面把握治療方案的可行性，倫理委員會(huì)發(fā)揮其特長，著重審查醫(yī)生資質(zhì)、知情同意和利益沖突等。

2.4.1 審查醫(yī)生資質(zhì)

首先要對作出同情用藥決定的醫(yī)生資格進(jìn)行審查。任何藥物在使用中都可能存在副作用或并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是安全性和有效性還未經(jīng)證實(shí)的研究藥物，其使用對象通常還是患有嚴(yán)重或危及生命的疾病，因而，這就要求醫(yī)生必須在該領(lǐng)域是十分專業(yè)的，擁有豐富的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)其判斷現(xiàn)有的診療方案或上市藥物確實(shí)無法對患者進(jìn)行醫(yī)治，但凡有任何經(jīng)過批準(zhǔn)的可能的治愈機(jī)會(huì)，都不可使用未上市藥物。評估醫(yī)生是否專業(yè)可以通過其教育背景、執(zhí)業(yè)資格、研究經(jīng)驗(yàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)等方面綜合考慮，如仍有顧慮，還可采取同行評議的方式，向其他同行專家咨詢該醫(yī)生的專業(yè)水平和能力。此外，作出同情用藥判斷的醫(yī)生還應(yīng)提供臨床研究管理規(guī)范和研究倫理方面的培訓(xùn)記錄以及研究經(jīng)歷，具有研究者的資格，才能在治療和倫理之間做好平衡，保障研究參與者的權(quán)益。

2.4.2 審查風(fēng)險(xiǎn)受益比

當(dāng)同情用藥的有效性和安全性還不確定時(shí)，倫理委員會(huì)需要更加謹(jǐn)慎地評估風(fēng)險(xiǎn)和受益，應(yīng)當(dāng)基于已有的研究數(shù)據(jù)，來評估藥物可能存在的安全問題，例如副作用、不良反應(yīng)、藥物相互作用、并發(fā)癥等，以及潛在的安全問題，如藥物的毒性、致癌性和致畸性；同時(shí)評估藥物可能的療效，可以通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)判斷；還要考慮患者自身的情況，根據(jù)患者的年齡、病史、治療經(jīng)過、依從性等信息來評估治療方案的可行性。

倫理委員會(huì)只有在充分認(rèn)識(shí)以上安全性、有效性和可行性后，才能從第三方視角幫助患者進(jìn)行必要的風(fēng)險(xiǎn)受益評估。

此外，還可以參考同情用藥受眾范圍來評估，例如，群體性用藥應(yīng)盡量在藥物完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后使用，此時(shí)的藥物已有一定量的安全性和有效性數(shù)據(jù)支撐。如果同情用藥對象為單獨(dú)的個(gè)體，在患者充分知情理解的基礎(chǔ)上，處于早期臨床試驗(yàn)的藥物也可以接受。

2.4.3 審查知情同意書

有研究［13］表明，當(dāng)患者病情嚴(yán)重時(shí)，推理和理解能力可能會(huì)下降，決策更容易受到影響。這不僅是由于他們的身體狀況，更是由于嚴(yán)重疾病對精神的影響［14］。因此，對于已經(jīng)用盡所有經(jīng)過批準(zhǔn)的治療手段卻無效的患者，很容易將試驗(yàn)藥物當(dāng)作最后一根稻草，作出理性的決定會(huì)更加困難，無法冷靜地估計(jì)治療結(jié)果，從而高估其潛在益處，并低估可能的風(fēng)險(xiǎn)。因此，同情用藥最重要的內(nèi)容就是知情同意。倫理委員會(huì)必須嚴(yán)格審查知情同意的各個(gè)要素，在確保知情同意書避免使用專業(yè)化術(shù)語或難以理解的語言的前提下，必須包含用藥目的、藥物的用法和療程、試驗(yàn)藥物現(xiàn)有的研究進(jìn)展（不確定的安全性和有效性）、所有可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)等；當(dāng)用藥對象為弱勢群體時(shí)，還應(yīng)評估其理解能力，并采用與其相應(yīng)的告知方式，保證患者充分知情，并在信息充分的基礎(chǔ)上自主決定是否接受研究治療，不受壓力或脅迫。

2.4.4 審查利益沖突

同情用藥涉及不同利益相關(guān)者，例如患者、醫(yī)生、藥廠等。在審查同情用藥的實(shí)施過程中可能存在利益沖突時(shí)，倫理委員會(huì)需要進(jìn)行多方面考慮，例如：醫(yī)生推薦同情用藥是否因?yàn)橥榛颊叨浅鲇谥委熌康?，醫(yī)生是否為了探索新的診療方案而忽略了試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生與藥廠是否有經(jīng)濟(jì)關(guān)聯(lián)因而為了推廣藥物選擇同情用藥，同情用藥的決策過程是否透明，是否存在醫(yī)生和醫(yī)院的利益優(yōu)于患者的情況……倫理委員會(huì)要考慮醫(yī)生、醫(yī)院和患者三方的利益是否一致，要確保同情用藥的決策是以患者利益為出發(fā)點(diǎn)，避免存在過度治療的情況。

3 小結(jié)

雖然我國僅有的幾項(xiàng)同情用藥的法規(guī)中未對審查主體進(jìn)行明確，但基于本文的討論，筆者認(rèn)為，倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)是必需的。在同情用藥的審查中，倫理委員會(huì)作為一個(gè)獨(dú)立機(jī)構(gòu)，其職責(zé)包括確保同情用藥的使用是在合乎倫理的情況下進(jìn)行的，并且符合科學(xué)規(guī)范和公共利益。雖然倫理委員會(huì)是否應(yīng)當(dāng)成為同情用藥必需的審查主體存在爭議，但在實(shí)操層面，倫理委員會(huì)卻又被默認(rèn)了其必不可少的審查責(zé)任。因此，在未來的同情用藥制度建設(shè)和審查實(shí)踐中，應(yīng)該進(jìn)一步強(qiáng)化倫理委員會(huì)的作用和職責(zé)、細(xì)化操作流程，以確?；颊邫?quán)益、科學(xué)規(guī)范、公共利益和倫理原則等方面的平衡。