張萬群,徐云虎,曾秋蓉,胡建川

作者單位： 408000 重慶市,重慶大學附屬涪陵醫(yī)院內(nèi)科(張萬群、徐云虎),全科(徐云虎、曾秋蓉、胡建川)

蒽環(huán)類藥物是目前臨床上治療的基礎化療藥物之一,但藥物導致的心臟毒性損害了患者長期生存和生活質(zhì)量,嚴重限制其臨床應用[1]。目前,心臟毒性由許多不同的參數(shù)定義,其中心指標是代表左室收縮功能的左室射血分數(shù),一般認為低于52%的左室射血分數(shù)為異常,提示心臟功能受損[2]。蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)病機制涉及到多種復雜的因素,本文從發(fā)病機制、治療兩方面綜述了蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的研究進展。

1 發(fā)病機制

1.1 氧化應激 蒽環(huán)類具有醌結(jié)構(gòu),由其他氧化還原酶介導,使藥物作為電子受體,誘導自由基產(chǎn)生,當自由基產(chǎn)生過量時,其形成和消除之間的不平衡會引起氧化應激,最終導致脂質(zhì)過氧化作用對細胞膜的破壞[3-4]。Kim等[5]研究支持了氧化應激是蒽環(huán)類誘導心臟毒性共同觀點。與此同時抗氧化能力下降也是導致心肌損傷的因素。Vejpongsa等[4]研究觀察到阿霉素毒性產(chǎn)生的自由基會導致谷胱甘肽水平的改變,進而影響細胞對阿霉素的敏感性。Doroshow等[6]研究同樣證實谷胱甘肽過氧化物酶1抗氧化酶的失調(diào),在接受阿霉素治療的心臟組織容易受到損傷。Wenzel等[7]研究中抗氧化酶錳超氧化物歧化酶可中和因阿霉素(DOX)使用所引起心臟毒性的影響,但其缺乏會產(chǎn)生有毒的醛如4-羥基壬烯醛導致脂質(zhì)過氧化,使小鼠更易受到DOX誘導心臟和血管損傷。此外,Chaiswing等[8]研究已經(jīng)證明線粒體抗氧化酶錳超氧化物歧化酶的上調(diào)可抵消蒽環(huán)類暴露引起的心臟毒性效應,超氧化物歧化酶表達和活性的喪失本身可解釋在蒽環(huán)類治療的癌癥患者中觀察到的延遲性心肌病,提供了超氧化物歧化酶缺失和延遲性心肌病之間強有力的聯(lián)系。相關(guān)研究證明了抗氧化系統(tǒng)的降低和氧化應激的增強在蒽環(huán)類誘導的心臟毒性中起重要作用[9]。在臨床觀察中,蒽環(huán)類引起血液生化參數(shù)如脂肪酸結(jié)合蛋白、腦利鈉肽和心臟超氧化物歧化酶的改變可反映DOX介導的心臟毒性。

1.2 細胞凋亡 凋亡是研究最廣泛的細胞死亡形式,表現(xiàn)為細胞萎縮、線粒體膜電位消失和通透性改變,最終形成完整的凋亡小體,并被相鄰細胞有效吸收和降解。Sard?o等[10]研究顯示蒽環(huán)類藥物對心肌細胞凋亡產(chǎn)生影響,通過激活凋亡信號,觸發(fā)固有的線粒體(內(nèi)源性)和死亡受體(外源性)兩條凋亡途徑導致心肌細胞凋亡[11]。既往研究報道,損傷線粒體膜通透性,有助于線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道的開放,從而促進線粒體膜電位降低,這些變化通過線粒體依賴的途徑觸發(fā)細胞凋亡[12-13]。同時,外源性凋亡主要由細胞表面凋亡受體和腫瘤壞死因子(TNF)受體及其相應的同源配體啟動;某些TNF細胞因子的血清水平在近期被證明是阿霉素介導的心臟毒性顯著標志物[14-15]。Octavia等[16]研究表明,阿霉素導致的心肌細胞凋亡也可由Toll樣受體(TLR)并通過炎性核因子-κB(NF-κB)TLR-4信號共同發(fā)揮作用;另外,經(jīng)蒽環(huán)類處理的心肌細胞中白介素(IL)-1β和IL-18的分泌增加,使炎性小體和胱天蛋白酶的活化,發(fā)生細胞凋亡[17]。在不同的研究中都證實凋亡在蒽環(huán)類所導致的心肌損傷如Hanf等[18]研究顯示,蒽環(huán)類誘導的心肌細胞損傷中組蛋白脫乙酰酶表達下調(diào),并伴有細胞凋亡;Tacar等[19]研究報道蒽環(huán)類下調(diào)了內(nèi)源性抗凋亡因子Bcl-2的mRNA水平,上調(diào)了促凋亡因子Bax的mRNA水平,從而將平衡轉(zhuǎn)向促凋亡信號傳導。近期研究發(fā)現(xiàn)在DOX誘導的心肌凋亡可通過熱休克蛋白與氧化應激無關(guān)的方式誘導,其通過激活熱休克因子1(HSF-1)產(chǎn)生更多的熱休克蛋白(HSP)25,從而增加促凋亡蛋白的產(chǎn)生,使心肌細胞發(fā)生凋亡[20-21]。

1.3 心臟微環(huán)境改變 蒽環(huán)類藥物損傷心肌后,核因子在1 h內(nèi)被激活,不斷觸發(fā)多種炎性細胞因子的合成,如TNF-α和IL-1β[22]。這些炎性細胞因子隨后協(xié)調(diào)促炎微環(huán)境,并重新招募白細胞及巨噬細胞的浸潤。研究證明單核巨噬細胞參與心血管疾病的調(diào)節(jié),包括動脈粥樣硬化、缺血性心肌病和糖尿病引起的心律失常[23]。Choo等[24]研究顯示,M1樣巨噬細胞通過分泌多種促炎細胞因子參與免疫反應引起心肌炎癥,局部富集的巨噬細胞表現(xiàn)出放大效應,加重心肌炎癥,最終導致心肌病。

1.4 鐵死亡 鐵死亡是一種鐵依賴性的,區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型細胞死亡方式。線粒體依賴型鐵死亡在蒽環(huán)類引起的心肌損傷進展中起關(guān)鍵作用,而鐵死亡是蒽環(huán)類心臟毒性中調(diào)節(jié)性細胞死亡的主要形式[25]。DOX誘導的活性氧積累和催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化,脂質(zhì)過氧化的副產(chǎn)物如丙二醛和4-羥基壬烯醛在體內(nèi)外上調(diào)[26],激活轉(zhuǎn)錄因子-E2相關(guān)因子2(Nrf2)引起的血紅素加氧酶-1上調(diào)導致心臟血紅素降解[27],并導致游離鐵釋放,使非血紅素鐵在線粒體中快速積累導致心肌細胞發(fā)生鐵死亡[25]。Koleini等[28]研究顯示蒽環(huán)類誘導心肌細胞中的磷脂氧化(Ox-PL),并導致碎片化和非碎片化形式的氧化磷脂積聚來損傷心肌細胞器和引發(fā)鐵死亡。Chen等[29]研究中發(fā)現(xiàn)TLR-4和腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)的激活可促進蒽環(huán)類誘導的心肌細胞鐵凋亡。

1.5 自噬 自噬通常被認為是維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的有益調(diào)節(jié)過程,但氧化應激因素超過患者抗氧化能力時,溶酶體降解,甚至導致自噬細胞凋亡,造成心肌細胞損傷,氧化應激被認為是自噬的主要誘因,目前除與活性氧(ROS)有關(guān)的自噬外,蒽環(huán)類還調(diào)節(jié)與自噬有關(guān)的因子并引起自噬細胞凋亡。在蒽環(huán)類治療期間,ROS升高了自噬的生物標志物LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比例和Beclin 1水平[30]。此外,蒽環(huán)類上調(diào)了自噬因子如p53、p38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和JNK-MAPK的水平,并下調(diào)了磷酸肌苷3激酶的催化亞基及蛋白激酶B(Akt)磷酸化引起心肌自噬細胞凋亡[31]。

1.6 壞死 與凋亡和自噬不同,研究表明,心肌細胞壞死是由高劑量或長時間暴露于蒽環(huán)類治療,ROS和過氧亞硝酸鹽的不斷積累,通過破壞呼吸鏈復合物Ⅳ和解偶聯(lián)蛋白3的組合,從而破壞呼吸效率,并不斷產(chǎn)生調(diào)節(jié)壞死相關(guān)的細胞內(nèi)因子,最早表現(xiàn)出DNA損傷和核腫脹,隨著細胞凋亡而發(fā)展為壞死,導致心肌損傷相關(guān)的肌絲蛋白降解[32-33]。

2 治療進展

2.1 抗氧化應激 研究證明,奧曲肽通過上調(diào)Nrf2及其下游基因表達,提高心肌細胞的抗氧化能力,保護心肌組織結(jié)構(gòu),抑制中性粒細胞浸潤,減少ROS的產(chǎn)生和心肌組織損傷[34]。單胺氧化酶(MAO)依賴的ROS形成通過加劇阿霉素來源的線粒體ROS而導致心肌細胞功能障礙[35];對MAO抑制過程中發(fā)現(xiàn)可使阿霉素誘導心肌細胞和阿霉素處理的心臟中損傷減低,這可能是今后蒽環(huán)類誘導心肌損傷新治療方法。在煙酰胺NADPH活性中斷的動物和用NADPH氧化酶活性抑制劑處理的細胞模型中,蒽環(huán)類治療后的超氧化物生成和心臟毒性作用均降低[36]。研究顯示,衣康酸二甲酯治療蒽環(huán)類心臟毒性的保護作用可通過改變Nrf2/HO-1途徑降低氧化應激,防止線粒體損傷,為治療提供新的靶點[37]。此外,許多天然抗氧化劑可降低藥物引起的心臟毒性,例如黃連素、白藜蘆醇及芒果苷通過下調(diào)促凋亡和促炎基因表達,減弱蒽環(huán)類誘導的心臟炎癥,具有抗氧化和心臟保護作用[38]。還原劑例如維生素C被證實可明顯降低經(jīng)蒽環(huán)類治療的小鼠的TNF-α、IL-1β和IL-6水平,發(fā)揮心肌保護作用[39];此外,細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)保護劑也被證實能緩解蒽環(huán)類誘導的TNF-α和Caspase-9的上調(diào)并刺激鈣調(diào)節(jié)基因,從而預防心肌炎和細胞凋亡。

2.2 抗凋亡途徑 G蛋白雌激素受體(GPER)激活后可減少心肌炎癥,改善免疫抑制,觸發(fā)促生存信號級聯(lián),改善心肌收縮性能,減少蒽環(huán)類暴露后心肌細胞的凋亡,可作為一種新的藥理靶點來限制蒽環(huán)類治療對心臟的有害影響[40]。另外,膽堿甲醇提取物通過抑制氧化應激,p53-依賴凋亡通路,抑制MAPK和NF-κB通路和增加VEGF/Akt通路發(fā)揮心肌保護作用[41]。HSP27、HSP10和HSP60等分子伴侶,通過阻止去磷酸化、泛素化和降解,穩(wěn)定其他參與抗凋亡信號的蛋白[41]。過度表達HSP27可抑制阿霉素誘導的細胞凋亡和心肌功能障礙,由于Bcl-2蛋白翻譯后修飾的增加,HSP10和HSP60的過表達向抗凋亡途徑轉(zhuǎn)移,HSP20有助于維持Akt的磷酸化,這是細胞存活的主要途徑之一,可為治療提供思路[42]。

2.3 心臟微環(huán)境 間充質(zhì)干細胞通過調(diào)節(jié)巨噬細胞改善擴張型心肌病的炎癥微環(huán)境,能顯著減少血液和心臟中的促炎巨噬細胞數(shù)量,炎性細胞浸潤明顯減少,這可能為擴張型心肌病的臨床治療帶來希望[43]。研究顯示,腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3(CTRP3)在體內(nèi)外均可激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)保護心臟功能不全,并減輕體內(nèi)外蒽環(huán)類誘導的心臟炎癥和細胞丟失,能抑制心臟炎性反應和心肌細胞凋亡[44]。另外,特異性的Sirt1抑制劑和Sirt1的沉默可消除CTRP3對蒽環(huán)類誘導炎癥和細胞凋亡的保護作用,表明CTRP3具有治療蒽環(huán)類心臟毒性的治療潛力。Wang等[45]研究顯示,成纖維細胞生長因子-21(FGF-21)通過IKK/IκBα/NF-κB途徑下調(diào)炎性因子(TNF-α和IL-6)產(chǎn)生治療作用,首次證明通過SIRT1/LKB1/AMPK信號通路,從而改善心臟炎癥,為臨床治療提供新思路。

2.4 鐵死亡 線粒體中蒽環(huán)類誘導的鐵作用被觸發(fā),目前研究表明針對線粒體中Fe2+而非Fe3+的鐵螯合劑能有效抑制蒽環(huán)類誘導的鐵死亡。右雷佐生是一種抗鐵介導的氧化應激的鐵螯合劑,是FDA批準的用于預防蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的心臟保護藥物,現(xiàn)已在臨床實踐中得到廣泛應用。與此同時,Tadokoro等[46]研究顯示,谷胱甘肽過氧化物酶4的過量表達或針對線粒體中Fe2+的鐵螯合阻止了蒽環(huán)類誘導的鐵死亡。

2.5 自噬抑制 Wang等[47]研究顯示,SESN2是一種高度保守的應激誘導蛋白,其過表達減輕蒽環(huán)類引起對Parkin介導的線粒體自噬的抑制,改善了受損線粒體的清除率和線粒體功能,為蒽環(huán)類誘導的心肌病提供了一種潛在治療方法。

3 小 結(jié)

目前蒽環(huán)類藥物廣泛應用于臨床,但其不良反應直接或間接引起細胞結(jié)構(gòu)損傷,并進一步破壞細胞結(jié)構(gòu),導致心肌細胞凋亡,通過研究其心肌損傷機制,針對性保護心肌免受損傷,提高患者遠期生存及預后,為今后臨床提供更多診療思路。

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