王少怡 聶凱 李冉冉 陳達(dá)豐 薛小軍 葉磊 劉建平 周松

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排名第4,死亡率排名第2[1]。病灶完全性手術(shù)切除是結(jié)直腸癌根治的唯一有效方法,但確診后能夠第一時(shí)間接受根治性手術(shù)的病人不超過(guò)15%[2-4],即使直接接受了根治性手術(shù),依然有超過(guò)約25%病人會(huì)出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)[5]。隨著新輔助治療的發(fā)展,結(jié)腸癌病人接受根治性手術(shù)的比例越來(lái)越高,術(shù)后腫瘤的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率有了明顯的降低[6]。2019年中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)結(jié)直腸診療指南[7]建議對(duì)Ⅳ期可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移病人行新輔助化療,對(duì)于Ⅱ期、Ⅲ期結(jié)腸癌病人并沒(méi)有明確推薦。本研究探討XELOX方案新輔助化療治療Ⅱ(T4)期、Ⅲ期結(jié)腸癌的臨床療效。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2012年1月1日～2021年1月1日,我院收治的臨床Ⅱ(T4)期、Ⅲ期結(jié)腸癌病人50例,均接受腹腔鏡根治術(shù)治療。根據(jù)病人既往是否接受XELOX方案新輔助化療分為新輔助化療(NACT)組和輔助化療(ACT)組。兩組年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤類型、臨床分期、治療前CEA、CA19-9水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)電子結(jié)腸鏡病理檢查診斷為結(jié)直腸癌;(2)入院時(shí)根據(jù)X線胸部平片、CT等影像學(xué)檢查排除肝臟、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,確定為臨床Ⅱ(T4)期、Ⅲ期;(3)年齡50～80歲;(4)肝、腎功能、血常規(guī)等無(wú)異常; (5)病人體力狀況評(píng)分(ECOG)≤2分;(6)接受腹腔鏡結(jié)直腸癌根治性手術(shù);(7)病人或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):NACT組未按XELOX方案規(guī)律給藥;腸穿孔、急性腸梗阻、嚴(yán)重感染、急診手術(shù);既往有惡性腫瘤放化療或免疫治療病史;未在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)接受術(shù)后輔助化療;病例資料不完善及治療后失訪。

表1 兩組一般資料比較

二、方法

1.治療方法:NACT組方案為術(shù)前新輔助化療+腹腔鏡根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療;ACT組為腹腔鏡根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療。新輔助化療方案為XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注 ,第1天;卡培他濱 1 000 mg/m2,口服 , 第1～14天),每3周1個(gè)療程,術(shù)前化療3個(gè)療程,新輔助化療結(jié)束后等待2周再次返院行手術(shù)治療。自手術(shù)開(kāi)始計(jì)算,術(shù)后1個(gè)月返院行術(shù)后輔助化療,方案仍按XELOX方案,每3周1個(gè)療程,NACT組術(shù)后輔助化療共5個(gè)周期,ACT組術(shù)后輔助化療共8個(gè)周期。

2.觀察指標(biāo):包括性別、年齡、腫瘤分化類型、腫瘤位置、CEA、CA19-9、術(shù)后輔助化療不良反應(yīng)(骨髓抑制)的發(fā)生率、NACT組病例初次入院評(píng)估的臨床分期、術(shù)前評(píng)估的臨床分期、腫瘤退縮程度、病理反應(yīng)等級(jí),術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率以及發(fā)生類型,術(shù)后腫瘤標(biāo)記物,手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、術(shù)后排氣排便時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用;總生存時(shí)間(OS)和無(wú)病生存期(DFS)。隨訪日期截止2021年12月30日。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)比較見(jiàn)表2。NACT組化療后WBC與NEU降低的發(fā)生率低于ACT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NACT組出現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥1例,ACT組3例,NACT組術(shù)后并發(fā)癥3例(1例術(shù)后胃動(dòng)力障礙,2例其他并發(fā)癥);ACT組7例(3例術(shù)后胃動(dòng)力障礙,1例切口感染,3例其他并發(fā)癥)。兩組術(shù)中與術(shù)后并發(fā)癥比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組安全性比較(例,%)

2.兩組近期療效比較見(jiàn)表3。NACT組較ACT組在術(shù)后CAE、CA19-9標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰上具有明顯優(yōu)勢(shì),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NACT組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血、住院費(fèi)用優(yōu)于ACT組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組術(shù)后排氣時(shí)間、住院時(shí)長(zhǎng)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組近期療效比較

3.兩組中期療效比較:NACT組化療前Ⅱ期5例,Ⅲ期15例,化療后Ⅰ期1例,Ⅱ期10例,Ⅲ期9例,Ⅱ期降期率為20%,Ⅲ期降期率為40%。NACT組術(shù)前均經(jīng)過(guò)影像學(xué)評(píng)估(RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)),達(dá)到PR8例(40%),SD12例(60%),無(wú)1例出現(xiàn)PD。在Mandard標(biāo)準(zhǔn)下新輔助治療后病理學(xué)TGR評(píng)價(jià)等級(jí)中0級(jí)(完全退縮)2例(10.0%),1級(jí)(接近完全退縮)6例(30.0%),2級(jí)(部分退縮)5例(25.0%),3級(jí)(退縮不良或無(wú)退縮)7例(35.0%)。病理學(xué)評(píng)價(jià)總體有效率達(dá)到65%。NACT組無(wú)疾病生存期(DFS)比ACT組長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組總生存期(OS)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 無(wú)疾病復(fù)發(fā)生存期生存分析

圖2 總生存期生存分析

討論

結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率排名第三,死亡率排名第五[8]。大部分病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期,失去手術(shù)機(jī)會(huì),其中Ⅳ期的病人5年生存率不到10%[9]。自1982 Frei首次將新輔助化療用于局部晚期不可切除乳腺癌的治療開(kāi)始,新輔助化療縮瘤降期、改善預(yù)后的療效得到了肯定。但同時(shí)也面臨著一些問(wèn)題,比如術(shù)前行新輔助化療可能會(huì)延誤腫瘤的手術(shù)時(shí)機(jī)[10];其次,在新輔助化療過(guò)程中的不良反應(yīng)導(dǎo)致病人未能接受完整的療程,嚴(yán)重者會(huì)使病人對(duì)術(shù)后輔助化產(chǎn)生恐懼感,不能接受完整的療程,影響治療效果。對(duì)于Ⅱ期、Ⅲ期可切除結(jié)腸癌病人,各大指南并未推薦新輔助化療。結(jié)腸癌相對(duì)直腸癌或其他部位腫瘤而言,腔鏡下操作空間相對(duì)較大,做到R0切除相對(duì)較為容易,同時(shí)也沒(méi)有像直腸癌那樣存在“保留肛門”的需求,對(duì)于進(jìn)展期可切除的結(jié)腸癌病人,新輔助化療所帶來(lái)的獲益相對(duì)于其引起的不良事件而言似乎沒(méi)有大的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái),有研究表明,新輔助化療在進(jìn)展期結(jié)腸癌的治療中同樣具有較好的可行性與安全性。

本研究中,接受新輔助化療的20例結(jié)腸癌病人均接受完整療程的化療,部分病人出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道等不良反應(yīng),經(jīng)對(duì)癥治療后均得到緩解,無(wú)中止治療病例。在20例病人中無(wú)1例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。兩組術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯差異。對(duì)于術(shù)后化療的不良反應(yīng),NACT組比ACT組表現(xiàn)出了更溫和的化療效果,術(shù)后輔助化療過(guò)程中WBC、NEU出現(xiàn)不良反應(yīng)率的差異更為明顯。可能是因?yàn)樾螺o助化療后經(jīng)過(guò)手術(shù)恢復(fù)期再次行術(shù)后輔助化療時(shí),病人的緩解時(shí)間延長(zhǎng),提高了病人的耐受性。有研究表明,結(jié)腸癌術(shù)后全程接受輔助化療的概率約為70%～80%,部分病人因?yàn)榛煹牟涣挤磻?yīng)而產(chǎn)生恐懼心理,從而放棄化療,新輔助化療可以將整個(gè)化療過(guò)程階段化,長(zhǎng)程化,使化療的不良反應(yīng)更小,病人更愿意接受[11]。本研究證明了新輔助化療治療Ⅱ期、Ⅲ期結(jié)腸癌的安全性。

有研究證實(shí)了新輔助化療對(duì)于結(jié)腸癌的療效。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上匯報(bào)FOXTROT實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示,在接受新輔助化療的1 052例結(jié)腸癌病人中,有59%的病人出現(xiàn)了腫瘤退縮,其中有一部分甚至出現(xiàn)了病理完全緩解,組織學(xué)分期明顯降低,使得非R0切除減少了一半,為進(jìn)一步確認(rèn)其長(zhǎng)期獲益,該研究還在繼續(xù)隨訪。一項(xiàng)Mate分析中,共納入了5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和2項(xiàng)觀察性研究,共29 504例病人,新輔助化療在總生存期[風(fēng)險(xiǎn)比 (HR) =0.76,95% 置信區(qū)間 (CI):0.65～0.89,P=0.000 5] 和無(wú)病生存期 (HR=0.74,95%CI:0.58) 方面表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善,P=0.02)[12]。這些研究均證明了新輔助化療在進(jìn)展期結(jié)腸癌治療中的有利作用。本研究20例接受新輔助化療的結(jié)腸癌病人中,8例達(dá)到了PR,無(wú)1例出現(xiàn)PD,Ⅱ期的降期率達(dá)到了20%,Ⅲ期的降期率達(dá)到了40%,新輔助化療在結(jié)腸癌縮瘤降期方面有明細(xì)療效。本研究中入選病例臨床分期較早,所有病人基本都可達(dá)到R0切除,但是經(jīng)過(guò)縮瘤降期后的手術(shù)難度仍然會(huì)下降,術(shù)中血管的處理、淋巴的清掃會(huì)相對(duì)順利。因此,本研究中NACT組術(shù)中出血、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)與ACT組比較更低。CEA、CA19-9是結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素,臨床上常用于監(jiān)測(cè)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)以及預(yù)測(cè)病人的預(yù)后[13]。本研究中,NACT組術(shù)后腫瘤標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于ACT組,我們預(yù)測(cè),在結(jié)直腸癌腫瘤復(fù)發(fā)以及病人預(yù)后方面,NACT組優(yōu)于ACT組。在中遠(yuǎn)期療效方面,結(jié)腸癌NACT組1年生存率為100%,1年無(wú)病生存率100%;ACT組1年生存率為84.4%,1年無(wú)病生存率80%,兩組DFS、OS的生存曲線均隨著時(shí)間的推遲呈現(xiàn)出逐步下降的趨勢(shì),但NACT組比ACT組下降的幅度小,兩組 DFS比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,OS無(wú)明細(xì)差異。這與部分病人隨訪時(shí)間過(guò)短導(dǎo)致刪失值過(guò)多以及總樣本量過(guò)小有關(guān)。但整體趨勢(shì)表明,NACT組的預(yù)后優(yōu)于ACT組。

綜上所述,新輔助化療治療Ⅱ期、Ⅲ期結(jié)腸癌安全、可行。新輔助化療可以適當(dāng)擴(kuò)大結(jié)腸癌的適用范圍,使更多的病人獲得更好的預(yù)后。