張庭 閆書(shū)山 于淇 段全紅

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)侵襲轉(zhuǎn)移是衡量病人患病嚴(yán)重程度的重要因素。腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)是為癌細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)支持和生長(zhǎng)刺激信號(hào)的復(fù)雜微生態(tài)系統(tǒng)。腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生一種名為外泌體(Exosome)的細(xì)胞外微囊泡體,其包裹著許多能在腫瘤細(xì)胞致病過(guò)程中起到關(guān)鍵作用的生物活性分子,如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、miRNA和circRNA等[1]。

一、外泌體參與腫瘤侵襲

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,依賴于外泌體在微環(huán)境中各個(gè)不同細(xì)胞間充當(dāng)溝通的角色,這一多層次、多梯度的復(fù)雜過(guò)程,涉及到外泌體對(duì)靶細(xì)胞的基因產(chǎn)生影響進(jìn)而改變其功能,主要引發(fā)調(diào)控腫瘤微環(huán)境、誘導(dǎo)腫瘤血管生成以及上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。

1.外泌體可調(diào)控腫瘤微環(huán)境:在腫瘤發(fā)生和侵襲過(guò)程中,外泌體、腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞三者相互作用。有研究表明,某些外泌體可作用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官受體細(xì)胞,從而創(chuàng)造出有利于轉(zhuǎn)移的微環(huán)境[2]。Zhao[3]等通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CRC可以通過(guò)產(chǎn)生外泌體IncRNA FTX,調(diào)控miR -192-5p/EIF5A2軸影響自身的惡性程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。外泌體circ_0000218也可通過(guò)miR-139-3p上調(diào)RAB1A促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[4]。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境重要的組成部分之一,參與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[5],可活化為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞以及替代性活化的巨噬細(xì)胞[6]。

2.外泌體可調(diào)節(jié)血管生成:血管生成是一種活體組織中以現(xiàn)存的微血管為基礎(chǔ),通過(guò)芽生或非芽生的方式產(chǎn)生新的血管,進(jìn)而形成新血管系統(tǒng)的復(fù)雜現(xiàn)象[7],是多種生理病理過(guò)程的重要步驟,能為侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的癌細(xì)胞提供必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)等物質(zhì),也可以形成有利于轉(zhuǎn)移的生態(tài)位。

Yan等[8]研究發(fā)現(xiàn), circHIPK3可通過(guò) miR-1207-5p 促進(jìn)CRC細(xì)胞遷移和血管形成,間接影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。含miR-183-5P的外泌體,通過(guò)調(diào)節(jié)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)血管生成,使結(jié)直腸癌惡化[9],含有野生型表皮生長(zhǎng)因子受體的腫瘤源性外泌體可與鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,促進(jìn)其表達(dá),激活血管生成[10]。另外,腫瘤間質(zhì)中的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞所分泌的外泌體中,含CXCL12等生長(zhǎng)因子,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成[11]。He等[12]研究表明,腫瘤細(xì)胞可被含高表達(dá)miR-1229成分的外泌體,調(diào)節(jié)其HIPK2/VEGF通路,使血管生成進(jìn)程加快,影響腫瘤分期以及預(yù)后。

3.外泌體可調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化:上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)指的是生物體內(nèi)連接與于基底部的極性上皮細(xì)胞,由于一系列的生化改變,導(dǎo)致其上皮細(xì)胞生物學(xué)特征消失,轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性的間質(zhì)細(xì)胞[13]。Fang等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌源性外泌體LncRNA PCAT1可調(diào)節(jié)循環(huán)腫瘤細(xì)胞中Netrin-1-CD146復(fù)合物的活性,以促進(jìn)結(jié)直腸癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。有研究表明,外泌體源性lncRNA RPPH1可作用于β-Ⅲ型微管蛋白,發(fā)揮抑制其泛素化的作用,可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞EMT的產(chǎn)生,并由此參與體內(nèi)結(jié)直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程[15]。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn),circRNA_101951可激活KIF3A,促進(jìn)CRC上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程,增強(qiáng)CRC細(xì)胞侵襲能力。除此之外,外泌體circPABPC1通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞核中HMGA2以及細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮BMP4、ADAM19的表達(dá),誘導(dǎo)EMT的產(chǎn)生,促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移[17]。

二、外泌體在結(jié)直腸癌治療中的作用

對(duì)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人進(jìn)行治療,能攜帶各種關(guān)鍵成分的外泌體發(fā)揮重要作用。因此,基于外泌體特性,有針對(duì)性地制定相關(guān)結(jié)直腸癌的治療方案有望將成未來(lái)的主要方式[18]。

1.直接參與治療:在對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人實(shí)施治療過(guò)程中,有時(shí)會(huì)產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。Yang的團(tuán)隊(duì)在對(duì)產(chǎn)生西妥昔單抗耐藥病人體內(nèi)的癌細(xì)胞及其外周血外泌體研究時(shí)發(fā)現(xiàn),其中l(wèi)ncRNA UCA1表達(dá)呈明顯上升趨勢(shì),且血清中UCA1本身具有良好的穩(wěn)定性,可以通過(guò)測(cè)定病人循環(huán)中含UCA1的外泌體含量,預(yù)測(cè)西妥昔單抗治療的臨床療效,以及延緩病人獲得性耐藥的發(fā)生[19]。Zhang等[20]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn),證明了脂肪細(xì)胞源性外泌體微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,從而促進(jìn)對(duì)奧沙利鉑耐藥性的產(chǎn)生。

2.外泌體作為藥物載體:腫瘤源性的外泌體可定位到原發(fā)灶并被其靶向攝取,雖然此特性機(jī)制尚不明確,但是為外泌體被設(shè)計(jì)為抗腫瘤治療藥物的載體提供了先決條件[21]。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)治療結(jié)直腸癌是利用外泌體治療癌癥的手段之一,人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體(MSC-Exos)可作為遞送藥物的載體參與治療,有著非常廣闊的前景[22]。研究人員通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)證實(shí),利用外泌體將抗癌藥物5-氟尿嘧啶和miR-21抑制劑導(dǎo)入結(jié)直腸癌細(xì)胞,利用調(diào)節(jié)機(jī)制抑制腫瘤的生長(zhǎng)侵襲,并且這種聯(lián)合給藥方式可以逆轉(zhuǎn)5-氟尿嘧啶耐藥性[23],采用化療藥物與相關(guān)miRNA聯(lián)合應(yīng)用方案,有望在將來(lái)提高臨床治療效率。

總結(jié)

外泌體形成過(guò)程中選擇性地包裹各種物質(zhì),且可被同一類型的腫瘤細(xì)胞更好地?cái)z取,藉由這種生物學(xué)特性,外泌體可應(yīng)用于各類抗腫瘤藥物的靶向運(yùn)輸。此外,基于外泌體特性開(kāi)發(fā)疫苗、聯(lián)合化療藥物等,都有待于進(jìn)一步的研究探索。盡管外泌體在治療癌癥中顯示出如此廣闊的前景,但在我們將外泌體應(yīng)用于臨床診療之前,仍然存在待解決的問(wèn)題。