蔣智洋 燦海樂 湯雅芬 李曉剛 廖曉鋒

膽囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)是一種發(fā)病率低但致命性高的惡性腫瘤[1],具有隱匿性[2],早期就可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或浸潤(rùn)肝臟,預(yù)后差,5年生存率僅約15%[3]。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)發(fā)布的腫瘤TNM分期系統(tǒng),在臨床中通常被用來評(píng)估癌癥病人預(yù)后[4]。TNM分期只關(guān)注病理結(jié)果,忽視了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征,如年齡、性別、腫瘤直徑、治療方式等,這些因素可能對(duì)預(yù)后有很大影響。近年來,列線圖在疾病的診斷和預(yù)后等方面起到很大預(yù)測(cè)作用,已在多種疾病當(dāng)中得到廣泛應(yīng)用[5]。本研究構(gòu)建GBC病人預(yù)后動(dòng)態(tài)列線圖,并探討其臨床意義。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

通過SEER×Stat 8.4.0.1版軟件檢索2000～2019年GBC病人的臨床病理數(shù)據(jù)和預(yù)后。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷時(shí)間為2000～2019年;(2)原發(fā)部位在膽囊;(3)病理結(jié)果為GBC。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18歲;合并其他腫瘤;臨床資料不全。

二、方法

1.一般資料:性別、年齡、種族、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、腫瘤直徑、生存時(shí)間、生存狀態(tài),是否手術(shù)、放療和化療等信息。

2.結(jié)合SEER數(shù)據(jù)庫樣本情況,將年齡分為4組(≤64歲、65～74歲、75～84歲,≥85歲),將腫瘤直徑分為(<3 cm、3～6 cm、7～9 cm,>9 cm)。觀察終點(diǎn)為病人總生存期(OS)。

3.采用隨機(jī)化分法按7∶3的比例將篩選病人分為訓(xùn)練集與驗(yàn)證集。訓(xùn)練集用于構(gòu)建列線圖,驗(yàn)證集用來驗(yàn)證列線圖。通過單因素分析和多因素Cox回歸篩選與GBC預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖。計(jì)算受試者工作特征曲線下面積(AUC)和C指數(shù)(CI),并繪制校準(zhǔn)曲線,評(píng)估模型的性能;使用決策曲線分析(DCA)評(píng)估列線圖的效用。根據(jù)列線圖結(jié)果,在R軟件里將訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的GBC病人分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,分別繪制高、低風(fēng)險(xiǎn)組Kaplan-Meier生存曲線。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R4.2.1軟件分析數(shù)據(jù),各變量均以例數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.訓(xùn)練集和驗(yàn)證集一般資料比較:2 583例病人中,訓(xùn)練集1 811例,驗(yàn)證集772例。兩組病人年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)、病理學(xué)類型、種族、T分期、N分期、M分期、腫瘤直徑、存活狀態(tài)等比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.篩選影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素:多因素Cox回歸顯示,年齡、手術(shù)、放療、組織學(xué)分級(jí)、T分期、M分期、腫瘤直徑等因素是GBC病人獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。見表2。

3.預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建:病人年齡、T分期、M分期、手術(shù)、放療、組織學(xué)分級(jí),腫瘤直徑是GBC病人獨(dú)立預(yù)后影響因素,將其構(gòu)建列線圖(圖1)。并構(gòu)建網(wǎng)頁版GBC病人的預(yù)后模型(https://seeryixueliexiantu.shinyapps.io/GBCshengcunyuhou/),見圖2。

4.預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證:在訓(xùn)練集中,CI值為0.735(95%CI=0.721～0.749),1、3、5年總生存期(OS)的AUC值分別為0.821、0.820和0.833。在驗(yàn)證集中,CI值為0.733(95%CI=0.711～0.755),1、3、5年OS的AUC值分別為0.816、0.807和0.827)。見圖3。GBC病人OS列線圖的校準(zhǔn)曲線表明模型吻合性高。見圖4。

圖3 A:訓(xùn)練集1、3、5年OS的ROC曲線;B:驗(yàn)證集1、3、5年OS的ROC曲線

圖4 A:訓(xùn)練集1年OS校準(zhǔn)圖;B:訓(xùn)練集3年OS校準(zhǔn)圖;C:訓(xùn)練集5年OS校準(zhǔn)圖;D:驗(yàn)證集1年OS校準(zhǔn)圖;E:驗(yàn)證集3年OS校準(zhǔn)圖;F:驗(yàn)證集5年OS校準(zhǔn)圖

5.列線圖與AJCC分期比較:決策曲線表明,列線圖在預(yù)測(cè)OS方面比AJCC分期系統(tǒng)有更大的凈收益。見圖5。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中,根據(jù)列線圖將病人分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)組。兩組Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示,低風(fēng)險(xiǎn)病人的預(yù)后比高風(fēng)險(xiǎn)組好(P<0.05)。見圖6。

圖5 A:訓(xùn)練集1年的決策曲線;B:訓(xùn)練集3年的決策曲線;C:訓(xùn)練集5年的決策曲線;D:驗(yàn)證集1年的決策曲線;E:驗(yàn)證集3年的決策曲線;F:驗(yàn)證集5年的決策曲線

圖6 A:訓(xùn)練集GBC病人K-M生存曲線;B:驗(yàn)證集GBC病人K-M生存曲線

討論

GBC起病隱匿、侵襲性強(qiáng),預(yù)后較差。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫GBC病人臨床數(shù)據(jù),建立GBC病人預(yù)后預(yù)測(cè)模型,指導(dǎo)臨床診治。

通過分析發(fā)現(xiàn),GBC病人預(yù)后與年齡、T分期、M分期、組織學(xué)分級(jí)、放療、手術(shù)以及腫瘤大小相關(guān),與以往的研究結(jié)果一致[6-7]。T分期是GBC病人預(yù)后的最重要因素,T分期越高,腫瘤浸潤(rùn)深度越深,GBC病人的預(yù)后越差,與Xiao等[8]和Chen等[9]的結(jié)果一致。有研究表明,腫瘤部位是GBC病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11],發(fā)生于膽囊頸部的腫瘤較膽囊底體部的腫瘤預(yù)后差。張東等[12]將膽囊腫瘤部位分為腹腔型、肝臟型、肝門型及混合型,結(jié)果表明,腹腔型GBC病人中位生存期優(yōu)于其他3型。第8版AJCC分期將GBC分期進(jìn)行了更新,將T2期細(xì)分為T2a期和T2b期,二者分別指腫瘤位于腹膜側(cè)及肝臟側(cè),二者的生存時(shí)間、手術(shù)切除范圍等均有差異[13]。GBC病人年齡越大預(yù)后越差,這可能是老年人身體機(jī)能退化,對(duì)治療耐受力低所致。

既往認(rèn)為,手術(shù)是GBC唯一有效的治療方式,近年研究發(fā)現(xiàn),化療、靶向治療、免疫治療、以及放化療等綜合治療可改善GBC病人的預(yù)后[14]。本研究表明,手術(shù)和放療是GBC病人的重要預(yù)后因素,但化療并不是預(yù)后因素,這可能是GBC對(duì)化療不敏感。Fang等[15]認(rèn)為,組織學(xué)分級(jí)越高,GBC發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性越高。腫瘤組織學(xué)分級(jí)越高,腫瘤侵襲性越強(qiáng),浸潤(rùn)范圍越廣,轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高,預(yù)后也就越差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是GBC最常見的轉(zhuǎn)移方式,被認(rèn)為是GBC病人重要的預(yù)后因素[8]。本研究中,N分期不是GBC病人的獨(dú)立預(yù)后因素。這可能是因?yàn)镾EER數(shù)據(jù)庫中N分期采取的是第7版AJCC分期系統(tǒng)。第7版AJCC分期系統(tǒng)中,N分期以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位分級(jí)。第8版AJCC分期對(duì)GBC N分期進(jìn)行了更新,以轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個(gè)數(shù)分級(jí)。這兩種分級(jí)方式很容易受到清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)影響,在實(shí)際臨床工作中,由于病人個(gè)體、手術(shù)方式,醫(yī)師技術(shù)水平的差異,很難保證所有病人都能得到足夠的淋巴結(jié)清掃。目前,根治性手術(shù)是GBC主要治療方法,然而淋巴結(jié)的清掃范圍仍有爭(zhēng)議[16]。這些都可能導(dǎo)致N分期出現(xiàn)偏倚,所以AJCC分期系統(tǒng)中N分期仍需進(jìn)一步的改進(jìn)才能更好地預(yù)測(cè)GBC病人的預(yù)后。相比于N分期,有學(xué)者提出GBC周圍轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)數(shù)概率預(yù)測(cè)GBC的預(yù)后效果更好[8,17]。

訓(xùn)練和驗(yàn)證集中第1、3,5年的AUC值分別為0.821、0.820,0.833和0.816、0.807,0.827,說明我們的列線圖在預(yù)測(cè)GBC病人預(yù)后方面具有良好的預(yù)測(cè)性能。校準(zhǔn)曲線表明,列線圖預(yù)測(cè)模型實(shí)際曲線與預(yù)測(cè)曲線具有較高的吻合性。決策曲線結(jié)果表明,在預(yù)測(cè)GBC生存結(jié)局方面,我們的列線圖比第7版AJCC分期系統(tǒng)具有更好的臨床價(jià)值和效用。我們構(gòu)建了網(wǎng)頁版預(yù)測(cè)模型,在臨床工作中更便于醫(yī)生和病人交流。

本研究是回顧性分析GBC病人預(yù)后,不可避免出現(xiàn)選擇偏倚;其次,SEER數(shù)據(jù)庫中腫瘤分期系統(tǒng)老舊,并缺乏部分重要的臨床信息,如腫瘤標(biāo)志物、腫瘤部位、具體手術(shù)方式、詳細(xì)的化療方案和劑量等,這些有可能都是影響GBC病人的預(yù)后的重要因素;SEER數(shù)據(jù)庫是國(guó)外的臨床數(shù)據(jù),需要國(guó)內(nèi)病人的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善并驗(yàn)證該模型。

綜上所述,本研究通過對(duì)2583例GBC病人的回顧性分析,建立了GBC病人預(yù)后預(yù)測(cè)模型,該模型具有較高的準(zhǔn)確性和可靠性,可能為臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)病人的預(yù)后提供幫助。