熊堅威 李強 唐濤 張立鑫 英保 趙開烽 熊永福 李敬東 武國

2020年全球肝癌在所有常見癌癥中以4.7%的發(fā)病率排名第七,以8.3%的病死率排名第二[1],多數(shù)病人確診時已是中晚期,無手術(shù)指征[2]。近年來,酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKIs)和程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制劑在中晚期肝癌的系統(tǒng)治療中顯示出良好的效果[3-8]。與單藥治療相比,TKIs+PD-1抗體的聯(lián)合療法表現(xiàn)出更好的腫瘤反應(yīng)和生存結(jié)局[9],部分治療后病人可轉(zhuǎn)化為可切除肝癌,提供了中晚期肝癌病人潛在治愈的機會[10]。此外,經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transhepatic arterial chemoembolization,TACE)具有更小的全身毒性,聯(lián)合系統(tǒng)療法對不可切除肝癌具有值得期待的療效[11]。本文報道TACE+TKIs+PD-1抗體治療中晚期不可切除肝癌的單中心臨床資料,并分析其臨床療效和安全性。

對象與方法

一、對象

2020年1月～2022年1月我院治的中晚期不可切除肝癌病人65例,男47例,女18例,年齡25～77歲,中位年齡55歲。均采用TACE+TKIs+PD-1抗體治療,其中35例采用TACE聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗治療,20例采用TACE聯(lián)合侖伐替尼及替雷利珠單抗治療,例采用TACE聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗治療,例采用TACE聯(lián)合阿帕替尼及卡瑞利珠單抗治療。納入標準:(1)經(jīng)組織病理學檢查或臨床診斷為肝癌;(2)巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)A、B、C期或中國肝癌分期(China liver cancer staging,CNLC)Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期或Ⅰb、Ⅱa期因病灶較大或病灶處于高危部位的不可切除肝癌病人;(3)肝功能Child-Pugh分級A級或B級(≤7 分);(4)美國東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG PS)≤1;(5)根據(jù)實體瘤療效評定標準(modified response evaluation criteria solid tumors,mRECIST),至少有1個可測量病灶。排除標準:非原發(fā)性肝癌,合并有其他腫瘤;伴有嚴重急慢性疾病及感染性疾病;伴有肝性腦病或肝功能失代償;拒絕接受TACE、TKIs、PD-1抗體治療;2個月內(nèi)發(fā)生過消化道出血;Child-Pugh分級為C級;嚴重凝血功能障礙。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

二、方法

1.TACE治療:根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗進行傳統(tǒng)TACE(conventional TACE,cTACE)或藥物洗脫微球TACE(drug eluting beads-TACE,DEB-TACE)治療。TACE過程:局麻下采用Seldinger法實施經(jīng)皮股動脈穿刺,將5F-RH 導管選擇性插管至肝總動脈行 DSA 造影以明確腫瘤位置及大小,微導管超選擇至腫瘤供血動脈。cTACE使用超液化碘油(不超過20 ml)+洛鉑20～40 mg+表柔比星20～40 mg混合乳劑經(jīng)微導管對腫瘤血管進行栓塞,根據(jù)情況補充明膠海綿栓塞腫瘤供血動脈主干。DEB-TACE則使用聚乙烯醇載藥微球(100～300 μm)載入表柔比星 60 mg配制成微球混懸液經(jīng)微導管對腫瘤血管進行栓塞。高腫瘤負荷的病人,間隔1～2個月進行分次治療以達到腫瘤供血動脈完全栓塞。

2.TKIs和PD-1抗體治療:侖伐替尼治療:于首次TACE后1周內(nèi)給藥,8 mg(體重<60 kg)或12 mg(體重≥60 kg),口服,每日1次。阿帕替尼治療:于首次TACE后1周內(nèi)給藥,250 mg,口服,每日1次。卡瑞利珠單抗治療:200 mg,每3周1次,靜脈滴注。替雷利珠單抗治療:200 mg,每3周1次,靜脈滴注。信迪利單抗治療:200 mg,每3周1次,靜脈滴注。若治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng),則根據(jù)藥品說明書調(diào)整藥物使用策略。

3.觀察指標:(1)臨床療效包括完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable diseas, SD)、疾病進展(progressive disease, PD),客觀緩解率(objective remission rate, ORR),疾病控制率(disease control rate, DCR),ORR =[(CR+PR)/總例數(shù)]×100%,DCR=[(CR+PR+SD)/總例數(shù)]×100%;(2)藥物不良反應(yīng);(3)隨訪及生存情況:獲得隨訪病人例數(shù)、隨訪時間、總體生存及疾病無進展生存情況;(4)轉(zhuǎn)化手術(shù)率。

4.評價標準:(1)肝癌組織病理學檢查或臨床診斷參考標準原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)[12]。(2)治療效果評估采用實體瘤療效評價標準1.1版本[13]。(3)藥物不良反應(yīng)評估采用NCI-CTCAE v5.0(National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events)標準對聯(lián)合治療后的不良反應(yīng)進行評估[14]。

5.隨訪:本研究隨訪時間截至2022年1月。采用門診和電話方式進行隨訪,了解藥物不良反應(yīng)、病灶的變化、總體生存和疾病無進展生存情況。治療期間每2～3周進行1次實驗室檢查,包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、腫瘤標志物、甲狀腺功能、心肌酶譜標志物,評估藥物不良反應(yīng)。治療后每1～2個月進行腹部增強MRI或CT檢查和(或)胸部CT檢查評估臨床療效及病灶的變化,若影像學提示肝內(nèi)仍有殘留活性病灶或腫瘤復發(fā),經(jīng)討論后決定是否再次行TACE治療。若腫瘤達到轉(zhuǎn)化成功標準,與病人及家屬溝通并簽署手術(shù)同意書后行手術(shù)治療。疾病無進展生存時間指從接受聯(lián)合治療開始至腫瘤進展或任何原因引起死亡的時間?？傮w生存時間指病人從聯(lián)合治療開始至末次隨訪時間或任何原因致病人死亡的時間。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)。偏態(tài)分布的計量資料以[M(P25,P75)][或M(范圍)]表示。計數(shù)資料以例(%)表示。計算中位總體生存時間、中位疾病無進展生存時間、生存率采用 Kaplan-Meier法。

結(jié)果

1.一般資料、療效評估、轉(zhuǎn)化結(jié)局及預后:65例病人中,BCLC分期A期5例、B期14例、C期46例,Child-Pugh分級A級45例、B級20例,ECOG 評分0分35例、ECOG評分1分30例。病人治療前行腹部增強MRI或增強CT檢查評估靶病灶腫瘤長徑基線狀態(tài)。65例病人一般資料見表1。65例病人的ORR為49.2%(32/65),DCR為89.2%(58/65),其中CR 2例,PR 30例,SD 24例,PD 7例。65例病人中,18例腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除肝癌,行R0手術(shù)切除,轉(zhuǎn)化手術(shù)率為27.6%(18/65),18例轉(zhuǎn)化治療成功病人的臨床資料見表2,18例病人經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后均行肝部分切除術(shù),所有病人術(shù)后一般情況可,無明顯術(shù)后并發(fā)癥。65例病人均獲得隨訪,隨訪時間3～22.4個月,中位隨訪時間16.5個月。65例病人的中位總體生存時間、中位疾病無進展生存時間分別為14.5個月(95%CI為12.3～16.6個月)、8.8個月(95%CI為6.9～10.6個月)。65例病人總體生存曲線和疾病無進展生存曲線見圖1。

圖1 總體生存曲線(A)和無進展生存曲線(B)

表1 65例病人一般資料

表2 18例轉(zhuǎn)化治療成功病人的臨床資料

2.藥物不良反應(yīng)及治療情況:65例病人治療后均出現(xiàn)栓塞后綜合征(腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥狀),部分病人出現(xiàn)短暫的肝功能異常。65例病人發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況見表3。3級以下藥物不良反應(yīng)均在數(shù)天內(nèi)恢復,部分病人合并多種藥物不良反應(yīng),其中1例因頑固性嘔吐停用TACE治療,5例因治療過程中嚴重肝功能損傷停用侖伐替尼,2例因嚴重反應(yīng)性毛細血管增生停用卡瑞利珠單抗,1例因嚴重甲狀腺功能減退停用替雷利珠單抗,1例因嚴重消化道出血停用侖伐替尼及信迪利單抗,其他病人發(fā)生3～4級藥物不良反應(yīng)經(jīng)治療后均緩解。

表3 經(jīng) TACE+TKIs+PD-1抗體治療過程中相關(guān)不良事件

3.典型病例介紹:見圖2。診斷為原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓(BCLC-C期,CNLC-Ⅲa期),接受阿帕替尼(250 mg/d)、2次TACE、卡瑞利珠單抗(200 mg/3周)治療,聯(lián)合治療3個月后腫瘤最大直徑依據(jù)mRECIST標準從11 cm降至7.3 cm,甲胎蛋白從>200 000 μg/L降至13 964.51 μg/L,門靜脈主干癌栓退縮消失,門靜脈右支癌栓未見強化。經(jīng)多學科診療討論后決定行根治性手術(shù)切除治療,術(shù)后病理顯示為肝癌,腫瘤壞死區(qū)約占60%,門靜脈癌栓完全壞死。

注：A1、A2為入院時上腹部增強CT(水平位);B1、B2為轉(zhuǎn)化后(術(shù)前)上腹部增強MRI(B1水平位、B2冠狀位);C1:右半肝(術(shù)中),斷面顯露門靜脈主干及門靜脈右支癌栓、C2:右半肝切除(術(shù)中),斷面顯露肝癌病灶

討論

我國2020年新增肝癌病人達41萬例,造成極大的醫(yī)療負擔[15]。在對中晚期不可切除肝癌病人的治療中,TKIs聯(lián)合PD-1抗體治療可有效緩解病情發(fā)展:一項侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療不可切除肝癌的試驗結(jié)果顯示,ORR為46.0%,DCR為88%,67%的病人發(fā)生3級及以上治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events, TRAEs)[16];另一項侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療中晚期肝癌的研究表明,聯(lián)合治療的ORR達23.9%,DCR達71.7%,34.8%的病人發(fā)生3～4級TRAEs[17]。

本組病例使用的TKIs包括侖伐替尼和阿帕替尼。侖伐替尼可以通過結(jié)合FGFR-4下調(diào)肝癌細胞PD-L1和減少調(diào)節(jié)性T細胞浸潤[18];Reflect研究結(jié)果表明,侖伐替尼治療不可切除肝癌的中位總生存期達13.6個月,不低于索拉非尼(12.3個月)[19]。阿帕替尼可通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和PI3K/AKT通路抑制肝癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成[20];阿帕替尼在治療晚期肝癌病人的初步試驗中,ORR可達19.2%,顯著高于索拉非尼(2.2%)[21]。

本組病例使用的PD-1抗體包括卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗及信迪利單抗。卡瑞利珠具有高PD-1親合力及高循環(huán)T細胞受體結(jié)合率[22];在藥物二期試驗中表現(xiàn)出較高的抗腫瘤活性,治療晚期肝癌的ORR達14.7%,且毒性可控[23]。替雷利珠是經(jīng)特殊設(shè)計,去除了Fc和鉸鏈區(qū),減少了巨噬細胞上的Fcγ受體結(jié)合[24],ORR和DCR分別達12.1%和51.1%[8]。信迪利單抗靶點占位率高[25],聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期肝癌獲得了35.0%的ORR[26]。

T細胞接受腫瘤抗原并激活后可裂解腫瘤細胞,而腫瘤細胞通過包括激活免疫檢查點等機制逃避免疫監(jiān)控[27]。TACE通過化療藥物殺傷腫瘤細胞,導致腫瘤組織壞死,但單藥療效不佳[28]。有研究表明,TACE可提高CD8+T細胞水平,增強病人免疫功能,但也會導致PD-1及其配體水平升高,增強了免疫抑制作用[29]。而聯(lián)用PD-1抗體可以彌補這一不足,并且在TACE引發(fā)腫瘤組織壞死,導致抗原暴露時,增強機體抗腫瘤免疫反應(yīng)[30]。此外,TACE引發(fā)的腫瘤組織內(nèi)部缺血可誘導VEGF含量升高,增加了腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的風險[31]。而TKIs可以結(jié)合VEGF/VEGFR-2通路中的靶點分子,抑制血管內(nèi)皮活化,阻止腫瘤組織中血管生成,進而改善TACE療效[32]。

本研究對65例中晚期不可切除肝癌病人實行TACE+TKIs+PD-1抗體療法,本組病例TACE是由介入科醫(yī)生進行操作,其余治療措施由外科醫(yī)師完成,ORR和DCR分別為49.2%和89.2%,高于文獻研究中的二聯(lián)療法[16-17],雖有停藥事件,但3級以上TRAEs的發(fā)生率更低,總體而言具有較高的安全性。此外,研究表明,影像學緩解的肝癌病人不一定達到了病理學完全緩解,殘留的腫瘤組織仍可能導致癌癥復發(fā)[33]。肝癌獲得縮小或降期后的切除是肝癌病人獲得根治和長期生存的重要方式之一,也是當前中晚期肝癌治療的研究熱點[34]。本次研究中有18例(27.6%)病人轉(zhuǎn)化為可切除肝癌并行R0切除,提示TACE+TKIs+PD-1抗體療法進行轉(zhuǎn)化不可切除肝癌的潛在價值。Liu等[35]納入27例晚期肝癌病人并行TACE+TKIs+PD-1抗體治療,獲取了63.0%的ORR和92.6%的DCR,同樣高于二聯(lián)治療療效,其3級TRAEs發(fā)生率較高,達55.6%,但均獲得適當處置,無停藥和死亡事件。Cai等[36]回顧性分析了TACE+TKIs+PD-1抗體和TACE+TKIs療法的臨床效果,認為兩種治療策略的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度無明顯差異,但三聯(lián)療法可顯著改善晚期肝癌病人的生存,尤其對于有肝外轉(zhuǎn)移或腫瘤數(shù)目≥3個但無門靜脈主干侵犯的病人。Xiang等[37]比較了TACE+TKIs+PD-1抗體和TACE+PD-1抗體對中期肝癌病人的療效,發(fā)現(xiàn)二者總生存期無顯著差異,但三聯(lián)治療可獲得更高的ORR、DCR和無進展生存期。

綜上,對于中晚期不可切除肝癌,采用TACE+TKIs+PD-1抗體的聯(lián)合治療是有效且安全的策略。然而,本研究隨訪時間較短,大部分病人在隨訪截止時未觀察到終點事件。本研究是單中心回顧性研究且樣本量較小,存有一定的局限性,研究結(jié)果需大樣本多中心的前瞻性研究驗證。