李晨輝，彭孟凡，孔小莉，白明*，苗明三*（.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450046；.黃淮學(xué)院，河南 駐馬店 463000）

食管癌是常見(jiàn)惡性腫瘤，統(tǒng)計(jì)顯示，其患病率和死亡率在全球惡性腫瘤中分別居第七位和第六位[1]。早期的食管癌癥狀不明顯，且病灶局限，影像學(xué)檢查檢出率及準(zhǔn)確性有限，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)（CYFRA21-1、CEA、SCCA、p53蛋白抗體等）的特異性與靈敏度也不高，不利于早期食管癌的診斷和治療[2]。MicroRNAs（miRNAs）是由18～24個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，是近年來(lái)腫瘤檢測(cè)標(biāo)志物和腫瘤研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。miRNAs可通過(guò)與長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）、信使RNA（mRNA）、蛋白分子等相互作用，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、周期、分化、凋亡等生理過(guò)程，介導(dǎo)包括食管癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[3]。

中醫(yī)藥在食管癌的防治、預(yù)后等方面效果明顯，可增強(qiáng)臨床療效，提高患者生活質(zhì)量[4]。近年來(lái)，中醫(yī)藥通過(guò)miRNAs干預(yù)腫瘤進(jìn)展的研究日益增多，因此，文章就miRNAs在食管癌發(fā)生發(fā)展中的雙重調(diào)控機(jī)制及中醫(yī)藥經(jīng)miRNAs干預(yù)食管癌的作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，旨在為食管癌的臨床診斷、治療和預(yù)后評(píng)估等提供新思路。

1 miRNAs的概述

miRNAs是在動(dòng)物、植物和一些病毒中發(fā)現(xiàn)的一類非編碼RNA，第一個(gè)人類miRNAslet-7于2000年被發(fā)現(xiàn)，目前已有2000多種人類miRNAs在數(shù)據(jù)庫(kù)中被注釋[5]。miRNAs可通過(guò)與特定的功能蛋白形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）來(lái)調(diào)控細(xì)胞的生物過(guò)程，其調(diào)控途徑主要為與mRNA堿基、靶片段互補(bǔ)配對(duì)，抑制靶基因翻譯，以及調(diào)控靶基因啟動(dòng)子CpG島（CpG island）的甲基化來(lái)影響靶基因的轉(zhuǎn)錄[6]。miRNAs在惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用，miRNAs既可作為促癌基因參與食管癌的發(fā)生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞放化療抵抗，減弱臨床治療效果，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等多種惡性生物學(xué)行為；又可作為抑癌基因降低食管癌的發(fā)生率，阻斷其惡性發(fā)展[7]。部分參與的miRNAs如表1所示。

表1 部分miRNAs對(duì)食管癌的影響Tab 1 Impact of part of miRNAs on esophageal cancer

2 miRNAs對(duì)食管癌發(fā)生發(fā)展的影響

2.1 miRNAs對(duì)食管癌動(dòng)物模型的影響

體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)表達(dá)miRNAs-200c的Eca109細(xì)胞皮下成瘤的腫瘤的體積和重量與Eca109細(xì)胞相當(dāng)，放療可以降低皮下瘤的體積和瘤重。miRNAs-200c可通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白B1（Cyclin B1）、細(xì)胞分裂周期基因cdc2（cell division cycle gene，cdc2）和促進(jìn)P21蛋白表達(dá)抑制體內(nèi)腫瘤進(jìn)展，具體表現(xiàn)為，過(guò)表達(dá)miRNAs-200c的Eca109細(xì)胞皮下成瘤的腫瘤的體積和重量經(jīng)放射治療后均顯著低于Eca109細(xì)胞皮下瘤[8]。Yang等[9]發(fā)現(xiàn)，與順鉑抵抗食管癌細(xì)胞株OE19/CDDP相比，過(guò)表達(dá)miR-181a-5p的細(xì)胞株OE19/CDDP具有更小的腫瘤體積和瘤重，且經(jīng)順鉑治療后，后者腫瘤體積減小和瘤重降低更為顯著。Li等[10]發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)miR-29c的細(xì)胞株KYSE410FR皮下成瘤能力較KYSE410弱，且經(jīng)氟尿嘧啶（5-FU）治療后，前者皮下瘤體積顯著減小，表明miR-29c可在體內(nèi)水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性，增強(qiáng)抗腫瘤效果，且該作用是通過(guò)靶向結(jié)合FBXO31mRNA進(jìn)而升高腫瘤組織cleaved caspase-3、p-p38和降低Ki67蛋白實(shí)現(xiàn)的。Wu等[11]發(fā)現(xiàn)，順鉑干預(yù)可抑制食管癌細(xì)胞Eca109的皮下成瘤能力，減小腫瘤體積和降低瘤重。與順鉑比，干擾Eca109細(xì)胞miR-10b表達(dá)后聯(lián)合順鉑治療更能顯著減小腫瘤體積和降低瘤重。

2.2 miRNAs對(duì)離體食管癌的影響

2.2.1 miRNAs對(duì)食管癌細(xì)胞的影響 分化抑制因子3（ID3）在食管癌中扮演致癌基因的角色，可通過(guò)激活ERK/MAPK通路誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲等惡性生物學(xué)行為[12]。體外實(shí)驗(yàn)表明，miRNAs-340-5p能通過(guò)結(jié)合ID3 3'-UTR端在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平降低ID3表達(dá)，從而抑制食管癌Eca109細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[13]。GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)中臨床數(shù)據(jù)表明，lncRNA DLEU2在食管癌組織中高表達(dá)，并與患者不良預(yù)后相關(guān)，還可在體外促進(jìn)食管癌細(xì)胞Eca-109和KYSE-150惡性表型。miR-30e-5p可通過(guò)內(nèi)源性結(jié)合lncRNA DLEU2解除其對(duì)轉(zhuǎn)錄因子-7（E2F7）的正調(diào)控作用，抑制食管癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，增加細(xì)胞凋亡[14]。

相反，部分研究表明miRNAs在食管癌中發(fā)揮抑癌作用。miR-301a-3p參與多種腫瘤的發(fā)病，包括食管癌，其在正常食管黏膜細(xì)胞系Het-1A中的表達(dá)顯著低于食管癌細(xì)胞Eca109和TE-1，過(guò)表達(dá)miR-301a-3p則可顯著增強(qiáng)Eca109細(xì)胞增殖能力和克隆形成率，該作用是通過(guò)miR-301a-3p靶向PTEN基因的3'-UTR端，進(jìn)而抑制PTEN/PI3K/AKT通路實(shí)現(xiàn)的。而抑制miR-301a-3p表達(dá)，則可抑制PTEN/PI3K/AKT通路、降低Bcl-2蛋白、升高Bax蛋白，從而抑制Eca109細(xì)胞的增殖[15]。高棟才[16]發(fā)現(xiàn)，食管癌TE-1細(xì)胞中miR-103a-2-5p的表達(dá)低于KYSE-150細(xì)胞，在TE-1細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-103a-2-5p可增加其增殖、侵襲和遷移能力，而敲低KYSE-150細(xì)胞miR-103a-2-5p可抑制其增殖、侵襲和遷移能力。進(jìn)一步研究表明，與高水平miR-103a-2-5p的外泌體共培養(yǎng)也可促進(jìn)食管癌細(xì)胞TE-1和KYSE-150的增殖、侵襲和遷移。

2.2.2 miRNAs對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的影響 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是在腫瘤組織中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞，具有異質(zhì)性，常具有M1型和M2型兩種分化狀態(tài)，一般而言，M1型具有抗腫瘤作用，M2型具有促腫瘤作用?，F(xiàn)有研究表明，miRNAs在巨噬細(xì)胞的分化和活性維持中具有重要作用。miR-21-5p在EC109及其外泌體中高表達(dá)，同時(shí)miR-21-5p可由外泌體作為傳遞介質(zhì)，被巨噬細(xì)胞攝取，抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖和極化為M2型。EC109 細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-21-5p mimic與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)可增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素（IL）-10、CD206 mRNA、CD209 mRNA等M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，促進(jìn)其向M2型極化。此外，抑制M2型巨噬細(xì)胞miR-21-5p可抑制其表型M2型。而且外泌體miR-21-5p誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞可通過(guò)釋放TGF-β，進(jìn)而激活食管癌細(xì)胞TGF-β/Smad2/EMT通路，促進(jìn)其遷移、侵襲能力[17]。

相反，miR-34a、miR-543、miR-765等可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞M2型極化，發(fā)揮抗食管癌作用。如蓋宇等[18]發(fā)現(xiàn)，miR-34a在M2型巨噬細(xì)胞中的表達(dá)顯著低于M1型，過(guò)表達(dá)miR-34a可顯著降低M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD206、CD163、CCL18、CCL22等的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化。將過(guò)表達(dá)miR-34a的M2型巨噬細(xì)胞與食管癌細(xì)胞共培養(yǎng)后，可顯著抑制EC109細(xì)胞的遷移能力，增加其早期和晚期凋亡率。過(guò)表達(dá)circRNA TCFL5可通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化促進(jìn)食管癌細(xì)胞Eca109和KYSE150的增殖、侵襲和遷移，而miR-543 mimics則可通過(guò)靶向結(jié)合circRNATCFL5，抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化，最終抑制食管癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為[19]。lncRNA RP11-465B22.8參與食管癌的發(fā)生和發(fā)展，在食管癌組織中高表達(dá)。在食管癌細(xì)胞TE-1和KYSE150中轉(zhuǎn)染miR-765 mimics可通過(guò)靶向吸附lncRNA RP11-465B22.8減弱其對(duì)M2型巨噬細(xì)胞的極化作用，消除其對(duì)食管細(xì)胞增殖、遷移和微管形成的增強(qiáng)作用[20]。

2.2.3 miRNAs對(duì)食管癌細(xì)胞放療抵抗的影響miRNAs通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、與放射相關(guān)的通路和細(xì)胞周期進(jìn)程等方式，參與對(duì)腫瘤細(xì)胞放射敏感性的調(diào)控。其中，調(diào)控細(xì)胞周期是miRNAs影響腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感性的主要方式。研究表明，相比正常KYSE150細(xì)胞，放療抵抗性食管癌KYSE150細(xì)胞（KYSE150R）的細(xì)胞周期在G0/G1期受阻、Cyclin D1蛋白水平降低，而miR-193b水平升高。免疫熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)表明，miR-193b可通過(guò)靶向結(jié)合Cyclin D1的3'-UTR端使細(xì)胞阻滯于G0/G1期，進(jìn)而降低食管癌細(xì)胞的敏感性[21]。

相反，miRNAs-200c在放療抵抗食管癌患者腫瘤組織及Eca109細(xì)胞中低表達(dá)，過(guò)表達(dá)miRNAs-200c可通過(guò)下調(diào)Cyclin B1、P21和升高P21蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，尤其是G2/M期和亞G1期阻滯，從而增強(qiáng)Eca109細(xì)胞放射敏感性[8]。miRNAs-30a-3p在EC9706和EC109細(xì)胞株中表達(dá)顯著低于食管正常上皮細(xì)胞，并與腫瘤細(xì)胞的放射敏感性有關(guān)，即miRNAs-30a-3p可通過(guò)靶向食管癌細(xì)胞 IGF-1R的3'-UTR端降低IGF-1R mRNA和蛋白表達(dá)提高EC9706和EC109對(duì)射線的敏感性，從而降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9蛋白表達(dá)，使細(xì)胞阻滯于G1期，抑制細(xì)胞增殖，降低EMT標(biāo)志蛋白N-cadherin和vimentin表達(dá)，升高E-cadherin蛋白表達(dá)，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力[22]。過(guò)表達(dá)miR-301a介導(dǎo)的WNT1抑制能通過(guò)降低轉(zhuǎn)錄因子4（TCF4）和Cyclin D1的mRNA表達(dá)干擾細(xì)胞周期，從而增強(qiáng)KYSE150R細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，抑制細(xì)胞活力和侵襲能力。反之，干擾miR-301a可降低放射敏感性KYSE150細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，增強(qiáng)其增殖和遷移能力[23]。

2.2.4 miRNAs對(duì)食管癌細(xì)胞化療抵抗的影響食管癌在診斷時(shí)多處于中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，臨床多采用化療結(jié)合放療的手段進(jìn)行治療。然而，在持續(xù)性治療中，機(jī)體常產(chǎn)生一定的耐藥性，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性降低，難以維持治療。miRNAs作為腫瘤治療的新興靶點(diǎn)，在食管癌化療抵抗中發(fā)揮重要作用。彭潔[24]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇處理的耐藥食管癌TE-1細(xì)胞中18個(gè)miRNAs上調(diào)，28個(gè)miRNAs下調(diào)。沉默miR-378d后的細(xì)胞系 TE-1、KYSE150較對(duì)照組細(xì)胞均有顯著的5-FU和順鉑耐藥性，表現(xiàn)為細(xì)胞半數(shù)致死量升高、克隆形成能力增強(qiáng)、細(xì)胞骨架重排（肌動(dòng)蛋白絲骨架以及更延展的形態(tài)）、以TE-1細(xì)胞系差異最顯著。雙熒光素酶基因報(bào)告表明，沉默miR-378d而導(dǎo)致的細(xì)胞化療藥物抵抗是由于miR-378d水平降低，其靶向結(jié)合AKT基因的3'-UTR抑制AKT-β-catenin通路作用減弱而導(dǎo)致的。miR-29c在5-FU耐藥食管癌細(xì)胞（KYSE150FR、KYSE410FR）水平較親本細(xì)胞KYSE150、KYSE410顯著降低，過(guò)表達(dá)miR-29c可逆轉(zhuǎn)KYSE150FR和KYSE410FR細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性，抑制細(xì)胞增殖和活性。相反，敲低miR-29c可進(jìn)一步加重KYSE150、KYSE410細(xì)胞對(duì)5-FU的抵抗性，增強(qiáng)細(xì)胞活力和增殖能力[10]。

相反，miR-21在食管癌細(xì)胞株TE-1和Eca109/CDDP（順鉑抵抗細(xì)胞株）中表達(dá)顯著高于正常食管上皮細(xì)胞Het-1A，且在順鉑抵抗的癌細(xì)胞株中表達(dá)更高。過(guò)度表達(dá)miR-21可降低食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，抑制miR-21可增強(qiáng)TE-1對(duì)順鉑的敏感性，雙熒光素酶報(bào)告證實(shí)，miR-21降低食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性是通過(guò)靶向程序化細(xì)胞死亡4（PDCD4）基因的3'-UTR端進(jìn)而抑制其轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)的[25]。較之正常食管上皮細(xì)胞和組織，miR-10b在食管癌細(xì)胞EC109、TE10和組織中高表達(dá)，且miR-10b介導(dǎo)的PPARγ抑制能通過(guò)激活A(yù)KT/mTOR/P70S6K信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的順鉑抵抗。干擾miR-10b表達(dá)可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，從而抑制EC109和TE10細(xì)胞活力和克隆形成能力、降低順鉑的半抑制濃度（IC50）值、抑制Bcl-2蛋白表達(dá)、升高Bax蛋白表達(dá)，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。

綜上，部分參與的miRNAs對(duì)食管癌的影響的匯總情況見(jiàn)表1。

3 中醫(yī)藥經(jīng)miRNAs干預(yù)食管癌的作用機(jī)制

食管癌屬中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇，是“風(fēng)、癆、臌、膈”四大頑癥之一。“噎膈”病因復(fù)雜，體虛外感、七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)等致氣、痰、瘀、熱交阻，津氣耗傷，食管梗阻成病。中醫(yī)藥防治食管癌以辨證論治為主，在應(yīng)用方面涉及單味中藥及有效成分、中藥復(fù)方等，多從清熱解毒、化痰散瘀、益氣活血、解毒散結(jié)等方面入手，結(jié)合手術(shù)、放療或化療，以降低術(shù)后不良反應(yīng)、減輕放化療抵抗和相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生率[26]。

3.1 中藥單味藥及提取物

藤梨根是獼猴桃科植物中華獼猴桃植物的干燥根，首次記載于《開(kāi)寶本草》?，F(xiàn)代研究表明，藤梨根活性成分對(duì)多種惡性腫瘤有防治作用，其抗腫瘤機(jī)制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤血管生成等[27]。研究顯示，藤梨根提取物在一定濃度范圍內(nèi)可以上調(diào)miR-451的表達(dá)水平，從而對(duì)細(xì)胞株內(nèi)CDKN2D、AKT、BCL-2等DNA表達(dá)基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，腫瘤細(xì)胞的分裂多停留在DNA合成前期，進(jìn)而削減細(xì)胞的侵襲能力，促使腫瘤細(xì)胞凋亡速度加快[28-29]。

毛葉香茶菜是一種少見(jiàn)的中草藥，其活性提取物表諾多星（epinodosin，EP）是具有抗腫瘤活性的五環(huán)二萜類化合物。李亞妹[30]發(fā)現(xiàn)，EP在4種食管鱗癌細(xì)胞中均可誘導(dǎo)miR-143-3p的表達(dá)，降低靶向基因Bcl-2的表達(dá)量；此外，還可顯著抑制MAPKs信號(hào)通路蛋白p-ERK1/2、p-JNK、p-p38的表達(dá)，抑制MAPKs信號(hào)通路的激活，抑制食管鱗癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲。

南蛇藤是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，在我國(guó)分布廣泛，其根、莖、葉均可入藥，具有活血、解毒、祛風(fēng)、消腫的功效。于耀洋等[31]將miR-302體外轉(zhuǎn)染至食管癌TE-1細(xì)胞，與南蛇藤提取物（COE）聯(lián)合作用于TE-1細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)COE和過(guò)表達(dá)miR-302可抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，從而抑制TE-1細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，且兩者聯(lián)合使用效果強(qiáng)于單一因素作用。提示COE聯(lián)合miR-302能夠協(xié)同抑制食管癌TE-1細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。

丹參酮ⅡA（tanshinone IIA，TSⅡA）是丹參的主要有效成分之一，向文杰[32]發(fā)現(xiàn)將其與硒-甲基硒代半胱氨酸（se-methylselenocysteine，MSC）聯(lián)合使用能顯著上調(diào)抑癌基因miR-203a-3p的表達(dá)水平，且相比于同等劑量的丹參酮ⅡA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，miR-203a-3p能調(diào)控GATA6從而抑制ESCC細(xì)胞的增殖和侵襲，而MSC顯著有效地放大了丹參酮ⅡA對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖活力的抑制能力，miR-203a-3p很有可能是發(fā)揮該作用的重要因子。

3.2 中藥復(fù)方

啟膈散記載于《醫(yī)學(xué)心悟》，為治療“噎膈”之名方，臨床常用于食管癌的治療，其藥方含丹參、沙參、川貝母、茯苓、砂仁、郁金，為行氣化痰法代表方劑。miR-133a/PI3K/Akt等信號(hào)通路是影響食管鱗癌發(fā)生、發(fā)展的重要信號(hào)通路。研究顯示，啟膈散能通過(guò)調(diào)控食管癌EC9706細(xì)胞miR-133a/PI3K/Akt信號(hào)環(huán)路甲基化，促進(jìn)miR-133a在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)，抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活；下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的蛋白表達(dá)，抑制食管癌EC9706細(xì)胞的增殖[33-34]。啟膈散與順鉑聯(lián)用在抑制食管癌細(xì)胞EC9706增殖方面具有協(xié)同作用，其機(jī)制可能與抑制miR-21表達(dá)從而升高PDCD4和PTEN基因表達(dá)相關(guān)[35]。

六君子湯作為健脾和胃的經(jīng)典代表方，臨床應(yīng)用廣泛，是治療和輔助治療食管癌的有效方藥，其搭配營(yíng)養(yǎng)管理能夠減輕患者放化療毒副作用，改善患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)[36]。miR-34a/STAT3/IL-6R反饋環(huán)在多種類型腫瘤中存在，與癌癥的侵襲與轉(zhuǎn)移、免疫抑制等相關(guān)，六君子湯可通過(guò)提高miR-34a的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)IL-6R/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)的miR-34a抑制，從而抑制免疫檢查點(diǎn)PD-L1的表達(dá)，抑制免疫逃逸，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，參與腫瘤微環(huán)境免疫抑制[37]。

消癌解毒方是國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而形成的有效驗(yàn)方，抗腫瘤效果顯著，該方與化療藥聯(lián)用，有提高腫瘤化療療效的作用。丁艷[38]發(fā)現(xiàn)，食管癌患者血清中miR-223-3p和miR-151a-5p高表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤浸潤(rùn)深度有關(guān)，中藥消癌解毒方聯(lián)合放療可降低患者血清中miR-223-3p和miR-151a-5p水平，減輕臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

綜上，不同中藥抑制食管癌的作用機(jī)制歸納總結(jié)見(jiàn)表2。

表2 不同中藥通過(guò)miRNAs抑制食管癌的作用機(jī)制Tab 2 Mechanism of different Chinese medicines in inhibiting esophageal cancer via miRNAs

4 總結(jié)和展望

食管癌發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型，是導(dǎo)致其確診時(shí)已處于中晚期的主要原因，因此有必要尋找敏感性高的生物標(biāo)志物，以便在食管有癌變趨勢(shì)或腫瘤早期進(jìn)行干預(yù)，降低食管癌發(fā)病率和減緩惡性進(jìn)展速度。miRNAs在基因表達(dá)調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用，更是腫瘤診斷、治療和預(yù)后的潛在標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。中醫(yī)藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的特色，可調(diào)控相關(guān)miRNAs影響B(tài)ax/Bcl-2、ERK/MAPK、AKT/mTOR/P70S6K、PTEN/PI3K、TGF-β/Smad2/ EMT等信號(hào)通路，腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞交叉通路等參與食管癌的發(fā)生發(fā)展，為臨床治療提供新方法、新思路。