李楊，梁燦華，蒙光義，王廣釗，馮紫薇（玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 玉林 537000）

肺癌是全球死亡率第一的癌癥[1]，也是我國發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。肺癌中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]，69%的NSCLC患者攜帶可靶向的基因突變，其中間變形淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是排名第二的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，占3%～7%[3]。洛拉替尼是第三代ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其大環(huán)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使其對第一、二代ALKTKI藥物治療期間出現(xiàn)的耐藥突變?nèi)跃哂袕V譜且高效的活性[4]。高脂血癥是洛拉替尼治療時(shí)最常見的藥物不良反應(yīng)之一，中國患者的發(fā)生率超過90%[4-6]。在抗腫瘤治療中，除洛拉替尼外，來曲唑、他莫昔芬、比卡魯胺、卡培他濱、帕博利珠單抗等多種常用藥物都有可能引起血脂異常[7]。心血管事件死亡逐漸成為腫瘤患者的主要死亡原因。除此之外，血脂異常還會(huì)誘發(fā)腫瘤惡病質(zhì)，增加腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。因此，在腫瘤治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者血脂水平，避免藥物相關(guān)性血脂異常，降低心血管事件發(fā)生率，提高腫瘤患者預(yù)后。本文通過分析1例洛拉替尼相關(guān)性高脂血癥，旨在探討臨床藥師在藥物相關(guān)性血脂異常診治中的作用，并為臨床藥師在此類疾病中的工作內(nèi)容提供參考。

1 病歷資料

患者，女，28歲，2022年1月10日因“確診肺腺癌1年余”，返院治療。患者2020年8月21日因“咳嗽、咳痰伴午后低熱2周，發(fā)現(xiàn)左肺占位2 d”首次就診我院，診斷為肺腺癌[左肺下葉（ⅣB期）]；① 雙肺轉(zhuǎn)移；② 多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（右頸部、左肺門、縱隔）；③ 胸膜轉(zhuǎn)移（左側(cè)）；④ 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移；⑤ 全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。免疫組化提示ALK-D5F3（＋），遂于2020年8月27日開始予阿帕替尼0.25 g qd聯(lián)合阿來替尼600 mg bid治療，治療期間療效評價(jià)部分緩解（PR）。2021年3月10日復(fù)查CT及MRI，療效評價(jià)疾病進(jìn)展（PD）。再次行病理活檢，ALK基因檢測結(jié)果：p.L1171T Exon 22 0.05%，ALK-EML4基因重排0.07%，EML4-ALK基因重排 0.04%，恩沙替尼、塞瑞替尼、Brigatinib、洛拉替尼治療敏感，阿來替尼、克唑替尼治療耐藥。由于藥物可及性原因，患者口服洛拉替尼100 mg qd治療。

2021年3月6日患者入院復(fù)查，血脂提示：三酰甘油（TG）1.91 mmol·L－1（參考值0.56～1.71 mmol·L－1），總膽固醇（TC）4.33 mmol·L－1（參考值3.6～5.67 mmol·L－1），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.05 mmol·L－1（參考值0.8～1.98 mmol·L－1），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.52 mmol·L－1（參考值＜3.13 mmol·L－1），極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）0.76 mmol·L－1（參考值0.21～0.78 mmol·L－1），無明顯異常，且無其他不適。5月6日患者服用一個(gè)療程洛拉替尼后再次入院復(fù)查，血脂提示：TG 5.02 mmol·L－1↑，TC 11.8 mmol·L－1↑，HDL-C 2.1 mmol·L－1↑，LDL-C 7.26 mmol·L－1↑，VLDL-C 2.44 mmol·L－1↑，腹部彩超提示脂肪肝，無特殊不適。對患者進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)等教育，其余無特殊處理。8月26日患者服用約兩個(gè)療程洛拉替尼后再次入院復(fù)查，血脂檢查提示TG 8.95 mmol·L－1↑，TC 12.04 mmol·L－1↑，HDL-C 0.86 mmol·L－1，LDL-C 7.33 mmol·L－1↑，VLDL-C 4.05 mmol·L－1↑，腹部彩超提示脂肪肝?；颊咂剿厣眢w健康，無高血脂病史，結(jié)合患者疾病情況、飲食情況及用藥史，臨床藥師查閱文獻(xiàn)后分析為洛拉替尼引起的血脂異常，建議予瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd降脂治療，醫(yī)師采納該意見。2022年1月患者復(fù)查血脂，各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)到正常范圍。

2 治療過程

2020年8月27日患者診斷左肺下葉腺癌（ⅣB期）ALK基因突變型，既往使用抗腫瘤方案：阿帕替尼（0.25 g qd po）聯(lián)合阿來替尼（600 mg bid po）治療后疾病進(jìn)展。2021年3月10日再次行活檢，根據(jù)病理基因檢測結(jié)果選擇敏感藥物洛拉替尼（100 mg qd po）治療。2021年5月6日入院復(fù)查血脂提示異常，腹部彩超提示脂肪肝，當(dāng)時(shí)僅做口頭宣教，未予特殊處理；8月26日患者再次入院復(fù)查，血脂異常加重，腹部彩超提示脂肪肝。入院后囑繼續(xù)洛拉替尼治療，予瑞舒伐他汀鈣片（10 mg qd po）降脂處理，并予瑞舒伐他汀出院帶藥長期服用；2022年1月復(fù)查血脂各項(xiàng)均恢復(fù)到正常范圍，評估腫瘤控制尚可。

3 討論

3.1 洛拉替尼致高脂血癥的分析

患者因肺惡性腫瘤使用洛拉替尼，既往無高血壓、高血脂病史及相關(guān)家族史，初次入院查血常規(guī)、肝腎功能、血脂等均正常，使用洛拉替尼約1月余后出現(xiàn)血脂異常，腹部B超提示脂肪肝，予瑞舒伐他汀鈣降脂處理后血脂恢復(fù)正常。排除其他疾病原因，考慮該患者可能為藥源性高脂血癥。由于該患者僅長期服用洛拉替尼一種藥物，并且相關(guān)資料提示洛拉替尼可能會(huì)引起血脂異常，因此，將造成血脂異常的可疑藥物鎖定為洛拉替尼。采用Naranjo等[8]提出的藥物不良反應(yīng)概率量表評估疑似藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性。因腫瘤患者的特殊性，對于停藥試驗(yàn)、再激發(fā)試驗(yàn)或安慰劑試驗(yàn)的確認(rèn)往往受到腫瘤進(jìn)展速度及倫理學(xué)等方面的制約，難以作出判斷[9]。此外，我院尚未開展洛拉替尼血藥濃度的監(jiān)測，因此對于此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)評定為未知。雖然腫瘤本身因素可導(dǎo)致患者體內(nèi)物質(zhì)代謝發(fā)生明顯變化，主要改變?yōu)閂LDL-C、TG升高[10]，但該患者血脂異常的發(fā)生時(shí)間與罹患腫瘤時(shí)間無相關(guān)性，故在“其他原因是否也可引起該不良反應(yīng)”此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中，仍評價(jià)為否。綜上，對該患者洛拉替尼致高脂血癥因果關(guān)聯(lián)性得分為6分，評定為“很可能有關(guān)”，見表1。洛拉替尼的使用與本例患者血脂異常之間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持，應(yīng)引起臨床高度重視。按照常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版，評估該患者血脂異常不良反應(yīng)分級為3級[11]。

表1 洛拉替尼引起患者血脂異常的Naranjo評估結(jié)果

洛拉替尼引起高脂血癥的機(jī)制仍并不明確。少量的研究認(rèn)為，長期服用洛拉替尼可能導(dǎo)致微小病變腎病等慢性腎損傷，從而導(dǎo)致肝臟合成脂蛋白增加，周圍循環(huán)中脂蛋白分解減少，繼發(fā)高脂血癥[12-13]。洛拉替尼相關(guān)的高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥發(fā)生中位時(shí)間均為15 d，持續(xù)時(shí)間分別為451 d和427 d[14]。在洛拉替尼治療NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，高膽固醇血癥的發(fā)生率為81%，高三酰甘油血癥的發(fā)生率為60%[15]。Shaw等[4]對洛拉替尼的Ⅲ期臨床研究中也顯示，洛拉替尼引起任何級別高膽固醇血癥的發(fā)生率為70%，高三酰甘油血癥的發(fā)生率為64%，3～4級不良反應(yīng)中最常見的是高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥，發(fā)生率分別為20%、17%。此外，一項(xiàng)分析洛拉替尼在亞洲與非亞洲人群中療效和安全性差異的研究顯示，亞洲和非亞洲患者中最常見的任何級別的治療相關(guān)的不良事件為高膽固醇血癥（83.3%vs83.9%）、高三酰甘油血癥（75.9%vs57.1%）發(fā)生率相似[16]。雖然洛拉替尼引起血脂異常的發(fā)生率高，但缺乏相關(guān)個(gè)案報(bào)道，僅收集到1例相關(guān)報(bào)道，該病例為一名63歲肺腺癌女性，接受洛拉替尼后出現(xiàn)明顯的高脂血癥，使用阿托伐他汀鈣、依折麥布治療后血脂得到控制[12]。

3.2 洛拉替尼致高脂血癥的管理

洛拉替尼所致的高脂血癥是常見的不良反應(yīng)，大多為1級或2級，多數(shù)是無癥狀的[17]。但長期的高血脂狀態(tài)不僅會(huì)誘發(fā)多種心血管疾病，還與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[18]。異常的脂質(zhì)代謝使得脂類合成增強(qiáng)，為腫瘤細(xì)胞惡性增殖提供適宜的微環(huán)境。因此對洛拉替尼引起高脂血癥的管理工作十分重要。

洛拉替尼的抗腫瘤治療與其所致的高脂血癥的降脂治療可以是并行的，降脂治療的目標(biāo)是保障抗腫瘤治療的有效進(jìn)行。洛拉替尼相關(guān)不良反應(yīng)的管理研究中指出，應(yīng)按照高脂血癥發(fā)生的嚴(yán)重程度給予相應(yīng)處理[10]，見表2。輕中重度高脂血癥可以通過有效的血脂管理，避免調(diào)整洛拉替尼的用量。而對于危及生命的，建議暫停使用洛拉替尼，直至膽固醇降至≤400 mg·dL－1和TG降至≤500 mg·dL－1（≤2級）。

表2 洛拉替尼相關(guān)高脂血癥的劑量調(diào)整(按嚴(yán)重程度)

臨床上供選的降脂藥物包括兩大類。一類以降低TG為主：貝特類、煙酸、魚油；另一類以降低膽固醇為主：他汀類、膽固醇吸收劑。選擇他汀類藥物時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥物相互作用，洛拉替尼的口服有效性主要受到CYP3A4活性的顯著影響[19-20]，而他汀類藥物中阿托伐他汀、辛伐他汀主要經(jīng)CYP450酶代謝，而普伐他汀不通過CYP450酶代謝，瑞舒伐他汀有10%經(jīng)CYP450代謝，與其他藥物相互作用相對少見。因此，初始治療應(yīng)優(yōu)先選擇普伐他汀、瑞舒伐他汀等預(yù)估與洛拉替尼相互作用較小的藥物。若單純使用他汀類藥物治療不佳，可在他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用非諾貝特、依折麥布、魚油或煙酸[21]，其中參與非諾貝特代謝的CYP450酶較少，可優(yōu)先選擇[22]；其次，除了要注意洛拉替尼和降脂藥物的相互作用，也要注意降脂藥物之間的相互作用，有研究顯示吉非貝齊會(huì)增加辛伐他汀的濃度及其不良反應(yīng)，應(yīng)避免聯(lián)合使用[23-24]；非諾貝特和辛伐他汀聯(lián)合使用也有增加橫紋肌溶解癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的理論基礎(chǔ)，但是否能轉(zhuǎn)化為臨床風(fēng)險(xiǎn)仍缺乏證據(jù)[25]。在關(guān)注藥物相互作用的同時(shí)也要重視患者的個(gè)體化用藥，根據(jù)肝腎功能選擇藥物、調(diào)整劑量。根據(jù)說明書，對于1～3期慢性腎功能不全的患者，辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀無需調(diào)整劑量，對于4期慢性腎功能不全的患者，阿托伐他汀無需減量，辛伐他汀需減量且慎用，瑞舒伐他汀禁用[26]。針對肝功能不全的患者，應(yīng)盡可能選擇瑞舒伐他汀、普伐他汀等水溶性且經(jīng)肝臟代謝少的降脂藥物。本例患者肝腎功能無異常，但考慮腫瘤肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移且合并脂肪肝，為減少肝臟負(fù)擔(dān)建議優(yōu)先選用瑞舒伐他汀，臨床醫(yī)師同意并采納該意見，予每日口服10 mg瑞舒伐他汀鈣片。

除給予口服降脂藥物的建議外，臨床藥師還對患者進(jìn)行了健康生活的教育。包括建議患者減少脂肪和膽固醇攝入，均衡營養(yǎng)；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)；避免煙酒；同時(shí)強(qiáng)調(diào)高脂血癥可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、急性胰腺炎等危及生命疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 瑞舒伐他汀鈣降脂的藥物監(jiān)護(hù)

3.3.1 瑞舒伐他汀給藥劑量的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者為年輕女性，其肝腎功能指標(biāo)基本正常。臨床藥師指導(dǎo)患者可按正常劑量服用瑞舒伐他汀鈣片（10 mg qd po）降脂治療，同時(shí)教育患者瑞舒伐他汀鈣可在一日中任意時(shí)間服用，且不受食物的影響。輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能患者禁用，活動(dòng)性肝病患者禁用。臨床藥師分析病史，患者自發(fā)病以來肝腎功能均無異常，因此暫時(shí)不需調(diào)整瑞舒伐他汀鈣劑量，但后續(xù)應(yīng)密切監(jiān)測肝腎功能以便及時(shí)調(diào)整用藥。臨床醫(yī)師和患者接受了此建議，患者每日定時(shí)服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg進(jìn)行降脂治療。

3.3.2 瑞舒伐他汀鈣不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 瑞舒伐他汀在臨床應(yīng)用中已充分證實(shí)其安全性，是降脂治療的重要藥物之一。但該藥所致的不良反應(yīng)也不容忽視，常見的不良反應(yīng)累及肝臟系統(tǒng)、骨骼和肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等。其中肝臟系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率約為37.50%，主要表現(xiàn)為肝損傷、肝毒性、梗阻性黃疸等；骨骼肌和肌肉系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率為21.43%，臨床表現(xiàn)為橫紋肌溶解、肌炎等[27]。因此，臨床藥師建議患者服用瑞舒伐他汀鈣片期間，需要定期檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶等指標(biāo)，當(dāng)指標(biāo)出現(xiàn)異?；虺霈F(xiàn)不明原因的乏力、食欲減退、肌肉酸痛、血尿等癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)咨詢醫(yī)師或藥師，指導(dǎo)后續(xù)藥物的治療。值得注意的是，該患者為育齡期女性，在用藥教育時(shí)需特別提醒瑞舒伐他汀具有一定的生殖毒性，禁止用于孕婦及哺乳期婦女，因此有可能懷孕的婦女應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。藥師為該患者制訂了全面的用藥教育，整個(gè)治療過程中，患者未出現(xiàn)瑞舒伐他汀相關(guān)的不良反應(yīng)。

4 總結(jié)

本例為1例ALK陽性的肺腺癌患者，使用新型抗腫瘤藥物洛拉替尼治療后出現(xiàn)血脂異常，臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)和指南，結(jié)合患者個(gè)體情況提出繼續(xù)使用洛拉替尼治療，加用瑞舒伐他汀鈣降脂治療的建議，并制訂了全面的瑞舒伐他汀用藥教育，臨床醫(yī)師及患者采納該建議。腫瘤患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的內(nèi)容通常比較繁雜，難以抓住重點(diǎn)。臨床藥師結(jié)合腫瘤患者特征，以腫瘤藥物不良反應(yīng)為切入點(diǎn)開展工作，為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。此外，臨床藥師還需利用專業(yè)的藥學(xué)知識，從藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等方面協(xié)助醫(yī)師診治藥物不良反應(yīng)，共同探討個(gè)體化的藥物選擇，綜合評價(jià)治療方案，從而全方位提高腫瘤患者的治療效果。