程瑤瑤，宋滄桑*，李興德，劉璐，鄧雨琴，毛盼盼（1.昆明醫(yī)科大學附屬甘美醫(yī)院，昆明 650000；.昆明市第一人民醫(yī)院藥學部，昆明 650000）

近年來，為提高藥事服務質(zhì)量，保障臨床基本用藥的供應與合理使用，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布多項政策性文件，鼓勵醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)組織開展藥品臨床綜合評價工作[1-2]。2020年發(fā)布的《藥品臨床綜合評價管理指南》（簡稱“管理指南”），提出應當充分利用真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD），在恰當、準確的分析后，形成真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE），進行藥品臨床綜合評價[2]。藥品臨床綜合評價是促進藥品回歸臨床價值的重要技術工具，高質(zhì)量的RWE是形成綜合評價結(jié)果的重要前提。基于此，本文結(jié)合指南和相關文獻，匯總基于RWD開展的臨床綜合評價，并梳理其評價方法，旨在為開展基于RWD的藥品臨床綜合評價時提供參考。

1 藥品臨床綜合評價

藥品臨床綜合評價是近年來我國興起的一個新概念，與衛(wèi)生技術評估（healthcare technology assessment，HTA）均是對選定的評價主題，運用多學科方法，進行多維度的綜合評判。在評價方法上兩者較為一致，均可通過現(xiàn)有的定性或定量證據(jù)進行評價，當證據(jù)缺乏、相互矛盾或過于不確定時，可收集高質(zhì)量數(shù)據(jù)進行原始研究[3]。與藥品臨床綜合評價不同的是，HTA不局限于對藥品的評價，還涉及醫(yī)療器械、診療和康復手段等[4]。此外，評價維度上也有差別，管理指南推薦從安全性、有效性、經(jīng)濟性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性六個維度開展藥品臨床綜合評價；HTA的評價維度則更廣泛，包括安全性、有效性、經(jīng)濟性、通用性、可接受性、可行性、倫理、可負擔性及依從性等[5]。HTA在歐美國家的發(fā)展較早，目前評價方法和技術都較為成熟，因此研究者在開展藥品臨床綜合評價時可以借鑒[5]。

2 真實世界研究

在管理指南出臺后，相繼發(fā)布的心血管病、抗腫瘤、兒童藥品臨床綜合評價技術指南（簡稱“技術指南”）[6]，均強調(diào)了運用真實世界研究（real world research/study，RWS）進行藥品臨床綜合評價的重要性。RWS是指針對預設的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的數(shù)據(jù)或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)（即RWD），通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據(jù)（即RWE）的研究過程[7]。RWS逐漸成為國內(nèi)外科研人員及醫(yī)務工作者的研究熱點，在衛(wèi)生保健決策及醫(yī)療健康管理等領域發(fā)揮著重要作用[8-9]。RWS包括試驗性研究和不施加干預措施的觀察性研究。前者是實用臨床試驗，用于評估真實診療環(huán)境下干預措施的效果[10]；后者包括橫斷面調(diào)查、病例對照研究和隊列研究等，所使用的數(shù)據(jù)更接近真實世界，其中隊列研究對因果推斷的論證強度較高，因此是觀察性研究中應用最多的設計類型[11]。

3 基于RWD的藥品臨床綜合評價研究現(xiàn)狀

3.1 研究現(xiàn)狀

筆者以 “藥品臨床綜合評價”和各維度為主題在中國知網(wǎng)、萬方及PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫進行檢索。發(fā)現(xiàn)綜合六個維度進行評價的研究占少部分，安全性和有效性的研究居多，其次是經(jīng)濟性，其他三個維度的研究相對欠缺。其中RWS占比較少，多數(shù)是基于文獻的研究。自管理指南發(fā)布至今，基于RWD且以“臨床綜合評價”或“綜合評價”為題的研究僅有8篇，本文對這些文獻進行梳理，見表1。

表1 基于RWD的臨床綜合評價Tab 1 Comprehensive clinical evaluation based on real world data

3.2 思考和建議

3.2.1 合理選擇評價維度 現(xiàn)有研究多是選擇部分維度開展藥品臨床綜合，亦有研究評價了指南推薦以外的維度，如耿鑫等[17]的研究對象為結(jié)核患者，考慮疾病的特殊屬性，額外增加了一個維度——社會效益，以傳染病控制率作為評價指標。技術指南指出可選擇全部或部分進行評價，因此筆者認為若有必要也可納入額外的維度，不一定局限于六個維度的評價。維度的選擇既要保證全面性又要考慮可實施性，應根據(jù)研究目的、研究藥品特性、疾病特征以及評價數(shù)據(jù)的可獲得性等因素綜合考慮，但必須包含安全性和有效性兩個核心維度[20]。此外，若不評價某個維度或納入額外維度，應盡量說明理由。

3.2.2 推進RWD共享平臺的建設與發(fā)展 RWD來源廣泛，包括但不限于：衛(wèi)生信息系統(tǒng)、出生死亡及疾病登記系統(tǒng)、藥品不良反應/事件監(jiān)測、患者自報或自評及醫(yī)學研究隊列產(chǎn)生的數(shù)據(jù)[7]。盡管如此，研究者對數(shù)據(jù)的訪問和獲取有限，目前基于RWD的藥品臨床綜合評價以單中心的回顧性研究為主，這很大程度上與各醫(yī)療和/或其他相關專業(yè)機構(gòu)之間數(shù)據(jù)共享機制缺失有關。加之患者到多家醫(yī)療機構(gòu)就診的情況在我國普遍存在，診療數(shù)據(jù)的獨立和封閉也不利于研究者對其隨訪。相比之下，一些發(fā)達國家的數(shù)據(jù)共享平臺相對完善，且設有中央倫理審查委員會，很大程度上提高了RWD的可及性[9]。國內(nèi)醫(yī)療大數(shù)據(jù)的發(fā)展尚處于初級階段，應當借鑒他國經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)實際情況，推進我國RWD共享平臺的建設與發(fā)展。

3.2.3 轉(zhuǎn)變數(shù)據(jù)采集模式 傳統(tǒng)數(shù)據(jù)采集模式向信息化數(shù)據(jù)采集模式轉(zhuǎn)變，能夠促進RWD在藥品臨床綜合評價中的應用。許多數(shù)據(jù)系統(tǒng)建立的初衷不是為了進行研究，其中儲存的數(shù)據(jù)大多是非結(jié)構(gòu)化的，研究者僅依靠手工采集和整理數(shù)據(jù)，會耗費大量的人工和時間成本[21-22]。而運用自然語言處理和機器學習等信息化采集技術可將非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可供研究分析的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)[21-22]。晉菲斐等[23]對傳統(tǒng)人工錄入和自然語言處理兩種數(shù)據(jù)采集模式進行了比較，自然語言處理技術在顯著縮減了人工和時間成本的同時還保證了數(shù)據(jù)的準確性。

3.2.4 充分運用研究分析工具提高RWS質(zhì)量在開展基于RWD的觀察性研究時，常由于數(shù)據(jù)缺失以及各種偏倚和混雜因素的存在，使得研究結(jié)論具有很大的不確定性。這些問題往往無法避免，尤其是回顧性研究，因此應充分運用研究分析工具提高RWS質(zhì)量。數(shù)據(jù)缺失的處理方法包括完全數(shù)據(jù)法、成對刪除法、單一填補法、基于似然法及多重填補法等，應當根據(jù)數(shù)據(jù)缺失機制和比例選擇[24]。RWS中最常見的偏倚包括選擇偏倚、觀察偏倚、失訪偏倚、信息偏倚及回憶偏倚[25]?？刹捎媚繕嗽囼災M的方法來控制這些偏倚，將臨床隨機試驗的設計和分析原則應用于觀察性研究，即設定嚴格的納排標準、治療分配方案、因果對比、結(jié)局測量指標和隨訪時間，并對基線混雜因素進行控制[26-27]?；祀s因素是與暴露和結(jié)果相關的變量，分為已知和未知的混雜因素。常見的已知混雜因素包括疾病嚴重程度、共病和合并用藥等，可通過傾向評分匹配、分層分析、多元線性回歸模型分析或逆概率加權等統(tǒng)計方法控制[27-28]。未知的混雜因素可用敏感性分析（也稱偏倚分析）來推斷研究結(jié)果的穩(wěn)健性，評估因果關系證據(jù)的強度，方法有混雜函數(shù)法、邊界因子法等[29-30]。

3.2.5 藥品綜合價值決策分析 目前基于RWD的藥品臨床綜合評價均僅對各評價維度的證據(jù)進行了羅列和綜合敘述，并未得出綜合價值排序。其實在得出各維度證據(jù)后，若條件允許還可將證據(jù)進行整合分析作出綜合判斷。多準則決策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）在技術指南中均被提及，是指通過一定的方法，為選擇的維度和指標賦予權重，計算綜合得分，并形成推薦意見，以幫助研究者在多種準則中對藥品的綜合價值進行排名[6]。指標賦權方法包括層次分析法、德爾菲法、搖擺賦權法、離散選擇實驗、直接賦權法、MACBETH及離差最大化法等[31]。這些方法各有優(yōu)劣，因此需要結(jié)合評價主題、RWD的特點和研究目的加以選擇。有專家提出采用的方法不同可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果，故同時選擇多種方法可能會更有利于解讀結(jié)果[32]。

董名揚等[33]采用問卷調(diào)研的方式向?qū)＜易稍冊u價指標體系的意見與建議，再應用層次分析法確定各指標權重，最終成功構(gòu)建藥品臨床綜合評價指標體系和量化分級。司天梅等[34]制訂的抗抑郁藥品臨床綜合評價專家共識，采用德爾菲法，經(jīng)三輪線上會議討論收集了18名臨床和藥學等領域的專家意見；第一輪會議后確定評價主題、維度和各維度權重，第二輪會議后確定評價指標和權重，第三輪后形成共識。

4 結(jié)語

RWS能為藥品臨床綜合評價提供證據(jù)支持，且較單純的文獻研究有不可替代的優(yōu)勢。藥品臨床綜合評價為國家藥物政策制定與調(diào)整、保障臨床基本用藥供應與規(guī)范使用提供循證證據(jù)，因此如何充分利用RWD開展藥品臨床綜合評價，更高質(zhì)量保障人民健康和滿足國家藥物政策決策需求，是近年來的熱點和難點問題。本文結(jié)合指南和相關文獻，梳理基于RWD的藥品臨床綜合評價方法。就現(xiàn)有研究來看，基于RWD的臨床綜合評價仍然較少，且或多或少存在一定的不足。還需研究者盡可能多地開展基于RWD的藥品臨床綜合評價，并在實踐中總結(jié)經(jīng)驗，不斷完善評價方法和標準。