潘林林,包蓓艷

(寧波市泌尿腎病醫(yī)院 腎內(nèi)科,浙江 寧波 315300)

原發(fā)性膜性腎病(primary membranous nephropathy, PMN)是以彌漫性腎小球基底膜增厚,及上皮下和基底膜內(nèi)IgG、C3沉積為病理特征的腎小球疾病,是成人腎病綜合征最常見的原因之一,約30%的患者可自發(fā)緩解,未緩解的患者中40%～50%在10年間會(huì)發(fā)展至終末期腎臟病(end-stage renal disease, ESRD)[1]。M型磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor, PLA2R)是在腎小球足細(xì)胞上豐富表達(dá)的自身抗原,在抗PLA2R抗體與其結(jié)合后,免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng),形成膜攻擊復(fù)合物插入足細(xì)胞膜,從而破壞濾過屏障,產(chǎn)生蛋白尿[2]。75%～80%的PMN患者血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性,抗PLA2R抗體滴度與自發(fā)緩解相關(guān),因此監(jiān)測(cè)抗體水平對(duì)膜性腎病的診斷和治療有重要意義[3],有助于評(píng)估病情嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)、緩解及預(yù)后分層[4-9]。

根據(jù)2020KDIGO指南建議,將血清抗PLA2R抗體滴度超過150 RU/mL作為PMN患者腎功能進(jìn)行性喪失高風(fēng)險(xiǎn)的臨床標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究觀察并比較不同抗PLA2R抗體水平膜性腎病患者的臨床特征及預(yù)后,以期為臨床提供相應(yīng)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2018年10月—2021年12月在寧波市泌尿腎病醫(yī)院治療并隨訪的161例PMN患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>18歲;②隨訪時(shí)間大于6個(gè)月且臨床資料完整;③經(jīng)腎活檢確診,腎穿時(shí)檢測(cè)抗PLA2R抗體滴度。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性膜性腎病者及不典型膜性腎病者;②合并腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、其他腎臟病,比如糖尿病腎病者;③診斷時(shí)合并感染者。所有研究對(duì)象知情同意,本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)2022-P-15)。

1.2 資料收集

1.2.1 腎活檢時(shí)的臨床資料 包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖、合并內(nèi)科疾病、合并血栓形成或栓塞、24 h尿蛋白量、尿紅細(xì)胞、血白蛋白、血肌酐、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、血尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白、血免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)、補(bǔ)體(C3、C4)、D2聚體、抗PLA2R抗體及估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。其中,內(nèi)科疾病主要包括高血壓、糖尿病、肝功能不全、痛風(fēng)、冠心病等。

1.2.2 隨訪資料 收集隨訪期間的臨床資料,包括24 h尿蛋白量、尿微量白蛋白/尿肌酐、血白蛋白、血肌酐、治療方案等;統(tǒng)計(jì)隨訪期間不良事件,主要包括肌酐翻倍或進(jìn)展至ESRD。ESRD定義為eGFR<15mL·min-1·(1.73 m2)-1或需要腎臟替代治療。

1.3 治療和效果判定 所有患者均接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、激素和(或)免疫抑制劑的治療,其中有25例初治接受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療、73例初治接受環(huán)磷酰胺治療、8例初治接受利妥昔單抗治療。療效判斷[10]:① 24 h尿蛋白量<0.3 g或尿微量白蛋白/尿肌酐<0.3 g/g,血白蛋白>35 g/L且血肌酐穩(wěn)定,為完全緩解(complete remission,CR);② 24 h尿蛋白量為0.3～3.5 g或尿微量白蛋白/尿肌酐0.3～3.5 g/g,且較峰值降低>50%,同時(shí)血白蛋白水平升高、血肌酐穩(wěn)定且較基線值升高<30%,為部分緩解(partial remission,PR);③ 24 h尿蛋白尿量>3.5 g或尿微量白蛋白/尿肌酐>3.5 g/g,血肌酐較基線值升高>50%,為未緩解。完全緩解和部分緩解為臨床緩解(total remission,TR),相應(yīng)人數(shù)占比為臨床緩解率。

1.4 血清抗PLA2R抗體檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清抗PLA2R抗體水平,操作步驟嚴(yán)格遵循說明書?？筆LA2R抗體表達(dá)水平≤14 RU/mL為陰性,>14 RU/mL為陽(yáng)性;>150 RU/mL為高效價(jià),>14～150 RU/mL為低效價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 不同抗PLA2R抗體表達(dá)水平患者的資料比較 161例患者中,抗PLA2R抗體表達(dá)水平≤14 RU/mL者60例(陰性組),>14～150 RU/mL者57例(低效價(jià)組),>150 RU/mL者44例(高效價(jià)組)。高效價(jià)組和低效價(jià)組中的男性占比、血尿比例、24 h尿蛋白量、D2聚體水平均高于陰性組,高效價(jià)組舒張壓、血肌酐、膽固醇、低密度脂蛋白水平高于陰性組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。三組中,高效價(jià)組患者合并腎病綜合征的比例最高、血白蛋白水平最低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 不同抗PLA2R抗體表達(dá)水平PMN患者的臨床資料比較

2.2 治療效果與預(yù)后 陰性組隨訪15.5(9.0,29.0)個(gè)月,低效價(jià)組隨訪18.0(12.0,25.5)個(gè)月,高效價(jià)組隨訪14.5(9.0,27.0)個(gè)月,三組隨訪時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.933,P=0.627)。在隨訪終點(diǎn)時(shí),高效價(jià)組臨床緩解率和完全緩解率均低于低效價(jià)組和陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。接受環(huán)磷酰胺治療的29例高效價(jià)組患者、30例低效價(jià)組和14例陰性組患者,臨床緩解率分別為58.6%、83.3%和92.9%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.088,P=0.029);接受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗治療的患者,臨床緩解率三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間,三組患者肌酐翻倍或進(jìn)展至ESRD的例數(shù),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 三組PMN患者治療反應(yīng)及預(yù)后比較[n(%)]

2.3 PMN患者臨床治療反應(yīng)及預(yù)后的影響因素 分別比較是否臨床緩解患者間、是否發(fā)生腎臟不良預(yù)后患者間的臨床資料,并將結(jié)果中P<0.1的參數(shù)納入Cox回歸分析,結(jié)果顯示:抗PLA2R抗體>150 RU/mL是PMN患者達(dá)到臨床緩解的獨(dú)立影響因素(HR=0.451,95%CI 0.288～0.706,P=0.001),腎病未緩解是PMN患者發(fā)生腎臟不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素(HR=17.922,95%CI 3.465～92.698,P=0.001)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)高效價(jià)組患者合并腎病綜合征比例最高,其次是低效價(jià)組,陰性組最低,血白蛋白水平則相反,這與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-12],說明抗體水平與膜性腎病活動(dòng)度相關(guān)。同時(shí),本研究還發(fā)現(xiàn)高效價(jià)組中男性占比、血尿比例、舒張壓、血肌酐、膽固醇、低密度脂蛋白水平更高,血IgG更低。分析原因可能是循環(huán)中高水平的抗PLA2R抗體與足細(xì)胞上的抗原結(jié)合增加,加劇補(bǔ)體系統(tǒng)的激活,從而進(jìn)一步破環(huán)濾過屏障,導(dǎo)致尿蛋白漏出增加,血白蛋白水平下降[13]。上述結(jié)論都表明高效價(jià)組病情更加嚴(yán)重,在治療上需要臨床醫(yī)生更加積極地干預(yù)。

與其他腎病相比較,膜性腎病最易發(fā)生靜脈血栓形成或栓塞。本研究結(jié)果顯示,高效價(jià)組和低效價(jià)組的D2聚體水平高于陰性組,與Zhu等[14]的研究結(jié)果一致。另外,研究顯示抗PLA2R抗體滴度是靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究中,三組患者血栓形成或栓塞的比例沒有顯著差異,可能與血栓事件真實(shí)發(fā)生的頻率被低估及抗凝藥物的使用有關(guān)。

在治療反應(yīng)方面,我們發(fā)現(xiàn)高效價(jià)組在隨訪終點(diǎn)時(shí)完全緩解率低于低效價(jià)組和陰性組,抗PLA2R抗體滴度越高、臨床緩解時(shí)間越長(zhǎng),且高效價(jià)的抗PLA2R抗體是影響膜性腎病臨床緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述結(jié)果表明高效價(jià)組的膜性腎病治療反應(yīng)不佳,當(dāng)抗體滴度>150 RU/mL時(shí),抗PLA2R抗體是影響疾病緩解的因素[6],臨床醫(yī)生應(yīng)考慮使用利妥昔單抗清除產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞。有研究提出抗PLA2R抗體可用于評(píng)估免疫抑制劑的治療效果[2],但在我們的研究中不同免疫抑制劑對(duì)三組患者的療效無顯著差異,其原因可能與小樣本回顧性研究、結(jié)果可能出現(xiàn)偏差有關(guān)。

國(guó)內(nèi)外研究[15-16]顯示,腎病未獲臨床緩解是膜性腎病患者肌酐翻倍或進(jìn)展至ESRD的危險(xiǎn)因素,本研究中亦發(fā)現(xiàn)腎病未緩解是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)早期研究的經(jīng)典觀點(diǎn),影響腎臟預(yù)后的不利因素包括男性、年齡大于50歲、高血壓、超大量蛋白尿、血肌酐升高及腎病未緩解[17-19]。在腎臟病理方面,慢性間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、局灶節(jié)段性腎小球硬化及新月體形成是腎臟不良預(yù)后的指標(biāo)[20]。有研究[21-22]報(bào)道,高抗PLA2R抗體水平的患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。

綜上所述,高抗PLA2R抗體水平的膜性腎病患者起病時(shí)病情往往更加嚴(yán)重,治療反應(yīng)不佳。但本研究存在一定的局限性,如為回顧性研究、樣本量較少、部分患者隨訪時(shí)間短,后續(xù)將采取前瞻性研究方法優(yōu)化設(shè)計(jì)方案、擴(kuò)大樣本數(shù)量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步驗(yàn)證此結(jié)論。