馮 艷，陳小波

癲癇樣活動(dòng)是各種原因誘發(fā)大腦神經(jīng)元異常放電或小區(qū)域的神經(jīng)元超同步性放電導(dǎo)致頭、上肢、肩和下肢單組或多組肌群發(fā)生陣發(fā)性不自主震顫、抽搐，甚至出現(xiàn)全身強(qiáng)直，伴隨著肌電圖的改變[1-3]。大腦皮層的皮質(zhì)電描記術(shù)(electrocorticography，ECoG)對(duì)癲癇樣活動(dòng)的敏感性較高，表現(xiàn)為“瞬時(shí)放電”(持續(xù)時(shí)間20～70 s，高電壓或低電壓快速活動(dòng))[4]，或腦電圖(electroencephalogram，EEG)表現(xiàn)為局灶性放電，或不伴有EEG異常[5]。按照病理生理及病灶來源可分為皮質(zhì)、皮質(zhì)下和脊髓癲癇樣活動(dòng)[6]。其潛在的病因包括神經(jīng)退行性疾病、系統(tǒng)性代謝障礙、局灶性腦損傷、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、藥物等[6]。無癲癇病史的患者圍術(shù)期發(fā)生癲癇樣活動(dòng)往往與麻醉管理及用藥有關(guān)。研究表明，麻醉藥物對(duì)癲癇發(fā)作有明確的劑量反應(yīng)，大多數(shù)麻醉藥物可用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)；然而，數(shù)百份病案報(bào)告了全身麻醉期間、全身麻醉后不久或椎管內(nèi)麻醉后患者可出現(xiàn)一定程度的抽搐，表明麻醉藥可以誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)[7-11]。

1 圍術(shù)期發(fā)生癲癇樣活動(dòng)的現(xiàn)狀

麻醉藥物誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)的EEG表現(xiàn)很難與癲癇區(qū)分，且存在個(gè)體差異[12]。臨床上，在沒有EEG監(jiān)測(cè)情況下，許多類癲癇發(fā)作(如肌陣攣、肌張力障礙反應(yīng)、極度顫抖)均可能干擾癲癇的診斷[8]。因此，麻醉誘導(dǎo)過程中發(fā)生的肌肉異常運(yùn)動(dòng)并不能診斷為EEG異常的癲癇發(fā)作[13-15]。目前，全身麻醉藥物誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)的發(fā)生率為5%～80%[8，16]，對(duì)于癲癇樣發(fā)作的高風(fēng)險(xiǎn)患者圍術(shù)期應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)EEG。然而，頭皮EEG可能會(huì)漏掉許多短暫的或空間有限的癲癇事件，這些事件可能只有皮質(zhì)表面電極(如ECoG)或深度電極才能檢測(cè)到[17-18]。與癲癇樣發(fā)作不同，癲癇發(fā)作是由腦電異?；顒?dòng)引起病理生理改變導(dǎo)致的行為變化[19]。文獻(xiàn)指出，七氟烷、依托咪酯、丙泊酚是僅有的在非癲癇患者中有EEG證據(jù)的常見致癇活性藥物[20]。而阿片類藥物、氯胺酮雖能誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)，但是否有EEG證據(jù)仍不明確。

神經(jīng)軸索麻醉包括脊髓和硬膜外麻醉，是一種廣泛應(yīng)用的麻醉技術(shù)，鞘內(nèi)或硬膜外給藥或置管罕見誘發(fā)脊髓癲癇樣活動(dòng)即脊髓肌陣攣，表現(xiàn)為脊髓來源的突然、短暫、休克樣不自主抽搐[21]。其特征性表現(xiàn)是EEG和體感誘發(fā)電位正常，肌電圖顯示時(shí)長(zhǎng)100 ms的爆發(fā)放電(可能是節(jié)律性的)，類似于去神經(jīng)支配的多變反射反應(yīng)[22]。脊髓肌陣攣臨床上分為脊髓節(jié)段性肌陣攣和脊髓固有性肌陣攣[22]。脊髓節(jié)段性肌陣攣(最常見)是由于脊髓前角細(xì)胞過度活躍，影響特定節(jié)段的脊髓神經(jīng)，通常在下肢，脊髓麻醉完全解除后即可痊愈[23]。脊髓固有性肌陣攣(極為罕見)的特征是累及連接多個(gè)脊髓節(jié)段的慢傳導(dǎo)椎管內(nèi)通路，可更廣泛地累及上肢、軀干和腹部[24-25]。麻醉藥物誘發(fā)的癲癇樣活動(dòng)在臨床麻醉中可導(dǎo)致嚴(yán)重的相關(guān)并發(fā)癥，如靜脈導(dǎo)管和監(jiān)護(hù)裝置意外脫位、反流誤吸和血鉀水平升高等[26]。

2 不同麻醉用藥誘發(fā)的癲癇樣活動(dòng)

2.1 七氟烷

大量病案報(bào)告僅針對(duì)肌肉異?；顒?dòng)的臨床表現(xiàn)(如肢體或面部有節(jié)律的抽搐)進(jìn)行主觀判斷，并沒有EEG記錄。

2.2 依托咪酯

依托咪酯作為催眠性靜脈麻醉藥被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，與其他靜脈全麻藥相比，依托咪酯靜脈給藥具有起效迅速、半衰期短、呼吸抑制輕、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，更適用于老年患者及心血管疾病患者[30-31]。然而，依托咪酯的主要并發(fā)癥有腎上腺皮質(zhì)抑制、肌顫、注射痛等；隨著依托咪酯注射用乳劑及新藥ET-26-HCL的研發(fā)[32-33]，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制已明顯減輕。但目前依托咪酯包括其類似物均可誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)，發(fā)生率為50%～85%[16]。研究表明，依托咪酯可激活癲癇樣放電及高頻振蕩波[34]。咪達(dá)唑侖[35]、地佐辛[36]和利多卡因[37]等藥物均可有效預(yù)防依托咪酯誘發(fā)的癲癇樣活動(dòng)，且無明顯不良反應(yīng)。然而，其機(jī)制尚不明確，癲癇樣活動(dòng)的發(fā)生可能有以下原因：1)控制骨骼肌相關(guān)通路因γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元的抑制而變得更加敏感時(shí)，可能會(huì)發(fā)生自發(fā)的神經(jīng)信號(hào)傳遞[38]。2)依托咪酯主要作用于γ-氨基丁酸A型受體(GABAA)的β2和β3亞基產(chǎn)生催眠作用，而這兩種亞基在大腦具有分布差異[39]，β2亞基主要分布于GABA能神經(jīng)元，過度激活該受體可導(dǎo)致皮質(zhì)去抑制而誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)[40]；相反，中間神經(jīng)元直接投射到富集β3亞基的錐體神經(jīng)元，敲除該亞基的小鼠表現(xiàn)為神經(jīng)元興奮現(xiàn)象，如癲癇[41]。因此，可以想象(但未經(jīng)證實(shí))，小部分具有遺傳多態(tài)性患者可能會(huì)改變依托咪酯(或丙泊酚)β2和β3受體的相對(duì)效力，從而誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)。3)依托咪酯激活GABA受體，導(dǎo)致GABA能神經(jīng)元細(xì)胞外高鉀[42]，跨膜鉀梯度依賴性的鉀氯離子共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性被抑制[43]，并延長(zhǎng)抑制性突觸后電位[44]，最終導(dǎo)致抑制性神經(jīng)回路比興奮性神經(jīng)回路更早被抑制。

2.3 丙泊酚

丙泊酚因具有誘導(dǎo)蘇醒快、蓄積少、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)而備受臨床醫(yī)生的青睞。其常見的并發(fā)癥有劑量依賴性的呼吸、循環(huán)抑制以及注射痛[45]，丙泊酚誘發(fā)癲癇及癲癇樣活動(dòng)罕見，丙泊酚的說明書中明確指出其誘發(fā)癲癇及癲癇樣活動(dòng)的發(fā)生率為1/1 000～1/10 000。理論上，丙泊酚應(yīng)該是強(qiáng)效抗癲癇藥物，因其既表現(xiàn)出GABA能效應(yīng)，又表現(xiàn)出持續(xù)性鈉電流和鈣電流阻滯效應(yīng)[46]。然而，有文獻(xiàn)報(bào)道了使用丙泊酚后出現(xiàn)癲癇樣活動(dòng)525例，可發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)、維持或蘇醒期間，但偶爾出現(xiàn)延遲[7，47-55]。盡管丙泊酚在體內(nèi)的消除半衰期約40 min，但終末消除半衰期可持續(xù)60 min～3 d，因此其在體內(nèi)殘留的時(shí)間可達(dá)數(shù)小時(shí)[47]。丙泊酚誘發(fā)的癲癇樣活動(dòng)可呈劑量依賴性，低劑量時(shí)表現(xiàn)為興奮，高劑量時(shí)興奮被抑制[48]。丙泊酚是否誘發(fā)EEG癲癇活動(dòng)還存爭(zhēng)議，一些病例報(bào)道丙泊酚誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)時(shí)不伴EEG的改變[54]，還有一些病例EEG表現(xiàn)為多棘波和有節(jié)奏的快波[53]。其發(fā)生機(jī)制可能與皮質(zhì)下甘氨酸受體拮抗及GABA受體與膜內(nèi)慢鉀電流去同步化有關(guān)[56-57]。

2.4 阿片類藥物

阿片類μ受體[58]和δ受體[59]激動(dòng)劑均能通過不同的給藥途徑(口服、肌內(nèi)注射、靜脈注射、鞘內(nèi)注射)誘發(fā)癲癇患者或非癲癇患者的癲癇樣活動(dòng)[60]。全身性長(zhǎng)期藥物治療與控制癌癥患者疼痛有關(guān)，局部注射為手術(shù)提供脊髓麻醉和鎮(zhèn)痛治療，作為姑息治療的主要鎮(zhèn)痛藥物，長(zhǎng)期使用或高劑量使用阿片類藥物誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)的發(fā)生率為2.7%～11.0%[61]。嗎啡在治療中重度癌性疼痛及改善患者生活質(zhì)量中發(fā)揮了先導(dǎo)作用。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的指導(dǎo)方針，嗎啡成功地控制了80%接受治療患者的疼痛癥狀[62]。有文獻(xiàn)報(bào)道了口服、鞘內(nèi)單獨(dú)注射嗎啡或聯(lián)合局麻藥物均可誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)[63-66]。其機(jī)制可能與該藥物導(dǎo)致神經(jīng)可塑性改變、谷氨酸和NMDA受體等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或其受體的敏感性增加有關(guān)[67]。美沙酮是一種合成的阿片類藥物，是異構(gòu)體的外消旋混合物，包括左旋和右旋，左旋異構(gòu)體是μ受體激動(dòng)劑，2種異構(gòu)體都是NMDA受體拮抗劑；美沙酮具有高度親脂性，所有給藥途徑都能很好吸收[68-69]。一些病案報(bào)道了美沙酮有誘發(fā)肌顫的作用[70-71]，其肌顫的機(jī)制可能與美沙酮具有廣泛的受體親和力，尤其對(duì)μ受體、δ受體也有較強(qiáng)的親和力有關(guān)[72]。氫嗎啡酮的療效和不良反應(yīng)與嗎啡相似，但具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用[73]。氫嗎啡酮相關(guān)肌陣攣、癲癇和躁動(dòng)在人類和大鼠研究中均有報(bào)道[73-74]；然而，報(bào)告的數(shù)量較少[75-76]。氫嗎啡酮可通過葡萄糖醛酸酐代謝為氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸酯，后者可穿過血腦屏障，在腦脊液中達(dá)到超過神經(jīng)興奮效應(yīng)所需閾值的濃度，劑量依賴性的產(chǎn)生癲癇樣活動(dòng)[73，77]。芬太尼是一種強(qiáng)效阿片類止痛藥，作用于μ阿片類受體。文獻(xiàn)提示，該藥誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)異常較為罕見，臨床表現(xiàn)包括胸壁僵硬、癲癇樣活動(dòng)、震顫、共濟(jì)失調(diào)等[78-79]。芬太尼抑制神經(jīng)元放電的網(wǎng)狀效應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)物脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元激活和肌電圖激活，可以解釋異常運(yùn)動(dòng)的原因[80]。曲馬多是一種合成的阿片類藥物，廣泛用于治療急慢性疼痛，該藥誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)的病例比較少見[81-82]。該藥除了作用于μ受體和GABA受體外，還能抑制5-羥色胺的再吸收[83]。曲馬多可通過抑制GABA受體和增加5-羥色胺水平，進(jìn)而激活5-羥色胺1a受體而誘發(fā)肌陣攣[60]。

2.5 氯胺酮

氯胺酮因?yàn)槠鹦Э?、半衰期短、無呼吸抑制，是程序性鎮(zhèn)靜中理想的麻醉劑。此外，該藥具有抗抑郁、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，還能用于治療精神分裂癥。然而，氯胺酮的不良反應(yīng)包括幻覺、視覺障礙、頭暈、惡心和嘔吐，并有濫用的可能[84]。氯胺酮是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體拮抗劑，有文獻(xiàn)報(bào)道其既有抗癲癇作用[85-86]也有促癲癇作用[87-88]，潛在的原因可能是氯胺酮作為一種外消旋混合物，由2個(gè)光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體S-氯胺酮和R-氯胺酮組成。藥物結(jié)構(gòu)的微小變化可能影響其對(duì)受體的親和力，即每個(gè)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)某一受體的不同結(jié)合部位可產(chǎn)生不同的作用[20]。例如，氯胺酮的S(+)異構(gòu)體能更有效地抑制腦電圖中癲癇活動(dòng)的振幅和頻率，而R(-)異構(gòu)體的作用較小且無法同程度地抑制腦電圖振幅和頻率[89]。然而，這種氯胺酮促癇作用的確切原因尚不清楚，目前存在爭(zhēng)議的是，與GABA受體激動(dòng)劑合用時(shí)，氯胺酮更多地表現(xiàn)為抗癲癇的作用[20，90-92]。

2.6 局麻藥

2.7 氨甲環(huán)酸(TXA)

TXA是一類抗纖溶藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)賴氨酸和甘氨酸相似，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原賴氨酸殘基發(fā)揮其止血作用，防止纖溶酶原激活劑催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，抑制含纖維蛋白凝塊的降解[111-112]。TXA最初被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于接受牙科手術(shù)的血友病患者和月經(jīng)過多的女性。從那時(shí)起，許多“超說明書”的適應(yīng)證被開發(fā)出來，包括減少心臟、胃腸和骨科手術(shù)出血以及產(chǎn)后出血的治療[111，113]。TXA可通過多種途徑給藥，包括口服、單次靜脈注射和持續(xù)輸注(FDA和WHO批準(zhǔn))，還可外用治療鼻出血、吸入治療肺出血、霧化治療咯血[114]。各種觀察性臨床研究和病例報(bào)告顯示，TXA可誘發(fā)成人和小兒的癲癇樣活動(dòng)，一項(xiàng)對(duì)超過26 000例接受心臟手術(shù)或肺血栓栓塞切除術(shù)患者進(jìn)行的薈萃分析顯示，TXA暴露后導(dǎo)致癲癇發(fā)作的比值比為5.39，該藥物帶有FDA關(guān)于癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的警告[115]。

癲癇發(fā)作通常發(fā)生在患者從手術(shù)室轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護(hù)室的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，這時(shí)麻醉劑的濃度迅速下降，而TXA水平仍然很高[111，116]，EEG可表現(xiàn)為矢狀旁區(qū)間歇性的尖峰波[117]，這種癲癇樣發(fā)作可能造成嚴(yán)重的不良影響，這可能與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(包括譫妄和腦卒中)發(fā)生率升高有關(guān)，造成恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)和病死率增高[118]。其主要危險(xiǎn)因素包括女性、老年、健康狀況差、手術(shù)類型和時(shí)間、腎功能障礙、周圍血管疾病和術(shù)前神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但使用高劑量TXA仍是最重要的危險(xiǎn)因素[119]。據(jù)報(bào)道，鞘內(nèi)意外注射TXA也會(huì)引起多發(fā)性肌陣攣、難治性心室顫動(dòng)和循環(huán)衰竭等[120-121]。

TXA誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)的可能機(jī)制如下，1)TXA通過抑制甘氨酸受體和GABAA增加神經(jīng)元興奮性[122]。TXA能有效穿過血腦屏障，與甘氨酸的結(jié)構(gòu)相似，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制甘氨酸受體，導(dǎo)致抑制性電流下降，負(fù)離子傳導(dǎo)減少，從而增加了神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，且其癲癇發(fā)作模式與競(jìng)爭(zhēng)性甘氨酸受體拮抗劑引起的癲癇發(fā)作模式相似。此外，TAX在高濃度時(shí)抑制GABAA電流，從而誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)[111]。2)TXA已被證明能增加興奮性刺激的電場(chǎng)反應(yīng)和自發(fā)性癲癇樣電場(chǎng)電位的頻率，容易導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元去極化并抑制皮質(zhì)神經(jīng)元中甘氨酸激活電流[123]。3)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(EAAT3)，是主要的神經(jīng)元興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，存在于興奮性和抑制性神經(jīng)元中，通過促進(jìn)谷氨酸的攝取來調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元的遞質(zhì)傳遞[124]。SHIN等[125]通過爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)觀察到TXA降低谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT3的活性，可能是通過增加可用EAAT3數(shù)量或其周轉(zhuǎn)率，而不是改變其對(duì)谷氨酸的親和力來提高卵母細(xì)胞興奮性。

2.8 酒精

3 總結(jié)

研究圍術(shù)期麻醉用藥及麻醉管理誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)的臨床意義在于：1)癲癇樣活動(dòng)可能導(dǎo)致蘇醒延遲及術(shù)后認(rèn)知功能障礙，防治麻醉藥物誘發(fā)的癲癇樣活動(dòng)可以改善患者愈后；2)有助于深入了解麻醉與神經(jīng)解剖學(xué)、功能學(xué)及行為學(xué)的關(guān)系，為麻醉機(jī)制及個(gè)體化給藥的科學(xué)研究打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；3)完善和充實(shí)麻醉藥物的藥理及藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)，目前很多麻醉藥作用受體及靶點(diǎn)的特異性存在差異；4)探索大腦各腦區(qū)對(duì)麻醉藥物的敏感性差異，目前臨床上常用的麻醉藥物作用于大腦的不同受體及位點(diǎn)，表現(xiàn)出不同的受體敏感性，結(jié)合EEG變化及藥物作用的分子機(jī)制研究可能有助于解決此類疑惑。